第八章_阿片樣鎮(zhèn)痛藥

.,1,第八章鎮(zhèn)痛藥Analgesics,.,2,本章學(xué)習(xí)重點,阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥和合成鎮(zhèn)痛藥的主要結(jié)構(gòu)類型和發(fā)展過程。代表藥物鹽酸嗎啡、鹽酸哌替啶、枸櫞酸芬太尼、鹽酸美沙酮、噴他佐辛的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及用途。哌替啶的合成方法。鎮(zhèn)痛藥與受體的相互作用和構(gòu)效關(guān)系。,.,3,非甾體抗炎藥，阿司匹林等,弱阿片樣鎮(zhèn)痛藥+非甾體抗炎藥，可待因+阿司匹林,強阿片樣鎮(zhèn)痛藥+輔助藥物，嗎啡,概論,癌癥三階梯止痛療法,疼痛持續(xù)或增強,疼痛持續(xù)或增強,疼痛發(fā)生,疼痛消失,Step1,Step2,Step3,.,4,與非甾體抗炎藥的主要區(qū)別,概論,作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性的減輕劇烈銳痛或鈍痛的阿片樣鎮(zhèn)痛劑(opioidagents)。,作用機理,非甾體抗炎藥與花生四烯酸的生物合成有關(guān)。,鎮(zhèn)痛藥作用于阿片受體。,中樞副作用：麻醉、抑制呼吸中樞（麻醉性鎮(zhèn)痛藥）耐受性、成癮性（成癮性鎮(zhèn)痛藥）戒斷癥狀，海洛因等（列入麻醉藥物管理條例管理）,鎮(zhèn)痛藥的主要缺點,鎮(zhèn)痛藥的定義,.,5,天然阿片生物堿類：嗎啡、可待因；,概論,體內(nèi)存在的具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用的肽類物質(zhì)：腦啡肽、內(nèi)啡肽、強啡肽及其合成類似物。,嗎啡經(jīng)結(jié)構(gòu)簡化發(fā)展的合成鎮(zhèn)痛藥：哌啶類：哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼氨基酮類：美沙酮；嗎啡烴類及苯并嗎喃類：左啡諾、布托啡諾其他類：噴他佐辛、地佐辛、曲馬朵；,嗎啡經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾的半合成鎮(zhèn)痛藥和拮抗劑：氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、氫可酮、羥考酮、烯丙嗎啡、納洛酮、納曲酮；,鎮(zhèn)痛藥的分類,.,6,第一節(jié)嗎啡及其衍生物,一、阿片生物堿類阿片（opium）是罌粟科植物罌粟的未成熟的蒴果被劃破后流出的白色漿汁，干燥后呈棕黑色膏狀物，內(nèi)含生物堿，三萜類和甾類等多種復(fù)雜成分。,.,7,嗎啡的應(yīng)用和研究歷史,1806年Surtrner首次分離得到嗎啡，后命名為Morphine（Morpheus，夢神）；,1923年Gulland和Robinson確定了嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)；,1952年Gates和Tschudi完成嗎啡的化學(xué)全合成工作。,1968年確定嗎啡的絕對構(gòu)型。,1847年確定嗎啡的分子式。,.,8,嗎啡結(jié)構(gòu)的闡明,.,9,嗎啡結(jié)構(gòu)的剖析,A,B,C,D,E,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,多氫菲,嗎啡喃,.,10,嗎啡的立體結(jié)構(gòu),左旋嗎啡：含有5個手性中心,：（5R，6S，9R，13S和14R）,BC環(huán)呈順式，CD環(huán)呈反式，CE環(huán)呈順式；,質(zhì)子化狀態(tài)時的構(gòu)象成三維的“T”形。,.,11,偽嗎啡,N-氧化嗎啡,理化性質(zhì),不穩(wěn)定，易被氧化。穩(wěn)定性與溶液的pH有關(guān)系，在酸性條件下較穩(wěn)定（pH4時最穩(wěn)定），在中性或堿性條件下極易被氧化，在日光（紫外線）、重金屬離子存在下可催化此反應(yīng)。,制備注射液及儲存時應(yīng)注意,.,12,暗紫色,阿撲嗎啡,顯色鑒別反應(yīng),嗎啡與鹽酸或磷酸加熱反應(yīng)生成阿撲嗎啡，阿撲嗎啡氧化生成暗紫紅色鄰醌化合物。阿撲嗎啡水溶液在碳酸氫鈉堿性條件下，加碘試液生成的氧化產(chǎn)物能溶于乙醚顯寶石紅色，水層顯綠色。用于檢查鹽酸嗎啡中的阿撲嗎啡。,.,13,2-亞硝基嗎啡,顯色鑒別反應(yīng),嗎啡在酸性條件下與亞硝酸鈉反應(yīng)生成2-亞硝基嗎啡，加入氨水至堿性時顯黃棕色。應(yīng)用此法可檢查可待因中混入的微量嗎啡。,.,14,代謝,無活性代謝物,活性代謝物,.,15,應(yīng)用,臨床應(yīng)用：受體強激動劑，鎮(zhèn)痛作用強。中小劑量可用于減輕持續(xù)性鈍痛，中至大劑量可減輕創(chuàng)傷或內(nèi)臟引起的銳痛，同時還有鎮(zhèn)靜作用。副作用：可引起嘔吐、呼吸抑制、便秘等不良反應(yīng)，連續(xù)使用可成癮產(chǎn)生耐受性和依賴性，一旦停藥可產(chǎn)生戒斷癥狀。解救：使用過量可用納洛酮解救。,此類藥物受國家麻醉藥品管理條例管理!,.,16,磷酸可待因（CodeinePhosphate）,化學(xué)名稱：（5,6）-7,8-二脫氫-4,5-環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-醇磷酸鹽倍半水合物。旋光：左旋性。鑒別：水溶液加氨試液后不生成沉淀?？膳c鹽酸嗎啡、鹽酸乙基嗎啡相區(qū)別。與含亞硒酸的硫酸試液反應(yīng)即顯綠色，逐漸變?yōu)樗{色，此反應(yīng)可與其它阿片生物堿相區(qū)別。,.,17,磷酸可待因（CodeinePhosphate）,穩(wěn)定性：無游離酚羥基，較穩(wěn)定。代謝：經(jīng)O-脫甲基生成嗎啡，作為代謝物的嗎啡在可待因鎮(zhèn)痛作用方面起重要作用。,嗎啡,.,18,二、早期對嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾,酚羥基,醇羥基,雙鍵,氫原子,醚鍵,叔氨基,.,19,嗎啡的衍生物,3位酚羥基烷基化鎮(zhèn)痛作用減弱可待因，1/10活性，鎮(zhèn)咳,6位醇羥基烷基化鎮(zhèn)痛作用增強異可待因，驚厥，毒性強,6位酯化活性增強海洛因，毒品！,.,20,珍愛生命，遠離毒品！,每年6月26日，“反麻醉品的濫用和非法販運國際日”(即“國際禁毒日”)；2008年6月1日，中華人民共和國禁毒法實施。,.,21,嗎啡的衍生物,6位醇羥基氧化成酮，7,8位雙鍵氫化，鎮(zhèn)痛作用增強氫嗎啡酮，鎮(zhèn)痛作用強8-10倍,氫嗎啡酮的14位引入羥基羥嗎啡酮，鎮(zhèn)痛作用強10倍,3位烷基化，鎮(zhèn)痛活性下降,.,22,烯丙嗎啡,烯丙嗎啡具有激動-拮抗雙重作用，可以拮抗嗎啡的全部生理作用。單獨使用時具有鎮(zhèn)痛作用，而且?guī)缀鯚o成癮性，但在鎮(zhèn)痛劑量時有嚴(yán)重的焦慮、致幻等精神癥狀，不作為鎮(zhèn)痛藥物使用。,N原子上的甲基被3-5碳原子的取代基取代，活性降低部分激動劑或拮抗劑,.,23,鹽酸納洛酮（NaloxoneHydrochloride）1）化學(xué)名：4,5-環(huán)氧-3,14-二羥基-17-（2-丙烯基）嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽。2）作用：阿片受體特異拮抗劑，可有效的拮抗具有激動活性或混合的激動-拮抗活性的阿片樣鎮(zhèn)痛藥的作用。3）應(yīng)用：用于當(dāng)天然的或合成鎮(zhèn)痛藥過量時引起的呼吸抑制的解救。,阿片樣拮抗劑,.,24,鹽酸納曲酮（NaltrexoneHydrochloride）,化學(xué)名：17-（環(huán)丙烷甲基）-4,5-環(huán)氧-3,14-二羥基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽。作用：為阿片受體特異拮抗劑，作用與納洛酮相似，但作用較強且維持時間長。應(yīng)用：臨床用于解救嗎啡類藥物中毒，它還是研究阿片受體的工具藥物。,.,25,高效受體激動劑,.,26,二氫埃托啡,二氫埃托啡的鎮(zhèn)痛作用強于埃托啡，動物實驗結(jié)果其戒斷癥狀及精神依賴性潛力均明顯的輕于嗎啡，但在臨床使用中發(fā)現(xiàn)有較強的精神依賴性和軀體依賴性，耐受性形成快，成癮性強，濫用潛力很大。,.,27,嗎啡結(jié)構(gòu)的簡化,嗎啡,嗎啡喃類,苯嗎喃類,哌啶類,氨基酮類,第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥,.,28,嗎啡,為典型的受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)于嗎啡的l6l8，作用時間較短。,一、哌啶類（Piperidines）,4-苯基哌啶類,哌替啶,.,29,哌替啶的結(jié)構(gòu)改造,哌啶環(huán)N上以較大烷基取代，可增強鎮(zhèn)痛作用,.,30,哌替啶的結(jié)構(gòu)改造,4-甲酸乙酯部分轉(zhuǎn)變成4-哌啶醇丙酸酯，哌啶環(huán)3位引入甲基，活性增強,作用與嗎啡相當(dāng),作用是嗎啡的5倍,.,31,芬太尼為阿片受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約為哌替啶的500倍，嗎啡的80倍。,哌替啶的結(jié)構(gòu)改造4-苯氨基哌啶類,.,32,芬太尼的結(jié)構(gòu)改造,羥甲芬太尼,.,33,哌替啶及芬太尼衍生物的鎮(zhèn)痛活性,.,34,代表藥物：鹽酸哌替啶（PethidineHydrochloride）,化學(xué)名稱：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽，又名度冷丁。特征反應(yīng)：其水溶液與苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反應(yīng)，生成黃色哌替啶苦味酸鹽沉淀。,.,35,合成：,.,36,哌替啶酸,去甲基哌替啶消除慢，易蓄積中毒,去甲哌替啶酸,代謝：,R=葡萄糖醛酸,R=葡萄糖醛酸,.,37,枸櫞酸芬太尼（FentanylCitrate）,化學(xué)名稱：N-苯基-N-1-（2-苯乙基）-4-哌啶基丙酰胺枸櫞酸鹽作用：具有高效，高親脂性和作用時間短的特點。鎮(zhèn)痛作用發(fā)生快，鎮(zhèn)痛作用強于嗎啡75-100倍。應(yīng)用：臨床用于外科手術(shù)中和手術(shù)后的鎮(zhèn)痛藥，與麻醉藥合用作為輔助麻醉用藥。臨床上用于癌癥等止痛。,.,38,制備：,.,39,左旋體鎮(zhèn)痛作用強，為受體激動劑，作用與嗎啡相當(dāng),*,二、氨基酮類,美沙酮,美沙酮構(gòu)象,哌替啶構(gòu)象,.,40,右丙氧芬,右丙氧芬的構(gòu)象,也稱達爾豐，其右旋體具有活性，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的115。,.,41,代表藥物：鹽酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）,化學(xué)名稱：6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽。鑒別反應(yīng)：水溶液與甲基橙試液反應(yīng)生成黃色復(fù)鹽沉淀。,*,鎮(zhèn)痛活性左旋右旋臨床上用消旋體,.,42,制備,美沙酮,異美沙酮,.,43,代謝,無鎮(zhèn)痛活性,有鎮(zhèn)痛活性,有鎮(zhèn)痛活性,有鎮(zhèn)痛活性,半衰期長，鎮(zhèn)痛作用時間長,.,44,C9，C13和C14的絕對構(gòu)型與天然嗎啡相同，BC環(huán)順式，與嗎啡構(gòu)象相似,三、嗎啡烴類及苯并嗎喃類,左啡諾的構(gòu)象,.,45,受體拮抗劑，受體激動劑，成癮性小,布托啡諾,布托啡諾,.,46,苯并嗎喃類,噴他佐辛，為受體激動劑，為受體弱拮抗劑非那佐辛，為受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡10倍氟痛新，鎮(zhèn)痛作用強于噴他佐辛，并具有安定和肌肉松弛作用,.,47,代表藥物：噴他佐辛（Pentazocine）,作用：為混合的激動-拮抗劑。屬拮抗性鎮(zhèn)痛藥。對受體為激動劑，對受體為弱拮抗劑，鎮(zhèn)痛作用約相當(dāng)嗎啡的l6。特點：口服給藥由于首過效應(yīng)，生物利用度低。臨床用于減輕中度至重度疼痛，成癮性小，為非麻醉藥品。,.,48,阿片樣激動/拮抗劑,布托啡諾,噴他佐辛,環(huán)佐辛,納布啡,.,49,代表藥物：地佐辛（Dezocine，Dalgan）作用：為混合型激動-拮抗劑。分子中有伯胺結(jié)構(gòu)，其它非肽類阿片樣鎮(zhèn)痛藥均含叔胺結(jié)構(gòu)。地佐辛鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)。應(yīng)用：臨床用于中度至重度疼痛止痛。,四、其他藥物：氨基四氫萘類,.,50,四、其他藥物：環(huán)己烷衍生物,代表藥物：鹽酸曲馬朵（Tramadolhydrochloride）化學(xué)名稱：2-（二甲氨基）甲基-1-（3-甲氧苯基）環(huán)己醇。作用特點：受體激動劑。其鎮(zhèn)痛作用僅被阿片受體拮抗劑納洛酮部分抑制。手性：臨床用外消旋混合物，（+）-曲馬朵為受體選擇性激動劑并主要抑制5-HT重攝取，（-）-曲馬朵主要抑制去甲腎上腺素重攝取，兩者的作用對（）-曲馬朵的鎮(zhèn)痛作用有協(xié)同性和互補性。,*,*,.,51,一、阿片受體,第三節(jié)阿片受體和阿片樣物質(zhì),受體,受體,2亞型,1亞型,調(diào)節(jié)痛覺神經(jīng)傳導(dǎo)的高度親和結(jié)合位點,控制呼吸抑制作用等,嗎啡等,2亞型,1亞型,成癮性小，鎮(zhèn)痛作用也不明顯,肽類,受體,2亞型,1亞型,鎮(zhèn)痛作用介于和之間，有致焦慮作用,噴他佐辛等,3亞型,孤兒受體,.,52,阿片受體的模擬三維結(jié)構(gòu),.,53,二、內(nèi)源性阿片樣肽類,Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-151015Lys-Asn-Ala-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly20253031,強啡肽,-內(nèi)啡肽,Try-D-Ala-Phe-Gly-Try-Pro-Ser,蛙皮啡肽,Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu,亮氨酸腦啡肽,Tyr-Gly-Gly-Phe-Met,甲硫氨酸腦啡肽,.,54,阿片樣鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系,阿片受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系,1、分子中應(yīng)具有一個平坦的芳香結(jié)構(gòu)，可以和受體相應(yīng)部位通過范德華引力相結(jié)合,2、應(yīng)有一個堿性中心，通常為一個叔胺N原子，在生理pH條件下，可大部分電離為陽離子，以便與受體表面的陰離子部位結(jié)合。,3、堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)芳環(huán)應(yīng)處在同一平面上，以便與受體結(jié)合，烴鏈部分在立體構(gòu)型中應(yīng)突出于平面前方，以便與受體空穴部分相契合。,4、芳環(huán)與一個季碳原子相連，通過季碳原子與叔胺N原子之間的距離相隔二個碳,5、分子中其它部位可與受體結(jié)合（如氫鍵）可增加鎮(zhèn)痛效力。,.,55,a.陰離子受點,b.適合芳環(huán)的平坦區(qū),c.凹槽,阿片受體模型,1、三點結(jié)合的受體模型從受體模型和鎮(zhèn)痛藥分子的構(gòu)效關(guān)系可知至少有以下幾個藥效基團：,具有一個堿性中心。此堿性中心在生理pH下部分解離