甲狀腺功能亢進癥的診斷和治療

甲狀腺功能亢進癥的診斷和治療,1.掌握甲狀腺激素過多時的病理生理改變，甲亢的病因分類和發(fā)病機制，臨床表現(xiàn)（包括特殊臨床表現(xiàn)）、診斷和鑒別診斷、藥物治療原則掌握甲狀腺危象的診斷和處理原則2.熟悉浸潤性突眼的治療3.了解本病放射碘治療和外科手術治療的適應證、并發(fā)癥,目的和要求,概述病因發(fā)病機制病理臨床表現(xiàn)實驗室和其他檢查診斷標準鑒別診斷治療,主要內(nèi)容,概述,甲亢(hyperthyroidism)廣義上是指多種原因引起甲狀腺合成和/或釋放過多的甲狀腺激素（thyroidhormone,TH）,而導致的以高代謝為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征，其中以自身免疫紊亂所導致的彌漫性甲狀腺腫伴甲狀腺功能亢進、即Graves病（GD)最為常見,正常甲狀腺解剖示意圖,甲狀腺,氣管,甲狀腺的位置,甲狀旁腺附著在甲狀腺的背面,甲狀軟骨,甲狀腺毒癥(thyrotoxicosis):組織暴露于過多的甲狀腺激素條件下產(chǎn)生的高代謝綜合征機制：甲狀腺合成、分泌的甲狀腺激素過多(甲亢),或甲狀腺因破壞而單純釋放甲狀腺激素過多(甲狀腺炎)或其他原因(如異位甲狀腺組織的功能亢進或外源性甲狀腺素的使用等)甲狀腺功能亢進癥(hyperthyroidism):狹義上指甲狀腺本身合成并分泌過多的甲狀腺激素,釋放到血液,產(chǎn)生甲狀腺毒癥,甲狀腺毒癥病因,一、甲狀腺性甲亢1.彌漫性毒性甲狀腺腫（toxicdiffusegoiter,Gravesdisease,Basedowdisease）2.橋本甲狀腺毒癥(Hashitoxicosis)3.新生兒甲亢(neonatalhyperthyroidism)4.多結節(jié)性毒性甲狀腺腫(toxicmultinodulargoiter)5.甲狀腺自主高功能腺瘤（Plummerdisease,toxicadenoma）6.濾泡狀甲狀腺癌(Follicularthyroidcancer)7.碘甲亢（IIH）8.HCG相關甲亢(絨毛膜癌、葡萄胎)9.垂體性甲亢(腺瘤或TSH細胞增生,甲狀腺吸碘131率升高）,二、非甲狀腺功能亢進型1.亞急性肉芽腫性甲狀腺炎2.亞急性淋巴細胞性甲狀腺炎3.慢性淋巴細胞性甲狀腺炎癥4.產(chǎn)后甲狀腺炎5.外源甲狀腺激素替代6.異位甲狀腺激素產(chǎn)生(如卵巢畸胎瘤含異位甲狀腺組織,吸碘率降低）在各種原因引起的甲亢中以彌漫性甲狀腺腫伴甲亢（Gravesdisease）最常見。占甲亢的80%95%,Graves病(GD)的發(fā)病機制,Graves病是一種器官特異性自身免疫性疾病臨床表現(xiàn)有：1.甲狀腺毒癥2.彌漫性甲狀腺腫（toxicdiffusegoiter）3.Graves眼病(Gravesophthalmopathy)4.脛前黏液性水腫（localisedmyxedema）和指端粗厚(aropachy),（一）自身免疫甲狀腺內(nèi)有TSH受體(TSHR)特異性的T細胞浸潤，活化后釋放細胞因子,其中IL-10刺激B細胞分泌TSH受體抗體（TRAb，IgG1型），也叫TBII(TSH-bindinginhibitoryimmunoglobulin）TRAb有3種(classificationbybiologiceffects)1)TSAb:thyroid-stimulatingantibody2)TSBAb:TSH-stimulatingblockingantibody3)TGI:thyroidgrowthimmunoglobulin,Graves病(GD)的發(fā)病機制,GD免疫異常發(fā)生機制：1.免疫耐受異常:自身反應的T細胞攻擊甲狀腺組織2.甲狀腺細胞表面的免疫相關蛋白（HLA-DR,B7,ICAM-1)異常表達，使其成為抗原呈遞細胞(APC)，誘發(fā)加重針對甲狀腺的自身免疫反應3.遺傳決定的抑制性T細胞功能缺陷，輔助性T細胞和B細胞功能增強。GD是Th2細胞介導的體液免疫反應,Graves眼病(GO)的發(fā)病機制,眼眶后脂肪細胞表達TSHR,T淋巴細胞,識別,浸潤眼眶,細胞因子,球后軟組織炎癥,成纖維細胞,糖胺聚糖,球后眼外肌水腫,脂肪細胞,球后脂肪浸潤,分泌,釋放,刺激,轉化,（二）環(huán)境因素（1）感染：Yersiniaenterocolitica（2）應急:誘發(fā)自身免疫反應（3）性激素:女性多見,（三）遺傳傾向是一種多基因的復雜遺傳病，與HLA相關單卵雙生子的共顯率30%76%,病理,1.甲狀腺:甲狀腺彌漫性腫大,淋巴細胞浸潤2.GO:淋巴細胞浸潤,眼外肌肉腫脹,脂肪細胞浸潤,纖維組織增生,糖胺聚糖沉積3.脛前黏液性水腫:纖維組織增生,糖胺聚糖沉積,臨床表現(xiàn),（一）甲狀腺毒癥表現(xiàn)(甲狀腺激素分泌過多)1.高代謝癥狀群：產(chǎn)熱和散熱增多，蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物分解加速2.神經(jīng)精神系統(tǒng)興奮表現(xiàn)3.心血管系統(tǒng)：心動過速，房性心律失常，房顫，脈壓增大，心臟病4.消化系統(tǒng)：胃腸蠕動增快；肝功能異常5.肌肉骨骼系統(tǒng):周期性麻痹，急慢性甲亢肌病，骨質(zhì)疏松6.其他(生殖、血液）（二）甲狀腺腫：彌漫性、質(zhì)軟、無壓痛；動脈雜音,彌漫性甲狀腺腫,甲狀腺左葉、右葉和峽部彌漫性腫大,（三）突眼（25%50%）包括：1.非浸潤性（單純性、良性突眼）（1）上瞼攣縮（2）上瞼遲滯（vonGraefer征）（3）瞬目減少（Stellwag征）（4）雙眼向上看時，前額皮膚不能皺起（Joffroy征）（5）輻輳不良（Mobius征）（6）一般突眼度18mm,單純性突眼（1）,甲亢患者雙側眼球對稱性突出，上瞼攣縮,甲亢患者單純性突眼，同時可見雙側甲狀腺彌漫性腫大,單純性突眼（2）,2.浸潤性(惡性突眼):*是Graves病的自身免疫反應在眼眶的表現(xiàn)*可單側突眼*和甲亢的發(fā)生不同步,也可見于其他自身免疫性甲狀腺疾病*眼局部癥狀和體征明顯*需要免疫抑制治療,浸潤性突眼（1）,眼球突出，球結膜充血水腫，眼瞼腫脹,球結膜充血水腫，角膜潰瘍,浸潤性突眼（2）,美國甲狀腺協(xié)會Graves眼病的分級(ATA,NOSPECS),分級眼部癥狀和體征0(N)無癥狀和體征(Nosignsorsymptoms)1(O)僅有體征,無癥狀(Onlysigns,nosymptoms)2(S)軟組織受累(Softtissueinvolvement)(既有體征又有癥狀,signsandsymptoms）3(P)突眼(Proptosis,18mm)4(E)眼外肌受累Extaocularmuscleinvolvement5(C）角膜受累(Cornealinvolvement)6(S)視力喪失Sightloss(opticnerveinvolvement）,（四）其他表現(xiàn)1.局限性黏液性水腫（脛前黏液性水腫）見于Graves病，病因不明好發(fā)于脛前區(qū)，亦可見于足背、趾、踝局部皮膚增厚，突出表面無壓痛，淡紅色或淡紫色毛孔粗，內(nèi)陷明顯，壓之無凹陷切跡2.指端粗厚,脛前黏液性水腫(1),脛前黏液性水腫(2),脛前黏液性水腫(3),杵狀指,Graves病有指端皮下組織增厚，還可有手指骨膜增生,特殊的臨床表現(xiàn)和類型,1.甲狀腺危象(thyroidcrisis)是甲狀腺毒癥急性加重的一個綜合征機制（1）血液中甲狀腺激素(FT3,FT4)急劇增高（2）應急因素使機體各系統(tǒng)對兒茶酚胺的敏感性急劇增高誘因感染,手術,創(chuàng)傷,放射性碘治療等,臨床表現(xiàn)（1）高熱，體溫超過39，大汗（2）心動過速，心率超過140次/分，房顫，房撲（3）神志障礙，躁動，昏迷（4）惡心，嘔吐，腹瀉，偶有黃疸（5）循環(huán)衰竭休克（6）心衰，肺水腫,2.甲狀腺功能亢進性心臟病由于甲亢長時間未控制所并發(fā)的心臟并發(fā)癥,特點為:（1）心律失常：房顫最常見。10%甲亢發(fā)生房顫（2）心臟擴大：心房和心室均可擴大（3）心力衰竭：右心衰或者全心衰（4）甲亢治療后心衰可明顯好轉,我科49例臨床診斷為甲亢性心臟病患者的資料:1.年齡44.913.2歲（1671歲），男女比例為11（2524)2.病程中位數(shù)6年（0.530年），約一半患者甲亢治療未超過6月3.心臟方面表現(xiàn)有:房性心律失常，以房顫最多，占67.4%（33/49）心臟擴大77.6%（38/49）,多瓣膜返流46.9%（33/49）心衰59.2%（29/49），且心衰隨年齡和甲亢病程的增加而增加,3.淡漠型甲亢,（1）多見于老年患者（2）高代謝癥和甲狀腺腫大以及眼征不明顯（3）消瘦,腹瀉（4）房顫,易患甲亢心臟?。?）表情淡漠,4.T3和T4型甲亢T3型甲亢：T3升高，T4正常，TSH降低。見于缺碘地區(qū)和老年患者（病因可為GD,毒性結節(jié)和腺瘤）T4型甲亢：T4升高，T3正常，TSH降低。見于碘甲亢和伴全身嚴重疾病患者5.亞臨床型甲亢多見于疾病的早期和恢復期間，T4正常，T3正常,TSH降低,6.妊娠期甲亢,（1）一過性妊娠劇吐甲狀腺功能亢進(transienthyperthyroidismofhyperemesisgravidarum,THHG),僅發(fā)生于妊娠期間（2）甲亢合并妊娠（3）產(chǎn)后GD（4）產(chǎn)后甲狀腺炎癥（PPT）,因為甲狀腺激素結合球蛋白增加,所以妊娠期甲狀腺功能異常的診斷主要根據(jù)FT4和FT3以及TSH作出病因,7.脛前黏液性水腫(pretibialmyxedema),（1）為GD相關自身免疫性病變在皮膚部位的表現(xiàn)（2）皮膚增厚、粗，結節(jié)。汗毛增生，皮損融合，似橡皮腿（參見臨床表現(xiàn)（四）其他表現(xiàn)）,8.Graves眼?。℅O,TAO)分級眼部癥狀和體征0(N)Nosignsorsymptoms1(O)Onlysigns,nosymptoms2(S)Softtissueinvolvement(signsandsymptoms）3(P)Proptosis(18mm)4(E)Extaocularmuscleinvolvement5(C)Cornealinvolvement6(S)Sightloss(opticnerveinvolvement）（參見臨床表現(xiàn)（三）突眼）,實驗室和其他檢查,一、甲狀腺激素二、自身抗體三、影像學,T4,T3和rT3的分子結構,一、甲狀腺激素,直接反映甲狀腺毒癥的指標1.TT4、FT42.TT3、FT3綜合反映甲狀腺合成和分泌甲狀腺激素的指標1.131I攝取率2.甲狀腺SPECT,反映垂體-甲狀腺軸負反饋調(diào)節(jié)的指標,1.TSH測定2.TRH興奮試驗3.T3抑制試驗,下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)圖,TRH:thyrotropinreleasinghormone促甲狀腺素釋放激素TSH:thyroidstimulatinghormone,促甲狀腺素:刺激:抑制,下丘腦,垂體,甲狀腺,甲狀腺激素,1.TRH興奮實驗：鑒別甲亢,TSH(mU/L),時間,30,60,90,120min,正常,甲亢,靜脈推注人工合成的TRH500g前、后15、30、60、90和120分鐘分別測定TSH，血中TSH在30min可達高峰，常比基礎值升高2倍（較注射前約增加29.512.2mU/L）。注射TRH24小時后，血清TSH水平恢復至基礎水平,2.131I攝取率,24小時,3小時,吸碘率(%),正常,甲亢,測定甲狀腺基礎吸碘率：試驗當日空腹以及口服131INal74185kBq（25uCi）后3、24小時用同位素計數(shù)器測定其甲狀腺的放射性脈沖數(shù)，與標準源比較，求出相對百分比（吸碘率）甲狀腺吸131I率：正常值為3小時5%25%，24小時為1545，高峰在24小時出現(xiàn)甲亢患者各時相值均大于正常上限，攝131速度加快，部分患者高峰可前移至3小時。此方法診斷甲亢的符合率可達90，但沒有觀察療效的意義,3.T3抑制試驗,口服甲狀腺素片60mg，tid14d或T320g,tid6d，前后分別測定一次甲狀腺吸碘率，計算抑制率抑制率（）=（第一次24h攝131I率-第二次24h攝131I率）/第一次24h攝131I率）100%,也叫TBII(TSH-bindinginhibitoryimmunoglobulin）陽性率75%96%,平均30%40%檢測原理:抗原-抗體反應,不反映生物活性,因此包括了TSAb(thyroid-stimulatingantibody)和TSBAb(TSH-stimulatingblockingantibody),1.TRAb,二、自身抗體,TSAb采用轉染了人類TSH受體的中國倉鼠卵巢細胞為效應細胞,測定cAMP水平陽性率85%100%,三、影像學,核素掃描（SPECT）甲狀腺超聲甲狀腺CT眼部CT/MRI,甲亢患者SPECT，雙側甲狀腺呈熱結節(jié)顯像,甲狀腺核素掃描,二維超聲圖像顯示腫大的甲狀腺,甲狀腺超聲（1）,甲狀腺超聲（2）,CDFI顯示甲狀腺內(nèi)“火焰樣”血流,甲狀腺CT,氣管兩側較高密度的軟組織影為甲狀腺,Graves眼病眼外肌增粗,雙側內(nèi)直肌梭形腫脹,診斷標準,（一）功能診斷1.確定甲狀腺毒癥(thyrotoxicosis)（1）高代謝臨床表現(xiàn)（2）甲狀腺激素水平增高的依據(jù)TT4，F(xiàn)T4(或TT3、FT3)增高及TSH降低（必須測定）2.反映垂體甲狀腺軸調(diào)節(jié)異常（多用于病因鑒別診斷）（）TRH興奮試驗,已經(jīng)被高敏感的TSH測定所替代（）T3抑制試驗,(二)病因診斷GD的診斷.甲狀腺彌漫性腫大.浸潤性突眼/脛前黏液性水腫/指端粗厚.TRAb/TSAb,鑒別診斷,1.是否為甲亢（單純性甲狀腺腫、神經(jīng)癥）2.甲亢病因的鑒別診斷1)甲狀腺炎癥和hyperthyroidism的鑒別:病史,體檢和I131攝取率和甲狀腺SPECT2)hyperthyroidism病因的鑒別GD/結節(jié)性毒性甲狀腺腫/甲狀腺自主高功能腺瘤,GD毒結節(jié)腺瘤.1生率80%10%5%2PECT均勻性增強灶狀分布僅腫瘤部位增強3超聲波彌漫性腫大多個結節(jié)單個腫瘤,有包膜4GD的其他表現(xiàn)有無無,GD與結節(jié)性毒性甲狀腺腫、腺瘤的鑒別要點,治療,治療的理論基礎Graves病是一種自身免疫性疾病，有發(fā)作與自發(fā)緩解的傾向（規(guī)律）在疾病發(fā)作期間將甲狀腺功能維持在正常范圍等待自身免疫反應消退除非存在嚴重的有可能威脅到視力的Graves眼病，一般不用免疫抑制劑Graves病的治療主要牽涉到甲亢和Graves眼病兩方面的治療,（一）一般治療：飲食、營養(yǎng)、休息，禁用高碘食物或藥物（二）甲亢的治療:藥物,放射性碘和手術治療1.抗甲狀腺藥物治療1硫脲類和咪唑類藥理：通過抑制過氧化物酶抑制甲狀腺素合成用途：主要治療/輔助治療主要藥物:甲硫咪唑(methimazole,MM)丙基硫氧嘧啶(PTU)療程：12年,適應證：病情輕、甲狀腺輕中度腫大年齡在20歲以下，孕婦、年邁體弱或合并嚴重心、肝、腎等病而不宜手術者術前準備，或手術后復發(fā)不宜用131I治療作為放射性131I治療前后的輔助治療,評價：應用最廣，療效肯定，一般不會引起永久性的甲狀腺功能減退。但僅能獲得40%60%治愈率，且療程較長，需12年或更長，停藥后復發(fā)率較高。藥物的副作用時有發(fā)生,給藥方式：逐漸減量方式（back-titrationregimen）控制期-減量期-維持期不良反應(前3月多見)：嚴重的(必須停藥）粒細胞缺乏癥剝脫性皮炎中毒性肝炎（黃疸）一般的（對癥處理）皮疹白細胞減少轉氨酶輕度升高,停藥與復發(fā)問題復發(fā)系指甲亢完全緩解，停藥半年以后再度發(fā)生甲亢者。主要在第1年。3年后則明顯減少停藥前除臨床表現(xiàn)及T3、T4、rT3和TSH正常外，如T3抑制試驗和TRH興奮試驗正常，血TSAb濃度明顯下降或陰轉者復發(fā)的可能性較小,2碘作用機制抑制T4的釋放抑制T4的合成（Wolff-Chaikoffeffect)抑制T4向T3的轉化適應證甲狀腺危象手術前準備甲亢患者應低碘飲食,否則甲亢不易控制,3受體阻滯劑改善交感神經(jīng)興奮性增高的癥狀與碘劑等合用于術前準備131I治療前后及甲狀腺危象哮喘、喘息型支氣管炎患者禁用心衰患者慎用,2.放射性131I治療原理適應證(1)中度甲亢、年齡在25歲以上的患者(2)對抗甲狀腺藥有過敏等反應而不能繼續(xù)使用，或長期治療無效，或治療后復發(fā)者(3)不宜手術，或術后復發(fā)或不愿手術者,禁忌證（1）妊娠、哺乳期婦女(131I可進入胎盤和乳汁)（2）年齡在25歲以下者（3）有嚴重心、肝、腎等功能衰竭或活動性肺結核者（4）白細胞在3109/L以下或中性粒細胞低于1.5109L者（5）重癥浸潤性突眼癥（6）甲狀腺危象,劑量及療效劑量根據(jù)甲狀腺估計重量及最高攝131I率推算病情較重者特別是合并甲亢性心臟病伴心衰者先用抗甲狀腺藥物治療3個月，待癥狀減輕后，停藥35d，然后服131I治療后24周癥狀減輕，甲狀腺縮小，體重增加，34個月后60%以上可治愈。如半年后仍末緩解可進行第2次治療,并發(fā)癥（1）放射性甲狀腺炎：見于治后7l0d，個別可誘發(fā)危象（2）突眼的變化：不同的患者結果不一致（3）甲減：暫時和永久性,適應證（1）中、重度甲亢，長期服藥無效，停藥后復發(fā)，或不愿長期服藥者（2）甲狀腺巨大，有壓迫癥狀者（3）胸骨后甲狀腺腫伴甲亢者；結節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢者,3.手術治療,（1）較重或發(fā)展較快的浸潤性突眼（2）有較重心、肝、腎、肺等合并癥，全身狀況差而不能耐受手術者（3）妊娠早期(前3月)及晚期(第6月以后),手術的禁忌證,術前準備術前必需用抗甲狀腺藥物充分治療至癥狀控制、心率80次分，T3、T4在正常范圍于術前2周開始加服復方碘溶液，每次35滴，每日13次，以減少術中出血手術的并發(fā)癥出血、感染、喉返神經(jīng)損傷、甲減、甲旁減、突眼惡化、甲狀腺危象,防治感染和充分的術前準備是防治危象發(fā)生的關鍵。一旦發(fā)生則急需搶救(1)抑