藥物的溶出速率及其影響因素PPT課件

.,1,第二章藥物的吸收,第一節(jié)口服給藥的藥物吸收,2.藥物的溶出速率2.1藥物的溶出理論（了解）2.2影響藥物溶出的藥物理化性質(zhì)（重點(diǎn)掌握）,3.藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性(了解）,.,2,2.藥物的溶出速率Dissolutionrate,溶出：藥物經(jīng)崩解、分散后溶于吸收部位體液的過(guò)程,溶出速率：在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶解的量。,崩解,溶出,溶于吸收部位體液,漏槽狀態(tài)（sinkstate）,意義：難溶性藥物吸收的限速過(guò)程,CsC,.,3,2.1藥物溶出理論,1.溶出速率理論：在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶解的量。Noyes-Whitney方程：在胃腸道中，溶出的藥物不斷地透膜吸收入血，形成漏槽狀態(tài)（sinkstate）。與Cs相比，C值是很小的，即CsC，C值可忽略不計(jì)。dC/dt=DA(Cs-C)/hDACs/h(2-6)D為溶解藥物的擴(kuò)散系數(shù)，A為藥物顆粒表面積,h為擴(kuò)散層厚度。由于某一特定藥物在固定的溶出條件下，其D和h為一定值，可用該藥物的溶出速度常數(shù)來(lái)表示，即：=D/h則式（2-6）可簡(jiǎn)化為：dC/dt=ACs(2-7),從式(2-7)可知，溶出速度dC/dt與藥物的溶出速度常數(shù)，固體藥物顆粒的表面積（A）和藥物溶解度（Cs）成正比。增加藥物的表面積，改善藥物的溶解度可提高藥物的溶出速率。,.,4,2.2影響溶出的藥物理化性質(zhì)（重點(diǎn)掌握）,（1）藥物的溶解度,溶解度與溶出速度呈正比,藥物的溶解度是影響其溶出行為的首要因素。難溶性弱酸或弱堿性藥物可制成其強(qiáng)堿或強(qiáng)酸鹽來(lái)提高Cs，從而增加溶出速度。其他增溶方法：制備包合物、處方中加入表面活性劑等不同的理化性質(zhì)與生理因素會(huì)影響藥物在胃腸道中的溶解度。這些因素包括：藥物的結(jié)晶形式、親執(zhí)行和pK、表面活性劑的增溶、攝入的食物以及胃腸道的pH。,例如：,甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲鈉鹽dC/dt0.21mg/(cm2h)1069mg/(cm2h)口服4h1h血糖降低20%血糖降低40%,.,5,1）.多晶性（Polymorphism）定義：化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，由于結(jié)晶條件不同，可得到數(shù)種晶格排列不同的晶型，這種現(xiàn)象稱為多晶型（polymorphism）。多晶型包括：穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型、和無(wú)定型。,多晶型,穩(wěn)定型：墑小、熔點(diǎn)高、溶解度小、溶出速度慢,無(wú)定型：與上相反,亞穩(wěn)定型：介于兩者之間，常溫下較穩(wěn)定可緩慢漸變成穩(wěn)定型,注意：1）制劑常選亞穩(wěn)定型、無(wú)定型2）晶型可轉(zhuǎn)變：熔融和加熱、粉碎與研磨、貯存,.,6,案例,1975年以前，我國(guó)生產(chǎn)的氯霉素棕櫚酸酯（無(wú)味氯霉素）原料、片劑及膠囊劑均無(wú)治療作用。,A型熔點(diǎn)較高為9193，其結(jié)構(gòu)中酯鍵的水解速度慢，會(huì)造成吸收不良而喪失藥理活性，屬無(wú)效型；B型熔點(diǎn)較低為8687，這種結(jié)晶型容易為酯酶水解，且速度較快，能夠釋放出有效的氯霉素而被機(jī)體吸收。,研究發(fā)現(xiàn)：具A、B、C三種晶型及無(wú)定型；,.,7,有機(jī)化合物中多晶型較普遍；新藥制劑研究時(shí)，一般選用亞穩(wěn)定型；例：磺胺甲氧嘧啶混懸劑磺胺甲氧嘧啶磺胺甲氧嘧啶（亞穩(wěn)定型）（穩(wěn)定型）減緩措施：加入高分子化合物：Tween80MCPVPCMC-Na阿拉伯膠,.,8,制成無(wú)定型藥物,一般，無(wú)定型藥物溶解時(shí)不需要克服結(jié)晶能。所以溶解速度比結(jié)晶型快，療效也更優(yōu)。,.,9,2）表面活性劑,表面活性劑可增加藥物的溶解度,通過(guò)藥物的lgP和水相中的溶解度能預(yù)測(cè)溶解度的增加,11種非甾體類(lèi)藥物的增溶比與lgP間的關(guān)系,.,10,3）pH與pKa弱酸與弱堿的溶解度由它們的解離常數(shù)決定，即pKa和溶劑的pH。特性溶解度指的是游離型酸或堿化合物的溶解度。,溶解度改變，可用下式計(jì)算：弱酸性藥物S=S0(1+Ka/H)弱堿性藥物S=S0(1+H)/Ka)S為依賴于的溶解度，S0是藥物的解離度，Ka是解離常數(shù),因此，胃腸道的pH是影響可離子化藥物的最重要因素之一。,.,11,實(shí)例：胃腸道各區(qū)pH變化明顯：,禁食時(shí)胃的pH為1-2，小腸上端的pH為5-6.5，對(duì)于弱堿性藥物，如果進(jìn)食后馬上服用，由于能容物的存在使酸性減弱，減小藥物的溶解度。弱酸類(lèi)藥物，如呋塞米（pKa3.9），在餐前的胃內(nèi)容物中是相對(duì)不溶的，溶解現(xiàn)象首先發(fā)生在小腸上端。,弱酸性藥物S=S0(1+Ka/H)弱堿性藥物S=S0(1+H)/Ka),.,12,4）形成復(fù)合物通過(guò)絡(luò)合助溶作用可增加藥物的溶解度，如咖啡因與安息香鹽或水楊酸1:1絡(luò)合。藥物與環(huán)糊精形成包合物也可增加藥物的溶解度。,某種藥物帶有溶媒而構(gòu)成的結(jié)晶稱為溶劑化物。溶劑是水則稱為水合物溶劑是有機(jī)物則稱為有機(jī)溶劑化物無(wú)水稱為無(wú)水物藥物在水中的溶解度和溶解的速度為水合物無(wú)水物有機(jī)溶媒化物,5)溶劑化物,.,13,通常無(wú)水物比水合物溶出快，因此在制備溶液劑時(shí)，應(yīng)考慮溶液濃度低于水合物的溶解度，避免溶質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的水合物而析出結(jié)晶,水合物無(wú)水物有機(jī)化合物,.,14,（2）溶出的有效面積,粒子大?。篠=(6/d)(W/D),S=（6/d）（W/D）,粒徑和表面積關(guān)系：,粒徑,藥物重量,藥物密度,粒徑和比表面積成反比,減小粒徑措施：微粉化、固體分散技術(shù)意義：藥物微粉化（5m）吸收,例：藥典規(guī)定，用于生產(chǎn)灰黃霉素制劑的原料藥粒度5m85%,偶見(jiàn)50m的顆粒,.,15,（2）溶出的有效面積：以下影響溶出的有效面積，進(jìn)而影響藥物的溶出速率。,溶出的有效面積,1、粒子大?。篠=(6/d)(W/D),2、潤(rùn)濕：疏水性藥物難以被水潤(rùn)濕，接觸角大，造成藥物與體液的接觸面積小，影響藥物的溶出。,3、溶出體積：溶出體積的增加可增大濃度差，使溶出速度增加。,4、擴(kuò)散能力：Stokes-Einstein方程可描述擴(kuò)散速度和黏度之間的關(guān)系：D=t/6,5、擴(kuò)散層厚度和溶出時(shí)間,禁食狀態(tài)：胃腸道運(yùn)動(dòng)，內(nèi)容物停滯，擴(kuò)散層界限，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間,進(jìn)食狀態(tài)：食物引起胃腸收縮，混合效率，擴(kuò)散層厚度，擴(kuò)散和吸收的速率可能比禁食,.,16,3.藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性（了解）,（1）受胃腸道的pH的影響硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，療效很低（2）受胃腸道酶（上皮細(xì)胞內(nèi)酶系、腸內(nèi)菌叢）降解作用阿司匹林的脫乙酰化、水楊酰胺與葡萄糖醛酸的結(jié)合、左旋多巴反應(yīng)及蛋白、多肽類(lèi)藥物等得酶解破壞。,防止藥物在胃腸道不穩(wěn)定的方法制成藥物的衍生物和前體藥物，提高藥物的穩(wěn)定性青霉素氨芐青霉素