第二十一章b 抗動脈粥樣硬化藥

抗動脈粥樣硬化藥物Antiatheroscleroticdrugs.動脈粥樣硬化atherosclerosis，AS表現(xiàn)為主要相關(guān)動脈內(nèi)膜部位脂質(zhì)沉積、單核細胞和淋巴細胞浸潤、血管平滑肌細胞和結(jié)締組織增殖等，形成泡沫細胞、纖維斑，引起血管壁硬化、官腔狹窄和血栓形成。 動脈粥樣硬化的血脂代謝障礙動脈壁功能障礙動脈內(nèi)膜的損傷凝固機制異常血脂過氧化等諸多因素參與血脂中游離膽固醇(freechole-sterol，F(xiàn)C )膽固醇酯(cholesterolester，CE )甘油三酯(triglyceride，TG ) 磷脂(phospholipid PL )等血漿脂蛋白為6種乳糜微粒(chylomicrocron，CM )的極低密度脂蛋白(verylodensitylistyprotein，VLDL ) 的中間密度脂蛋白(IDL )的低密度脂蛋白(LDL )分為高密度脂蛋白(HDL )、高密度脂蛋白(HDL ) lipoprotein(a )、Lp(a)、載脂蛋白的轉(zhuǎn)脂作用： CM將消化道吸收的外源性脂質(zhì)從腸道利用肝臟和外周組織VLDL、IDL、LDL合成內(nèi)源性脂質(zhì)(CH和TG )利用肝外組織HDL，將外周的膽固醇利用肝臟，最后利用肝臟， 動脈粥樣硬化對策：預(yù)防AS :首先合理飲食，控制卡路里攝入，避免低膽固醇、強調(diào)低動物性脂肪食物的適當(dāng)體力勞動和參與運動的吸煙、高血壓、糖尿病等促進AS發(fā)生的危險因素。 治療AS :藥物中目前使用的調(diào)脂藥，包括聚乙烯性不飽和脂肪酸和動脈內(nèi)膜保護藥、抗氧化劑等介入療法，外科手術(shù)基因治療。 抗動脈粥樣硬化藥Antiatheroscleroticdrugs 3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA )還原酶抑制劑洛伐他汀(lovastatin )等影響膽固醇吸收的藥物試驗烯胺(colestyramine ) 是影響膽固醇和甘油三酯代謝藥苯氧基酸類(fibricacide )、煙酸類(niacin )及其他多烯脂肪酸類(polyenoicfattyacid )的魚油抗氧化劑維生素e、c、卵磷脂等動脈內(nèi)皮保護藥硫酸膠多糖類， 有3 -羥基-3-甲基戊二?；鵦oa(hmgcoa )還原酶抑制劑、洛伐他汀(lovastatin )辛伐他汀(simvastatin )普伐他汀(pravastatin )阿伐他汀(atorvastatin )等。洛伐他汀(lovastatin )作用機制阻止內(nèi)源性膽固醇合成，洛伐他汀(lovastatin )作用減少內(nèi)源性膽固醇合成，降低血漿TC水平。 肝細胞合成膽固醇通過自我調(diào)節(jié)機制，代謝性增加肝細胞膜上LDL受體的數(shù)量和活性與LDL的親和力，使血漿中的大量LDL攝入，降低血漿LDL水平。 肝細胞合成膽固醇阻礙VLDL的合成和釋放大量給藥，有降低血漿TG和稍微提高HDL-C水平的作用。 結(jié)果： TC、LDL明顯、VLDL適度、HLD適度、洛伐他汀(lovastatin )的應(yīng)用，對于主要以膽固醇升高為主的高脂蛋白血癥，伴有LDL升高者更好。 洛伐他汀(lovastatin )不良反應(yīng)的少數(shù)患者有胃腸反應(yīng)、頭痛和皮疹。 2%的患者轉(zhuǎn)氨酶增高，停藥后恢復(fù)正常。 轉(zhuǎn)氨酶必須停藥超過正常的3倍。 0.5%的患者發(fā)生肌肉酸痛，伴肌酸激酶暫時升高，罕見而嚴重，其中也有發(fā)生橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿和腎衰竭的患者。影響膽固醇吸收的藥物考慮到烯胺(colestyramine )，口服作用和機制不能在腸內(nèi)吸收烯胺，與膽汁酸結(jié)合排出絡(luò)合物，解除外源性膽固醇吸收膽汁酸的肝腸循環(huán)抑制，肝細胞微粒體7羥化酶加快膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸以上的作用，降低血漿膽固醇水平，代價增加肝細胞上LDL受體的數(shù)量，通過LDL受體途徑使肝臟從血漿中攝取LDL，降低血漿LDL水平，結(jié)果表明：烯胺可以降低血液中LDL和膽固醇水平.卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡埃及653臨床上主要結(jié)合其他調(diào)血脂藥物，可以降低冠狀A(yù)S血管的意外危險性。 考慮到烯胺的副作用，常見腸胃不適、便秘等。 長期應(yīng)用可能阻礙鎂、鐵、鋅、脂肪、脂溶性維生素(維生素a、d、k等)和葉酸的吸收，有增加脂肪腹瀉、骨質(zhì)疏松癥、出血的傾向。 苯氧基類fibricacids又稱為事件類，是氯丁基(clofibrate )、gemfibrozil、bezafibrate、fenofibrate、ciprofibrate等激活脂蛋白酯酶，降解血中VLDL和TG，明顯降低血漿TG、VLDL的含量，抑制肝臟中膽固醇的合成，提高具有降低弱膽固醇作用的HDL，增加膽固醇逆轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)的本藥也具有抗血小板凝集、抗凝固和血漿粘度降低的作用結(jié)果血漿TG、VLDL含量明顯降低，膽固醇稍微降低或無影響。 吉非貝治療臨床應(yīng)用：臨床用于治療以TG、VLDL升高為主的高脂血癥，如iib、iv型高脂血癥對家族性高乳糜微粒血癥患者通常無效。 吉非貝治療不良反應(yīng)：可引起腹痛、腹瀉、惡心等腸胃反應(yīng)，一般短，耐藥多。 少數(shù)患者發(fā)生過敏反應(yīng)。 可見輕度短暫性肝轉(zhuǎn)氨酶升高，用藥應(yīng)及早監(jiān)測肝功能。 尿氮升高的情況很少見。 肝臟和腎功能不良者、孕婦、哺乳期婦女和膽石癥者無效，小兒慎重使用。煙酸類(niacin )、煙酸(niacin )、非晶態(tài)(acipimox )、煙酸肌醇等。 煙酸調(diào)節(jié)血脂的作用機制，減少肝臟合成VLDL，LDL煙酸在脂肪組織中通過降低cAMP水平抑制cAMP依賴性脂肪酶活性，降低脂肪組織分解，降低血液中FFA濃度，合成肝臟TG和vldl， 連續(xù)減少LDL，減少HDL，促進膽汁排泄，抑制膽固醇酯化，抑制血漿膽固醇，抑制TXA2、PGI2合成的協(xié)同作用，對抗血小板凝集和血管擴張作用。 結(jié)果： VLDL、LDL、TG、TC水平、HLD水平。 煙酸的應(yīng)用：、型高脂蛋白血癥，是型高脂蛋白血癥的首選藥物。 與樹脂類和他汀類并用是有效的。 煙酸不良反應(yīng)：刺激胃腸，甚至出現(xiàn)惡心、嘔吐、潰瘍。 顏面紅及皮膚瘙癢較常見，數(shù)周后普通人反應(yīng)減輕。 大劑量投用煙酸有肝毒性，可引起高血糖，降低糖耐量。 增加血漿尿酸，易誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等。 禁忌癥：痛風(fēng)病、潰瘍病、活動性肝病、型糖尿病和孕婦。多烯脂肪酸類(polyenoicfattyacid )、多不飽和脂肪酸的作用，可與膽固醇結(jié)合制成酯，使膽固醇的運輸、代謝、排泄變得容易。 結(jié)果： TG、VLDL明顯降低，TC和LDL也降低，HDL增高。 還可改善抗血小板聚集和血液流變學(xué)、抗血管平滑肌細胞增殖、血管擴張、血壓降低、白細胞粘附和趨化功能、影響細胞因子的作用等。 抗氧化藥物丙酮(probucol )、丙酮可以降低人血漿TC水平，但是作為不影響TG的最強的脂溶性抗氧化劑之一，分布于各種脂蛋白質(zhì)中，阻止被氧化修飾，防止Ox-LDL的形成和AS作用。 AS的抑制與保護LDL免受氧化的程度密切相關(guān)。 應(yīng)用：主要結(jié)合其他調(diào)血脂藥物治療高膽固醇血癥不良反應(yīng)：給藥者約10%發(fā)生胃腸反應(yīng)，有肝功能異常、高血糖、高尿酸、血小板減少等實驗室檢查變化。 因為可以延長Q-T期間，所以不能用于延長Q-T期間的人，也禁止與可以延長Q-T期間的藥物，例如奎寧等并用。 動脈內(nèi)皮保護藥，作用原理：增加動脈壁細胞表面的排斥力，減少有害