仿制藥項目開發(fā)一般流程

項目開發(fā)序號階段工作內容目標01研究前準備對照品，儀器，設備、試劑及耗材等確認/采購/準備；全部到位/確認。注：對照品要有發(fā)票，發(fā)票復印件及中檢所出庫單交與法規(guī)部。 參比制劑采購：從調研確定的備選廠家/原創(chuàng)廠家購買； 原料藥的采購：從調研確定的備選廠家購買； 輔料采購。全部到位。注：參比制劑要有購買發(fā)票；原輔料供應商的資質證明性文件（營業(yè)執(zhí)照、生產許可證、GMP證書、注冊批件或進口注冊證、質量標準、廠家COA、供貨協(xié)議，發(fā)票）要齊全；供貨協(xié)議、發(fā)票復印件及上述其他文件交與法規(guī)部。02處方前研究原料藥質量對比分析，選擇質量較優(yōu)的原料藥廠家作為供應商。 出具原料藥供應商篩選報告； 確定原料藥供應商； 了解原料藥的理化性質。參比制劑全面考察（外觀，片重，溶出曲線，包材等）及溶出度分析方法開發(fā)及確定。注：首選進口原創(chuàng)上市品。如無則購買國內上市品，進行對比研究，選擇質量較優(yōu)的上市品作為參比制劑。 出具參比制劑篩選報告/參比制劑考察報告（包括溶出曲線具體測定方法）； 確定參比制劑廠家； 初步確定制劑產品所用包材。原輔料重點項目檢查（基地工廠提供的原輔料只要索取檢驗報告單即可，外購的原輔料需要進行檢查）。確認所用的原輔料符合制劑要求。03處方工藝開發(fā) 原輔料相容性試驗； 處方工藝設計； 處方工藝優(yōu)化； 小試處方放大； 小試樣品穩(wěn)定性考察。確定處方工藝。確定制劑所用包材。注：此部分工作在研究院開展。原輔料相容性試驗在處方確定后進行。 中試車間放大適應性研究考察小試處方工藝是否能放大重現(xiàn)，同時為工藝優(yōu)化提供基本數(shù)據(jù)。 中試車間工藝優(yōu)化優(yōu)化確定工藝參數(shù)及參數(shù)范圍。 中試車間工藝確認； 影響因素試驗； 微生物方法學驗證。重現(xiàn)最終確定的處方工藝。 影響因素試驗方案； 影響因素試驗報告； 微生物限度方法學驗證報告。注：中試車間確認工作完成后，用確認批產品開展影響因素試驗及微生物方法學研究。 起草處方工藝研究總結報告。 處方工藝研究總結報告。 制劑半成品及成品分析方法研究及建立； 中控質量標準（IPC）。 成品及半成品質量標準草案及檢驗SOP； 中控質量標準（IPC）及檢驗SOP。 中試車間清潔驗證化學殘留檢測方法的研究及確立； GMP車間清潔驗證化學殘留檢測方法的研究及確立。生產基地負責出具中試車間及GMP車間化學殘留檢測方法草案，法規(guī)人員跟進。04質量研究方法驗證一該項目方法學驗證項目及內容見表1。注：該項工作是在處方確立后才能進行，若輔料種類發(fā)生變更或輔料用量變化超出指導原則規(guī)定的范圍（詳見已上市化學藥品變更研究的技術指導原則(一)，需要重新驗證。 質量研究（一）方案的起草和審批。要求：在06項工作啟動時必須完成該部分工作。05GMP車間適應性研究按照中試處方工藝，在GMP車間放大生產。注：批次1，批量視GMP車間生產能力及與基地車間溝通結果而定。 確定的處方工藝能夠工業(yè)化生產； 生產出的樣品能夠符合規(guī)定。06三批中試批工藝驗證 工藝驗證方案及工藝規(guī)程起草和審批；根據(jù)基地生產車間狀況，起草批記錄，根據(jù)具體情況亦可套用車間的記錄。確定明確的操作方案。 工藝驗證批方案； 工藝驗證批生產記錄； 工藝驗證批IPC記錄； 工藝驗證批包裝記錄； 工藝驗證批包裝清潔記錄。 連續(xù)生產三批樣品，批量為： /批； 工藝驗證； 起草注冊申報的8號資料。 得到經過審批的批記錄；成品及半成品檢驗記錄及COA； 工藝驗證數(shù)據(jù)匯總； 工藝驗證總結報告； 基地連續(xù)中試三批結束后的總結報告； 最終確定的工藝規(guī)程。07質量研究方法驗證二及質量對比研究 采用06階段中某一批樣品進行質量研究（二），具體研究內容見表2； 與參比制劑的質量對比研究； 起草申報資料的10、11號資料。注：本項工作應該在GMP車間試生產工藝未有超出參數(shù)范圍的調整，處方未變更的前提下開展研究。 質量研究（二）方案的起草和審批； 質量研究的總結報告； 確定申報質量標準草案；08穩(wěn)定性研究 穩(wěn)定性研究方案起草及審批； 工藝驗證三批成品外包完畢，應盡快入庫或寄庫，全檢完成后開始進行穩(wěn)定性研究。注：本項工作應該在GMP車間試生產后工藝未有超出參數(shù)范圍的調整，處方未變更的前提下開展研究。保證穩(wěn)定性研究盡快開展，縮短申報周期。09注冊申報 按照注冊管理辦法，撰寫要求的申報資料，并提交受理； 配合省局進行現(xiàn)場核查。項目注冊受理及通過省局現(xiàn)場核查。表1 項目開發(fā)計劃中階段4“方法學驗證”階段工作內容分析方法驗證項目含量專屬性-空白輔料干擾試驗準確度線性及范圍系統(tǒng)適用性對照品溶液穩(wěn)定性有關物質（限度試驗）專屬性-空白輔料干擾試驗檢測限有關物質（定量試驗）專屬性-空白輔料干擾試驗準確度線性及范圍系統(tǒng)適用性檢測限（可不做）定量限對照品溶液穩(wěn)定性溶出度專屬性（空白輔料干擾試驗）線性及范圍準確度（回收率）對照品溶液穩(wěn)定性表2 項目開發(fā)計劃中階段7“質量研究”工作內容分析方法驗證項目含量專屬性-破壞性實驗重復性（6份100%濃度）中間精密度耐用性供試品溶液穩(wěn)定性濾膜影響有關物質（限度試驗）專屬性-破壞性實驗供試品溶液穩(wěn)定性有關物質（定量試驗）專屬性-破壞性實驗準確度（加樣回收率）中間精密度耐用性供試品溶液穩(wěn)定性濾膜影響溶出度專屬性（破壞性試驗）溶出介質選擇轉速選擇耐用性溶出裝置選擇取樣點取樣時間選擇供試品溶液穩(wěn)定性濾膜影響溶出度檢測方法采用高效液相色譜法時需考慮進行耐用性