治療中樞退行性病變藥.ppt

1、治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退性行疾病藥,南方醫(yī)科大學藥學院,中樞神經(jīng)系統(tǒng)退性行疾病是指一組由慢性進行性中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱，包括帕金森病（PD）、阿爾茨海默?。ˋD）、亨廷頓病（HD）等。 發(fā)病機制：興奮毒性假說；細胞凋亡假說；氧化應激假說,第一節(jié),抗帕金森病藥,Muhammad Ali, the greatest boxer,帕金森氏病(Parkinson disease,PD)又名震顫麻痹,系1817年由Jame Parkinson首先描述，故此得名,是一種主要表現(xiàn)為進行性錐體外系功能障礙的中樞神經(jīng)退行性疾病。,Cllinical situation四組征候群,（2）肌強直或僵硬

2、,（3）運動遲緩,PD主要病變部位：基底神經(jīng)節(jié)。黑質(zhì)致密帶中央部分受損較重，神經(jīng)細胞變性或減少，甚至完全消失。,（4）姿勢異常,（1）震顫,病因： 帕金森病的病因是多方面的，腦動脈硬化、病毒性腦炎、自然衰老和某些藥物的不良反應是最常見原因，主要是黑質(zhì)中的DA能神經(jīng)元發(fā)生退行性變化，導致紋狀體內(nèi)DA含量下降，多巴胺能神經(jīng)元功能不足而膽堿能神經(jīng)元相對占優(yōu)勢甚至亢進所引起的。,治療PD藥物：,增強DA功能： 左旋多巴 卡比多巴 溴隱亭 金剛烷胺 司來吉蘭 硝替卡朋和托卡朋,拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品,COMT抑制藥硝替卡朋(nitecapone)和托卡朋(tocapone),多巴胺的前體藥 左

3、旋多巴 (levodopa),中樞DA受體激動藥 溴隱亭(bromocriptine ),左旋多巴增效劑,外周脫羧酶抑制劑 卡比多巴 (carbidopa),單胺氧化酶B抑制劑 司來吉蘭 (selegiline),擬多巴胺類藥,促DA釋放藥 金剛烷胺（amantadine),左旋多巴（levodopa, L-dopa ） 治療帕金森氏癥：療效好，為一線治療藥。 左旋多巴 進入腦內(nèi) 轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?補充紋狀體中多巴胺水平 抗帕金森病,特點： (1)治療各型PD,對吩噻嗪類藥物引起的帕金森綜合征無效 (2)首先改善肌肉僵直及運動困難效好，然后改善肌肉震顫 (3)起效非常慢(2-3周見效，1-6個月顯

4、示最大療效)，維持時間久,藥代動力學 口服易吸收，吸收量的95在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化成DA，DA不易透過BBB，故進入腦內(nèi)的LDopa僅1左右，顯效慢，一般連續(xù)服藥23周才見效。單獨口服大劑量有效，合用外周氨基酸脫羧酶抑制劑時則劑量減少75%以上。,不良反應 1、 胃腸道反應： 治療初期，約80患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退，這是由于DA刺激胃腸道和延髓催吐化學感受區(qū)的DA受體所致。,2、 心血管反應: 外周DA增多 1 受體激動，DA受體激動 直立性低血壓、心動過速,3、神經(jīng)系統(tǒng)反應： 運動過多癥：如張口、咬牙、伸舌或肢體不自主運動。 癥狀波動：“開關(guān)”現(xiàn)象 精神障礙：表現(xiàn)為失眠、惡夢、躁狂、幻覺、妄想、

5、抑郁及癲癇等。,用藥禁忌 左旋多巴不宜與下列藥物合用： VitB6系脫羧酶輔基，能加速左旋多巴在肝中轉(zhuǎn)化成DA，不易通過BBB而降低療效。 利血平能耗竭黑質(zhì)紋狀體中的DA，降低左旋多巴療效。 抗精神病藥阻斷錐體外系的DA受體，引起藥源性帕金森綜合癥，并對抗左旋多巴的治療作用，故不能合用。,卡比多巴（carbidopa） 外周氨基酸脫羧酶抑制劑。 不透過血腦屏障。與L-DOPA合用時，僅抑制外周組織的氨基酸脫羧酶的活性，減少多巴胺在外周的形成，同時提高腦內(nèi)多巴胺的濃度，使左旋多巴的療效提高，副作用減少。單用無效。與L-dopa按1：10或1：4比例混合給藥，是目前最有效的藥方。,司來吉蘭（sel

6、egiline),MAO-B選擇性抑制劑，減少DA在紋狀體降解，加強和延長L-dopa的療效，可與L-dopa合用,金剛烷胺（amantadine） 特點： 促進DA釋放，并抑制多巴胺的再攝取。 抗帕金森病的療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。,見效快，用藥數(shù)天即可獲得最大療效，但連用6-8周后療效逐漸減弱。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。 不良反應少而輕，偶見皮膚青斑和踝部水腫；激動或憂郁，失眠或嗜睡，口干及胃腸道反應。 癲癇患者禁用。,溴隱亭（bromocriptine） 半合成的麥角生物堿，是多巴胺受體激動藥。 特點： 激動紋狀體中DA受體,抗帕金森病療效與左旋多巴相似，不良反應較多。,中

7、樞抗膽堿藥,中樞膽堿受體阻斷藥可阻斷中樞Ach作用，減弱黑質(zhì)紋狀體通路中Ach的功能。,作用機制:,適用癥 輕癥患者 不能耐受左旋多巴或禁用左旋 多巴者 與左旋多巴合用 治療抗精神病藥引起的錐體外 系反應（帕金森綜合征）,作用特點： 對中樞M受體阻斷作用強于外周。 可長期應用。 能明顯改善患者震顫與流涎狀態(tài)，對木僵和動作障礙較難奏效。 不良反應：與M受體阻斷有關(guān)。 表現(xiàn)：口干、視力模糊、尿潴留等。 老年患者、青光眼和前列腺肥大者忌用。,代表藥物:,苯海索(安坦，Benzherol, Artane) 其外周抗膽堿作用為阿托品的1/101/2，副作用同阿托品相似，但較輕。,第二節(jié),治療阿爾茨海默病

8、藥,阿爾茨海默?。ˋD)是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退性行疾病。目前認為AD的主要病因是腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元功能不足。,一、發(fā)病機制的研究進展 老年癡呆癥與老化有關(guān)，但與正常老化又有本質(zhì)區(qū)別。其發(fā)病機制尚未完全明了，患者尸檢顯示腦組織委縮，特別是海馬和前腦基底部神經(jīng)元缺失。最具特征的兩大病理改變是細胞外淀粉樣蛋白沉淀和神經(jīng)原纖維纏結(jié)（細胞交聯(lián)）。,中樞神經(jīng)遞質(zhì)的改變 1.膽堿能神經(jīng)：腦中膽堿能神經(jīng)元相對選擇性丟失退變，乙酰膽堿和膽堿受體減少 2.去甲腎上腺素能（NA）和5-羥色胺（5-HT）能神經(jīng)：癡呆癥除與Ach受損外，也與NE能、5-HT能神經(jīng)損害有關(guān)。,AChE抑制劑,他克林 1、中樞性膽堿酯酶抑制作用 2、直接激動中樞膽堿受體 3、促進Ach的釋放 多與卵磷脂合用治療AD，主要不良反應為肝毒性。,選擇性膽堿酯酶抑制劑,多奈哌齊 加蘭他敏 石衫堿甲,M受體激動藥,占諾美林：中樞M1受體激動藥,代謝激活藥：腦血流減少和糖代謝減退是AD重要的病理改變，使用擴血管藥物增加腦血流及細胞代謝藥可改善癥狀或延緩