免疫抑制劑在腎病中的應(yīng)用

1、免疫抑制劑在腎病中的應(yīng)用,二、免疫抑制劑分類,二、免疫抑制劑分類,二、免疫抑制劑（按代分類）,第1代： 以激素類和細(xì)胞毒類 糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤 主要為溶解免疫活性細(xì)胞，阻斷細(xì)胞分化，為非特異性、廣泛的免疫抑制。,二、免疫抑制劑（按代分類）,第2代： 以環(huán)孢素A、他克莫司為代表 主要阻斷免疫活性細(xì)胞IL-2 產(chǎn)生的環(huán)節(jié)，具有相對(duì)特異性。,二、免疫抑制劑（按代分類）,第3代： 以霉酚酸酯、來氟米特、雷帕霉素 作用于抗原和分子間的相互作用， 與第2代制劑有協(xié)同作用。,二、免疫抑制劑（按代分類）,第4代： 抗CD25單克隆抗體， 單克隆抗體(OKT3)， FTY-720 主要針對(duì)改變細(xì)胞內(nèi)

2、環(huán)境， 如抑制Th1, 增強(qiáng)Th2。,三、免疫抑制劑的應(yīng)用,糖皮質(zhì)激素類 細(xì)胞毒類藥物(CTX) 環(huán)孢素A(CsA) 他克莫司(FK506) 霉酚酸酯(MMF),糖皮質(zhì)激素類,甲基強(qiáng)的松龍靜脈沖擊治療 ：利用極短時(shí)間內(nèi)超過通?？诜┝考s20 倍的大劑量糖皮質(zhì)激素， 充分發(fā)揮其抗炎及免疫抑制效應(yīng)，強(qiáng)烈地抑制炎癥反應(yīng)細(xì)胞核因子的活性， 抑制多種炎癥介質(zhì)的釋放， 使炎癥反應(yīng)得以控制， 其作用快速、強(qiáng)大。此外， 大劑量激素還能直接導(dǎo)致淋巴細(xì)胞凋亡， 減少抗體形成， 從而減低免疫復(fù)合物的生成， 加速其清除， 減輕腎臟的負(fù)荷。靜脈給予大劑量MP 時(shí)其半衰期僅為60 90 min， 能最大限度地發(fā)揮療效，

3、而不良反應(yīng)又相對(duì)較少。,MP靜脈沖擊治療副作用,惡心、嘔吐； 高血壓； 感染； 消化性潰瘍； 高凝狀態(tài)； 心功能不全。,MP靜脈沖擊治療注意事項(xiàng),40mg/支 30.81元；500mg/支 153.71元。 沖擊量 1530mg/kg，每天1次。 沖擊時(shí)間：以3小時(shí)左右為宜。 沖擊劑量：最大不超過1000mg。 需要心電監(jiān)護(hù)、血壓監(jiān)護(hù)。 沖擊當(dāng)天不需要口服激素；沖擊后第二天就要維持。 有qd3天； qod3天； qm3月； qom3次；等,環(huán)磷酰胺,環(huán)磷酰胺是臨床常用的細(xì)胞毒藥物之一， 為烷化抗細(xì)胞代謝藥物， 主要作用于免疫系統(tǒng)的定向干細(xì)胞，故起效緩慢， 作用持久， 它對(duì)B、T 淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)

4、答均有直接抑制作用， 既能抑制體液免疫反應(yīng)，又能抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)， 特別對(duì)抑制特異性抗體產(chǎn)生的效應(yīng)顯著； 可誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞的凋亡，從而減輕腎小球炎癥， 并有改善腎間質(zhì)病變， 防止腎組織纖維化的作用。由于傳統(tǒng)的口服療法不良反應(yīng)大， 近年來國內(nèi)外已普遍采用CTX 靜脈沖擊治療。,CTX靜脈沖擊治療副作用,消化道反應(yīng)； 肝腎功能損害； 出血性膀胱炎； 骨髓抑制、粒細(xì)胞減少癥； 脫發(fā)； 不育風(fēng)險(xiǎn)； 發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。,CTX沖擊治療注意事項(xiàng),200mg/支 6.0元/支。 沖擊量 500750mg/ m2 ，每月1次；CTX 10mg/kg.d，連用2日，為一療程；每2周一療程；連用68療程；

5、沖擊時(shí)間：以23小時(shí)左右為宜。 沖擊劑量：每次最大不超過40mg/kg；每次總劑量不超過1000mg；總劑量小于180mg/kg。 注意水化： 10001500ml/ ，使尿量大于3ml/Kg.h。,環(huán)孢素A,自1985年環(huán)孢素A治療腎病綜合征，與激素聯(lián)合應(yīng)用。從多孢木霉菌的代謝產(chǎn)物中提取，含11個(gè)氨基酸的環(huán)化多肽。抑制細(xì)胞周期中G0或G1期。環(huán)孢素與細(xì)胞漿受體蛋白結(jié)合成復(fù)合物，與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合，抑制Ca2+刺激絲氨酸/蘇氨酸、磷酸酶活性。屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。環(huán)孢素阻斷細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄。抑制IL-2及干擾素產(chǎn)生，阻止T細(xì)胞活化。治療腎小球疾病。,CSA治療副作用,齒齦增生； 多毛； 中樞系統(tǒng)

6、和胃腸道反應(yīng)； 高血壓； 高鉀血癥、低鎂血癥； 肝功損害、血肌酐增高； 腎小管間質(zhì)損害。,CSA治療注意事項(xiàng),25mg/粒 6.102元/粒，50粒/盒。 主要抑制T細(xì)胞增生，對(duì)CD3升高的，效果好。起效快，7天可見效。 進(jìn)口 新山地明；國產(chǎn) 新賽斯平； 36mg/kg.d q12h；初維持100150ng/ml。 需空腹服用，脂溶性，同服脂性物質(zhì)降低藥效。同食物隔開1.5小時(shí)。 150mg/m2d治療8周；可減少激素的用量，半年后可減量，一般不超過2年。,CSA治療注意事項(xiàng),CSA半衰期為17小時(shí)，五個(gè)半衰期后可測血藥濃度；以后每月需監(jiān)測血藥濃度，同時(shí)監(jiān)測電解質(zhì)、肝腎功能、血常規(guī)。 如濃度低

7、，可加用酮康唑片（廣州），或恬爾心（上海），硝苯地平也行。 無撤退現(xiàn)象。但應(yīng)該逐漸減量停藥。常以每月減量25%，至最小劑量2mg/(kg.d)維持治療，可長期服用。,普樂可復(fù),別名：他克莫司；FK-506。FK506 是1979 年從日本筑波地區(qū)土壤中一種鏈霉素株發(fā)酵產(chǎn)物中分離出來的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素族）。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)，它具有與環(huán)孢霉素A（CSA）相似而更廣泛的免疫抑制作用， 效力比CSA 高10 100 倍， 而毒副作用比CSA 更少。FK506 作用機(jī)制是通過干擾鈣依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑，引起鈣離子內(nèi)流，從而細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增高，啟動(dòng)鈣依賴性細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄體系，使得激活的T

8、 細(xì)胞核因子不能去磷酸化， 使轉(zhuǎn)錄IL-2 、IL-2R、IFN- 等的基因受到阻遏，從而抑制T 細(xì)胞的增生，還可以抑制免疫反應(yīng)的早期淋巴細(xì)胞聚集，并阻止已聚集的淋巴細(xì)胞對(duì)其他炎癥細(xì)胞的吸引。這種雙重抑制作用使FK506 不僅可用于防止免疫反應(yīng)的發(fā)生，還可用于治療已發(fā)生的免疫反應(yīng)及自身免疫性疾病。,FK-506治療副作用,主要輕微腎毒性； 胃腸道反應(yīng)； 代謝障礙； 感染增加以及淋巴增生性疾病和腫瘤等； 有頭痛、失眠、震顫、肌痛、乏力等； 有輕微高血壓、高血糖等； 但無肝臟及骨髓毒性。,FK-506治療注意事項(xiàng),1mg/片，27.515元/片，30粒/盒。 作用類環(huán)孢素A，但比前者強(qiáng)1000倍。

9、1mg/片，0.1mg0.2mg/Kg.d，q12h。 治療期間維持血藥濃度510ng/mL。 要求在進(jìn)食前1h或進(jìn)食后2-3h服藥，治療出現(xiàn)血藥濃度15ng/mL或血肌酐在原基礎(chǔ)值增加25%。調(diào)整FK506劑量。 起效后維持3個(gè)月，以后減量至0.05mg/kg.d維持治療6個(gè)月。,霉酚酸酯(MMF),MMF 是霉酚酸的2 - 乙基酯類衍生物,脫脂后形成具有免疫抑制性的代謝產(chǎn)物MPA。MPA 可逆性抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶,而鳥苷和脫氧鳥苷核酸可分別激活焦磷酸核糖合成及核糖核苷酸還原酶合成,因此MMF 通過耗竭GMP(GTP 和GDP) 而有選擇性地阻斷T和B 淋巴細(xì)胞鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成,

10、從而抑制T 和B 淋巴增殖。(1) 選擇性抑制淋巴細(xì)胞鳥嘌呤經(jīng)典合成途徑,對(duì)非淋巴細(xì)胞和(或) 器官無毒性作用; (2) 直接掙制B 細(xì)胞增殖而抑制抗體形成的作用是環(huán)孢素所沒有的; (3) 高效力地降低粘附分子的活性,抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖,可預(yù)防及治療血管性排斥反應(yīng)和減少慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生。 霉酚酸酯由青霉族菌中提取并純化而獲得的一種微生物，是霉酚酸2乙基酯類衍生物，高效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IM2PDH)抑制劑。 MMF通過阻斷T和B淋巴細(xì)胞中鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑，具有高度選擇性，而其他臟器如肝、腎、骨髓等則可通過補(bǔ)救途徑合成鳥嘌呤核苷酸而不受MMF的影響，因此無肝、腎及骨髓毒性。,MMF治療副作用,惡心、嘔吐、消化不良； 腹瀉、腹痛； 粒細(xì)胞減少； 貧血。,MMF治療注意事項(xiàng),250mg/粒，17.036元/粒，40粒/盒。 進(jìn)口 驍悉；國產(chǎn) 賽可平。可作用T細(xì)胞和B細(xì)胞。 2040mg/kg.d，兒童不超過0.75 q12h。 起效慢，2月起效。69月才減量。 尿蛋白轉(zhuǎn)陰改為10-20mg/(kg.d)，以后停用或小劑量維持。國外一項(xiàng)多中心研究提出療程至少6個(gè)月。多數(shù)認(rèn)為一年以上為好。 兒童長期MMF與FK506聯(lián)合用藥推薦劑量為 250mg