早期胃癌診斷及治療的研究進(jìn)展

1、.,早期胃癌診斷及治療的研究進(jìn)展,甘肅省人民醫(yī)院普外科 司若煌,.,前言（Introduction）,背景資料（background) 定義（definition） 分型（typing） 病理特征(pathology),.,Background,在我國，相對(duì)身體其他系統(tǒng)而言，消化道腫瘤的發(fā)病率排在第一位，其中最高的是胃癌。全球每年胃癌發(fā)病人數(shù)約為87萬，我國就有30多萬，我國超過2/3胃癌以進(jìn)展期為主( 占90%) , 早期胃癌診斷率僅10%。 而日、韓兩國均在30-40%。 早期胃癌的總體復(fù)發(fā)率為1.5-13.7%, 5 年生存率可達(dá)90%; 而進(jìn)展期胃癌總體復(fù)發(fā)率為50-70%, 雖經(jīng)手術(shù)

2、等綜合治療, 5 年生存率仍僅為16.6%。因此, 早期胃癌的診治與預(yù)后相關(guān)。,.,Definition,早期胃癌( early gastric cancer, EGC) 首先由日本學(xué)者提出并得到公認(rèn), 主要根據(jù)病變浸潤深度, 即病變位于黏膜及黏膜下層, 不論其面積大小及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 病變在6-10mm范圍內(nèi)為小胃癌，5mm以下為微小胃癌內(nèi)鏡?；顧z確診為癌, 而術(shù)后病檢未發(fā)現(xiàn)癌灶者為超微癌或“ 一點(diǎn)癌” 。以上均屬于早期胃癌, 若及時(shí)診斷治療，術(shù)后年生存率可達(dá)90%以上。,.,Typing,EGC 一般分為隆起型( 型) 、淺表型( 型) ( 又可分為a、b、c 三個(gè)亞型) 、凹陷型( 型

3、) 及混合型( a+c, c+, +c) 等。 另外還有幾種特殊類型的EGC: ( 1) 淺表廣泛型; ( 2) 多發(fā)性早期胃癌；( 3) 胃炎樣胃癌; ( 4) 中心點(diǎn)狀進(jìn)展期早期胃癌; ( 5) 微小胃癌。,.,Pathology,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：EGC約有7-29%的病例可發(fā)生區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，易被臨床醫(yī)生所忽視。但是EGC有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為影響預(yù)后的最主要因素之一。因而強(qiáng)調(diào)認(rèn)識(shí)EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律及術(shù)中徹底廓清受累淋巴結(jié)的重要性。 EGC還具有淺表性擴(kuò)散和多灶性生長的特點(diǎn)，淺表性擴(kuò)散的EGC具有沿黏膜和黏膜下層向胃壁四周呈擴(kuò)延性生長的傾向。,.,早期胃癌的診斷（Dia

4、gnosis),臨床診斷 影像學(xué)診斷 內(nèi)鏡診斷 分子生物學(xué)診斷 其他診斷方法,.,臨床診斷,早期胃癌, 患者僅有腹痛、腹脹、暖氣等非特異癥狀, 易誤診為慢性胃炎、消化不良等。因此對(duì)伴有上述癥狀下列人群應(yīng)進(jìn)行細(xì)致隨訪, 防止漏診。有胃癌家族史年齡40歲胃癌高發(fā)地區(qū)居民長期慢性萎縮性胃炎或伴腸型上皮化生幽門螺桿菌感染陽性。,.,影像學(xué)診斷,鋇餐造影 螺旋CT 仿真內(nèi)鏡,.,鋇餐造影,高質(zhì)量的低張氣鋇雙重對(duì)比造影可以清楚顯示胃粘膜精細(xì)結(jié)構(gòu)，如表面輕微隆起、凹陷和僵硬等細(xì)微改變, 可以發(fā)現(xiàn)直徑1cm的早期胃癌。Wakai等的研究還發(fā)現(xiàn),高濃度鋇餐造影較低濃度鋇餐可以降低診斷的非特異性, 提高準(zhǔn)確率。,

5、.,螺旋CT,多層螺旋CT可快速容積掃描, 避免呼吸運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的偽影, 且可增強(qiáng)雙期掃描, 能反映出胃癌與正常組織間的血供差異, 提高了胃癌檢出率。Chen等報(bào)道螺旋CT檢測胃癌分期準(zhǔn)確率可達(dá)76.7%，對(duì)早期胃癌的診斷準(zhǔn)確率與纖維內(nèi)鏡相當(dāng)。,.,仿真內(nèi)鏡,在螺旋CT技術(shù)的基礎(chǔ)上, 利用三維螺旋體層攝影技術(shù)對(duì)胃腸道進(jìn)行多維平面重建, 形成仿真內(nèi)鏡圖像。在胃癌診斷的應(yīng)用方面, Kim等的研究顯示, 仿真內(nèi)鏡對(duì)于術(shù)前胃癌分期更準(zhǔn)確, 而且可以提高早期胃癌的檢出率, 便于指導(dǎo)手術(shù)治療方案。,.,內(nèi)鏡診斷,普通胃鏡 放大內(nèi)鏡 色素內(nèi)鏡 超聲內(nèi)鏡 自體熒光內(nèi)鏡 紅外線內(nèi)鏡,.,普通胃鏡,是臨床上胃癌診斷的

6、首選。日本早期胃癌的內(nèi)鏡診斷率達(dá)40%-60%, 聯(lián)合病理活檢診斷率可達(dá)97%。 早期胃癌內(nèi)鏡下主要分為隆起型(型)、平坦型(型)、凹陷型(型)和混合型。其中型又分表面隆起型(a型)、表面平坦型(b型)。以及表面凹陷型(c型)3個(gè)亞型。,.,放大內(nèi)鏡,普通內(nèi)鏡很容易忽略胃癌早期的粘膜細(xì)微變化。放大內(nèi)鏡可將圖像放大幾十倍, 便于觀察貓膜細(xì)微結(jié)構(gòu), 以判斷病變的良惡性、組織學(xué)類型以及病變的深度和范圍。Otsuka等觀察74例早期胃癌, 鏡下粘膜表面小凹形態(tài)結(jié)構(gòu)大致可分為形狀規(guī)則形小凹不規(guī)則形小凹微結(jié)構(gòu)消失、不清。Nakayoshi等通過放大內(nèi)鏡研究早期胃癌局部微血管形態(tài), 主要表現(xiàn)為細(xì)網(wǎng)狀、螺旋狀

7、和不規(guī)則形。這些特征性的表現(xiàn)均有助于早期胃癌的診斷。,.,色素內(nèi)鏡,在內(nèi)鏡檢查時(shí)用色素將胃內(nèi)粘膜染色, 病變組織與正常粘膜形成明顯對(duì)比。正常粘膜一般不染色, 而癌細(xì)胞及核易于染色, 可以清楚顯示微小癌灶, 提高癌前病變、早期胃癌診斷率。常用染色劑有亞甲藍(lán)、靛胭脂等。亞甲藍(lán)染色后, 腸化、不典型增生處多淡染, 癌變粘膜被染成深藍(lán)色而正常粘膜、潰瘍、糜爛邊緣等炎性病變并不著色, 因此能有效地發(fā)現(xiàn)早期胃癌的部位。臨床檢查時(shí)將放大內(nèi)鏡與粘膜染色結(jié)合使用, 更能提高對(duì)癌前病變及早期胃癌的診斷。,.,超聲內(nèi)鏡,對(duì)于癌組織尚未突破胃粘膜表面的早期病變, 超聲內(nèi)鏡檢查既可通過內(nèi)鏡直接觀察胃粘膜形態(tài)進(jìn)行組織活檢

8、, 又可超聲掃描觀察胃壁全層及鄰近臟器的超聲影像, 對(duì)于癌變的浸潤深度、鄰近臟器的侵犯以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷更為準(zhǔn)確。,.,自體熒光內(nèi)鏡,腫瘤組織與正常組織的熒光光譜存在差異。自體熒光內(nèi)鏡下, 正常粘膜表面呈亮綠色熒光, 而不典型增生和癌變粘膜呈紅色或紫色。Uedo等報(bào)道自體熒光內(nèi)鏡檢查對(duì)早期胃癌診斷的敏感性很高。但Ohkawa等研究認(rèn)為其特異性較低, 某些非癌性病變也具有癌灶的熒光特點(diǎn),缺乏臨床應(yīng)用價(jià)值。但自體熒光內(nèi)鏡的高敏感性對(duì)發(fā)現(xiàn)早期胃癌、指導(dǎo)活檢仍很重要。,.,紅外線內(nèi)鏡,靜脈注射靛氰綠, 利用紅外線可穿透組織檢測靛氰綠的聚集情況進(jìn)行診斷。Mataki等研究顯示紅外線內(nèi)鏡可區(qū)別粘膜癌、粘

9、膜下癌和進(jìn)展期癌, 可以顯示胃粘膜下的血管情況, 為是否行早期胃粘膜下切除提供依據(jù)。,.,分子生物學(xué)診斷,腫瘤標(biāo)記物 幽門螺桿菌 單克隆抗體 基因診斷 端粒酶 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性,.,腫瘤標(biāo)記物,癌胚抗原、甲胎蛋白、CA19-9等腫瘤標(biāo)記物在胃癌患者中均有不同程度表達(dá), 但特異性差。當(dāng)血液或胃液中腫瘤標(biāo)記物呈陽性, 則多已為進(jìn)展期, 因此, 這些腫瘤標(biāo)記物無助于早期胃癌的診斷。 Ishikawa等對(duì)125例早期胃癌研究發(fā)現(xiàn), 乙酞半乳糖胺轉(zhuǎn)移酶3（GalNac-T3）在高分化癌的表達(dá)率為78%, 在低分化癌僅8%。在粘膜內(nèi)癌和粘膜下癌的表達(dá)率分別為26%和48%, 提示GalNac-T3與胃癌的早

10、期浸潤和轉(zhuǎn)移有關(guān), 可能成為新的早期胃癌標(biāo)記物。,.,幽門螺桿菌,流行病學(xué)調(diào)查顯示, 胃癌發(fā)生與幽門螺桿菌密切相關(guān), 世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)早已將幽門螺桿菌定為類致癌因子。研究顯示幽門螺桿菌感染, 釋放空泡毒素vacA引起萎縮性胃炎伴腸上皮化生, 長期作用會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生異型性增生和癌變。因此, 幽門螺桿菌陽性有助于及早發(fā)現(xiàn)胃粘膜的癌前病變和早期胃癌。,.,單克隆抗體,胃癌相關(guān)抗原MG7是由第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院消化病研究室制成的一系列胃癌單抗, 最早利用免疫-PCR原理, 制成單抗MG7-DNA嵌合體, 使單抗MG7對(duì)于胃癌診斷敏感性大大提高。到目前為止, 尚未發(fā)現(xiàn)其他特異性很高的單克隆抗

11、體能夠用于胃癌尤其是早期胃癌的診斷, 這也是今后胃癌分子生物學(xué)研究所要重點(diǎn)突破的方面。,.,基因診斷,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與早期胃癌發(fā)生相關(guān)的基因有ras、c-myc、p53、APC、PTEN、p16。 ras基因參與對(duì)細(xì)胞增殖的調(diào)控, 其活化編碼的p21蛋白, 為細(xì)胞生長傳遞促有絲分裂信號(hào), 導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖。 c-myc基因調(diào)節(jié)細(xì)胞的有絲分裂, 研究證實(shí)在胃癌的癌前病變是c-myc基因表達(dá)從腸化生上皮、非典型增生到胃癌呈遞增的趨勢。 p53基因是研究最廣泛的抑癌基因, p53突變率依正常、腸化生、不典型增生及癌變的順序遞增。 p16基因?yàn)榧?xì)胞周期負(fù)調(diào)控基因, 抑制細(xì)胞增殖；p16基因的甲基化、突變與胃

12、癌密切相關(guān)。,.,端粒酶,人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）是端粒酶活性的限制成分, 與端粒酶活性密切相關(guān)。在胃癌早期診斷的研究中, 端粒酶的作用近年受到重視。Hu等通過研究發(fā)現(xiàn)胃癌早期hTERTmRNA即有表達(dá), 說明在胃粘膜癌變的早期hTERT的表達(dá)是重要環(huán)節(jié)。,.,微衛(wèi)星不穩(wěn)定性,微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatelite instability,MSI),最初是在直腸癌中觀察到, 隨后在包括胃癌的多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)。Yamada等對(duì)MSI頻率高的原發(fā)性胃癌MBD4/MED1基因框架移位突變的測定結(jié)果顯示,29%的胃癌中發(fā)現(xiàn)MBD4/MED1基因框架移位突變,從而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。Rugge等的研究

13、也顯示, 在意大利北部胃癌高發(fā)人群中, 早期的非侵襲性胃癌可檢測到MSI現(xiàn)象, 提示MSI與胃癌發(fā)生的早期階段密切相關(guān),.,其他診斷方法,超微量胃液系列篩查法 新鮮胃粘膜細(xì)胞篩查法,.,超微量胃液系列篩查法,采用無創(chuàng)胃液采集器,采集25 毫升空腹胃液,測定隱血、pH值、游離酸、總酸及亞硝酸鹽等5項(xiàng)指標(biāo),用分層距離判別分析法判定對(duì)象患胃癌的危險(xiǎn)狀態(tài)。經(jīng)臨床觀察證實(shí),胃癌正確判斷率為87%。這種方法痛苦小、費(fèi)用低、簡便易行,實(shí)用性強(qiáng)。,.,新鮮胃粘膜細(xì)胞篩查法,采用磁定位新鮮胃粘膜細(xì)胞采集裝置定位采集胃竇、胃體、賁門及食管粘膜新鮮完整細(xì)胞作檢查,該法靈敏度為90.45% , 特異性為94.51%

14、, 陽性預(yù)測值為79.19% ,正確指數(shù)為85%。,.,早期胃癌的治療（Treatment),在80年代中、后期,人們對(duì)早期胃癌的治療主要采取與進(jìn)展期胃癌相同的方法,即標(biāo)準(zhǔn)的D2根治手術(shù),隨后出現(xiàn)的內(nèi)鏡下胃粘膜切除、腹腔鏡切除及激光燒灼切除等局限性手術(shù)被認(rèn)為可明顯改善選擇性早期胃癌病人術(shù)后的生活質(zhì)量。但究竟采取哪種手術(shù)方式較適合,目前尚無統(tǒng)一的看法,.,早期胃癌的治療（Treatment),傳統(tǒng)外科治療 內(nèi)鏡治療 腹腔鏡手術(shù),.,傳統(tǒng)外科治療,外科根治手術(shù)是傳統(tǒng)的手術(shù)方法。主要有D1根治術(shù)、D2根治術(shù)、D3根治術(shù)或根治性全胃切除術(shù)。 外科縮小手術(shù)所謂局限性手術(shù), 是針對(duì)胃癌D2標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)而言,

15、 主要縮小胃切除范圍和淋巴結(jié)清掃范圍、保留迷走神經(jīng)和大網(wǎng)膜、網(wǎng)膜囊。,.,局限性手術(shù)（一）,主要方法有: (1) 節(jié)段性胃切除術(shù),適于直徑約為2cm、癌灶邊緣距離幽門3cm者的黏膜內(nèi)癌,尚可進(jìn)行第3、4、7、8a、9組淋巴結(jié)清除術(shù)； (2) 遠(yuǎn)側(cè)胃大部分切除術(shù)； (3) 保留幽門的胃切除術(shù), 方法是距幽門上2cm處的幽門竇部切斷胃壁, 再將遠(yuǎn)、近端殘胃吻合； (4) 近側(cè)胃部分切除術(shù), 適于第5、6 組淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移的胃上部早期胃癌；,.,局限性手術(shù)（二）,(5) 保留迷走神經(jīng)的胃切除術(shù), 主要保留肝支、腹腔支、腹腔神經(jīng)叢、幽門支, 以保留膽囊的收縮功能, 減少術(shù)后膽石癥和肝功能障礙, 防止術(shù)后

16、腹瀉、消化吸收障礙及幽門功能； (6) 保留大網(wǎng)膜、網(wǎng)膜囊的胃切除術(shù), 早期胃癌遠(yuǎn)離漿膜, 無癌細(xì)胞腹腔擴(kuò)散, 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移極少, 大部分EGC可保留或不完全切除大網(wǎng)膜與網(wǎng)膜囊。,.,早期胃癌的內(nèi)鏡治療,內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR） 內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD） 內(nèi)鏡激光治療 內(nèi)鏡微波治療 內(nèi)鏡藥物治療,.,內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）,內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）近幾年發(fā)展較快，以日本為代表，技術(shù)逐漸成熟。利用高頻電流的內(nèi)鏡息肉摘除術(shù)，適應(yīng)于帶蒂的隆起型病變。 主要的手術(shù)有如下幾種，如:內(nèi)鏡下雙套圈息肉摘除術(shù)、借助雙內(nèi)鏡的內(nèi)鏡切除術(shù)、深鑿活檢法、用吸引帽的內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)及應(yīng)用結(jié)扎裝置的內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)等

17、,.,經(jīng)內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）,1983年平尾雅紀(jì)曾用針形刀切開胃黏膜，1996年細(xì)川浩一和小野裕之首創(chuàng)頂端帶有絕緣陶瓷圓球的電刀（IT knife），可以全切除90%以上的直徑大于2cm的病變。在應(yīng)用IT刀后提高了全切除的成功率，數(shù)據(jù)顯示無論直徑大于2cm還是小于2cm，成功率都提高了。對(duì)困難部位切除的成功率也有提高。,.,內(nèi)鏡下其它治療方法,激光治療:激光照射后使組織水腫、血管擴(kuò)張，繼之凝固、膠原纖維收縮，組織皺縮，EGC組織表面產(chǎn)生碳化、蒸發(fā)、氣化而被清除。 微波治療:是將微波治療頭通過內(nèi)鏡活檢鉗通道插入與病灶接觸進(jìn)行多次點(diǎn)灼，使病灶部位氣化或呈白色凝固。 藥物治療:是將一些腫瘤治療

18、藥物通過內(nèi)鏡注射到病灶局部，起到局部治療的作用。,.,早期胃癌的腹腔鏡手術(shù),腹腔鏡胃腔內(nèi)手術(shù) 腹腔鏡胃部分切除術(shù) 腹腔鏡胃癌根治術(shù),.,腹腔鏡胃腔內(nèi)手術(shù)（一）,當(dāng)癌灶因大小或位置不宜采用EMR時(shí),可采用腹腔鏡胃內(nèi)黏膜癌灶切除術(shù)或楔形切除術(shù)等。腹腔鏡胃腔內(nèi)手術(shù)( laparoscopic intragastric surgery, LIGS) ,即所有的穿刺套管均直接穿入胃腔內(nèi)進(jìn)行黏膜或黏膜下病灶切除。LIGS可切除除胃前壁以外任何部位的病灶。,.,腹腔鏡胃腔內(nèi)手術(shù)（二）,.,腹腔鏡胃腔內(nèi)手術(shù)（三）,LIGS手術(shù)適應(yīng)證包括: 直徑2.5cm的隆起型EGC; 直徑1.5cm的無潰瘍形成的凹陷型EG

19、C; 腫瘤位于胃后壁、胃側(cè)壁、賁門區(qū)或幽門區(qū)的黏膜癌。,.,腹腔鏡胃腔內(nèi)手術(shù)（四）,LIGS的優(yōu)點(diǎn): 創(chuàng)傷小,病人術(shù)后恢復(fù)快; 與EMR相比,其切除范圍明顯增加; 因切除范圍較大,故可以進(jìn)行細(xì)致的 病理學(xué)檢查; 胃功能得到最大限度的保留。,.,腹腔鏡胃部分切除術(shù)（一）,胃部分切除的目的在于保留胃的功能,主要是保留幽門和支配胃的迷走神經(jīng)的功能,因此術(shù)后沒有常規(guī)胃大部切除所常見的并發(fā)癥。當(dāng)然,由于保留了幽門和迷走神經(jīng),勢必會(huì)影響淋巴清掃,因此選擇病例時(shí)須謹(jǐn)慎,否則會(huì)造成EGC術(shù)后復(fù)發(fā)的可能。,.,腹腔鏡胃部分切除術(shù)（二）,保留胃功能手術(shù)的胃切除范圍包括胃楔形切除術(shù); 胃橫斷切除術(shù); 保留幽門的胃部

20、分切除術(shù)。 保留幽門的胃部分切除術(shù)( pylorus preserving gastrectomy, PPG)不但保留了幽門,還保留迷走神經(jīng)的肝支、幽門支和腹腔支。在距離幽門至少1.5 cm處橫斷胃,切除胃的遠(yuǎn)端部分(切緣距離腫瘤邊緣至少3 cm) ,行與Billroth式相似的胃-胃吻合重建消化道。不清掃幽門上和賁門右淋巴結(jié)，可以清掃胃左動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈和腹腔動(dòng)脈干旁淋巴結(jié)。注意保留胃的前后Latarjet神經(jīng)。,.,腹腔鏡胃部分切除術(shù)（三）,A胃楔形切除; B胃橫斷切除; C保留幽門的胃部分切除,.,腹腔鏡胃部分切除術(shù)（四）,PPG和保留迷走神經(jīng)的適應(yīng)證: 術(shù)前診斷為黏膜癌; 位于胃遠(yuǎn)側(cè)1/

21、3,直徑2.0cm的隆起型癌和直徑1.0cm的隆起、淺表或凹陷型癌; 位于胃中1/3,直徑4.0cm的隆起型癌和直徑2.0cm的隆起、淺表或凹陷型癌。,.,腹腔鏡胃部分切除術(shù)（五）,Isozaki等的研究表明,與傳統(tǒng)的D2胃癌根治術(shù)相比, PPG不僅可以預(yù)防傾倒綜合征,還可以較好地維持體重、胃排空形態(tài)和膽囊收縮形態(tài)。近來, Uyama等報(bào)道腹腔鏡下EGC的PPG和保留迷走神經(jīng)手術(shù),術(shù)前通過胃鏡在腫瘤周圍黏膜下注射99mTC 標(biāo)記的染料,術(shù)中尋找胃癌前哨淋巴結(jié),以此指引淋巴結(jié)清掃范圍,達(dá)到微創(chuàng)和腫瘤根治的雙重目的,.,腹腔鏡胃癌根治術(shù)（一）,與開腹胃癌根治術(shù)相比,腹腔鏡胃癌根治術(shù)的優(yōu)點(diǎn)顯而易見: 術(shù)中創(chuàng)傷小、出血量少; 術(shù)后下地活動(dòng)時(shí)間早; 術(shù)后拔胃管、進(jìn)食時(shí)間早; 住院時(shí)間短; 切口感染和肺部并發(fā)癥少。,.,腹腔鏡胃癌根治術(shù)（二）,按腹腔鏡技術(shù)分類,腹腔鏡胃癌根治術(shù)可以分為腹腔鏡輔助下胃癌手術(shù)( laparoscopic assisted gastrectomy) 、手輔助腹腔鏡下胃癌手術(shù)( hand assisted laparoscopic gastrectomy)和完全腹腔鏡下胃癌手術(shù)( totally laparoscopic gastrectomy)等3種。,.,腹腔鏡胃癌根治術(shù)（三）,腹腔鏡胃癌根治術(shù)適合于伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EGC。凡術(shù)前診斷為黏膜內(nèi)癌而癌