抗高血壓藥知識介紹

1、抗高血壓藥知識介紹（2）-各類抗高血壓藥作用特點全網(wǎng)發(fā)布：2011-06-23 20:45 發(fā)表者：陳清啟 (訪問人次：7708)各類抗高血壓藥作用特點（一）利尿降壓藥 、1.噻嗪類及其類似物 如氫氯噻嗪（雙氫克尿噻）吲噠帕胺。氫氯噻嗪應(yīng)用最廣，特別適應(yīng)于老年單純收縮期高血壓。因劑量降壓效應(yīng)曲線坡度較平坦，而劑量副反應(yīng)曲線坡度較陡，因此應(yīng)從小劑量開始，必要時緩慢增加。吲噠帕胺除有利尿作用外，還有擴張血管的作用。對血管的舒張作用比利尿作用強。青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科陳清啟2髓絆利尿劑 如速尿等。這類利尿劑作用于髓袢升支粗段皮質(zhì)和髓質(zhì)部位，作用強，出現(xiàn)作用快，維持時間短。當(dāng)原尿經(jīng)過髓袢升支

2、粗段時，NaCl被大量重吸收，原尿被稀釋。袢利尿劑除抑制Na+、K+、2Cl-進入該段的上皮細(xì)胞，也抑制Mg2+、Ca2+、K+的再吸收。其抑制作用呈可逆性的。該類利尿藥的抗高血壓作用并不比噻嗪類強，且產(chǎn)生強的利尿不良反應(yīng)，故只用于對噻嗪類無效或腎功能不全的高血壓患者。3.保鉀利尿劑 如螺內(nèi)酯（安體舒通、氨苯蝶啶等。其利尿作用不強，作用出現(xiàn)慢，但持久。螺內(nèi)酯在遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和皮質(zhì)集合管與醛固酮競爭胞漿內(nèi)的醛固酮受體，干擾醛固酮的作用，抑制Na+的再吸收和減少K+的分泌。氨苯蝶啶也是抑制遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和皮質(zhì)集合管Na+的再吸收，減少K+的分泌，產(chǎn)生排鈉保鉀作用。其抗高血壓作用有限。4.利尿劑在降壓治

3、療中的地位及用藥注意事項 (1)噻嗪類利尿劑治療高血壓，特別適用于輕中度高血壓病人、老年人單純收縮期高血壓、肥胖及高血壓合并心力衰竭的患者。(2)根據(jù)有無伴隨疾病決定是否應(yīng)用氫氯噻嗪，有糖耐量降低或糖尿病，一般不宜應(yīng)用氫氯噻嗪；伴有高尿酸血癥或有痛風(fēng)者也不宜應(yīng)用氫氯噻嗪，否則病情惡化；腎功能不全，血肌酐大于290mol/L者也不宜應(yīng)用。 (3)在高血壓急癥時，宜用短效利尿劑如呋塞米。長期高血壓因往往終身治療，大多需要長期用藥，常用長效利尿劑如吲噠帕胺(indapamide)，低血鉀副作用也明顯，宜定期檢查或每日補充少量鉀鹽?；蛘邭渎揉玎号c鈣離子拮抗劑或ACEI合用，可用小量，每日6.2512.

4、5mg。(4)劑量宜小，不宜大。因其降壓效應(yīng)的曲線較平坦，而其副作用與劑量相關(guān)。 (5)病人可不限鈉，也不可高鈉攝入，一般中度限鈉，每天58g即可。 (6)適量補鉀，每天13g，鼓勵多吃富含鉀的食物及水果，如芹菜、香蕉、桔汁等。(二)腎上腺素受體阻滯劑1.降壓作用特點降壓機制可歸納以下幾個方面：（）減少心排出量，機體產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)，外周血管阻力受體阻滯劑降低，血壓下降；（）阻滯中樞受體，減少交感神經(jīng)纖維的神經(jīng)傳道；（）阻滯突觸前膜受體，減少NE的釋放；（）抑制腎素的釋放；（）增加心鈉素（ANP）依前列醇（前列環(huán)素PGI2）的舒血管作用；（）壓力感受器的再建等。對脂質(zhì)代謝的影響，無內(nèi)在擬交感活性

5、（ISN）的受體阻滯劑，無論其是選擇性或非選擇性，對血脂的影響相同，均可使甘油三酯（TG）極低密度脂蛋白（VLDL）升高，高密度脂蛋白（HDL）降低，對總膽固醇一般無影響。具有ISN的 受體阻滯劑長期使用不影響脂質(zhì)代謝。2.藥代動力學(xué) 根據(jù)消除途徑或以油水分配系數(shù)大小而分為兩組：親脂性和親水性，兩者在藥代動力學(xué)上有明顯不同。親脂性藥物易從胃腸道吸收和到達體內(nèi)各臟器，易通過血腦屏障，易產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，極大部分經(jīng)肝臟代謝而消除，在肝功能受損時，可產(chǎn)生蓄積中毒。親水性受體阻滯劑不宜通過細(xì)胞膜，胃腸吸收也較差，故中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副反應(yīng)較低，主要經(jīng)腎臟排泄，嚴(yán)重腎功能不全病人，易蓄積中毒。因此，

6、在肝、腎功能不全的病人，應(yīng)減量使用。3. 在降壓治療中的地位及用藥注意事項 （1）美國JNC-7提出腎上腺素受體阻滯劑是高血壓合并心力衰竭、心肌梗死后冠心病高危因素的強適應(yīng)癥。同時研究認(rèn)為，除伴有心肌梗死或癥狀性心臟病的患者外，腎上腺素受體阻滯劑不應(yīng)再作為其他高血壓患者的一線用藥。（2）心肌梗死后及其他冠心病二級預(yù)防者、慢性充血性心力衰竭者及交感活性增高的患者，腎上腺素受體阻滯劑具有不可替代的地位。（3）在臨床用藥中，盡量選用選擇性腎上腺素受體阻滯劑，無內(nèi)源性交感活性、脂溶性腎上腺素受體阻滯劑。（4）抗高血壓的藥物選擇應(yīng)按照個體化原則，不應(yīng)過分強調(diào)首選藥物?，F(xiàn)階段對腎上腺素受體阻滯劑的質(zhì)疑不能

7、改變其在聯(lián)合治療中的地位。（三）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑1.降壓機制及藥理特點 ACE抑制劑（ACEI）的基本作用機制是減少血管緊張素II（AngII）生成與保存緩激肽的活性。經(jīng)ACE生成的AngII是收縮血管的強大因素。它一方面直接收縮血管平滑肌，另一方面作用于交感神經(jīng)中樞與外周，促進內(nèi)皮素與其它血管活性物質(zhì)釋放，增加血管張力。AngII又能通過促進醛固酮釋放，增加血容量，升高血壓。另有促心血管肥大與增生作用。ACEI阻止AngII的生成及上述作用的產(chǎn)生，發(fā)揮降壓作用。同時有利于心力衰竭與心臟及血管重塑的緩解。在血流動力學(xué)作用方面，ACEI能舒張動脈與靜脈，故能降低全身外周血管阻力，

8、降低血壓。另一方面，減少醛固酮的釋放，從而減少水鈉儲留與血容量，加強其降壓作用。ACEI能舒張大的心腦血管，增加血管順應(yīng)性，降低心腦血管阻力，增加心腦血流量，能舒張腎臟的出球小動脈，降低腎小球濾過壓，增加腎血流，不影響或稍增腎小球濾過率。ACEI能逆轉(zhuǎn)高血壓或其它原因造成的心肌肥大或血管壁增厚等病理性重塑，保護血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動脈粥樣硬化作用能逆轉(zhuǎn)高血壓、心力衰竭、動脈硬化與高血脂引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞依賴性的血管舒張作用。可舒張腎臟出球小動脈，降低腎小球壓，因而能保護腎功能，特別是對腎小球高壓引起的腎功能損傷。2. 藥代動力學(xué) 該類藥物因化學(xué)結(jié)構(gòu)差異造成體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)的不同

9、，構(gòu)成各種ACEI的差異。這些差異包括事前藥或有效藥，以及在吸收、生物利用度、半衰期、代謝與排泄途徑、與血漿蛋白結(jié)合百分率等差別。反映藥物起效時間的有效藥達峰值的時間也有差別。此類藥物療效沒有明顯差異, 主要區(qū)別在于其化學(xué)結(jié)構(gòu)有含巰基、羧基、磷酸基。例如卡托普利為含有SH基團的有機酸，在消化道吸收快，生物可用度較高，本身為可用藥，故其有效藥達峰值的時間最短，起效最快。ACEI有的經(jīng)腎臟排泄；有的可經(jīng)膽和腎雙通道排泄：如貝那普利和福辛普利。腎功能不全與心衰患者用腎臟排泄的藥物應(yīng)減量或用雙通道排泄的藥物。老年人的腎功能減退，應(yīng)用經(jīng)腎臟排泄的ACEI的血濃度常偏高，故應(yīng)考慮用小劑量。3. 在降壓治療

10、中的地位及用藥注意事項 ACEI對腎血管性高血壓因其腎素高而特別有效。ACEI對心、腎、腦等器官有保護作用，且能減輕心肌肥厚，阻止或逆轉(zhuǎn)心血管病理性重塑，是這類藥的優(yōu)點。ACEI的腎臟保護作用不只是降壓作用的結(jié)果，與其舒張出球小動脈大于入球小動脈，從而減輕了腎小球囊內(nèi)壓，減輕蛋白尿，起到腎臟保護作用。伴有腎血管疾?。ㄈ缒I動脈狹窄）時應(yīng)用此類藥物應(yīng)注意腎功能。心肌梗死及高血壓引起心室擴大與肥大和血管增生肥厚等心血管重塑變化，對心血管的功能恢復(fù)與預(yù)后不利。ACEI能防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥大和血管重塑。大量臨床觀察證實ACEI能降低心衰死亡率，改善充血性心力衰竭預(yù)后，延長壽命。勝過其它擴血管藥與強心藥。A

11、CEI抑制劑能改善血流動力學(xué)和器官灌流，與利尿劑合用是現(xiàn)實心衰的最有效的治療。大量臨床觀察證實ACEI能改善心梗后的左室重塑，能降低心肌梗死的死亡率，因此對伴有心衰或糖尿病腎病的高血壓病人，高血壓伴有心衰或心肌肥大或心肌梗死時，ACEI為首選藥。（四）血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）1.降壓機制及藥理特點藥理作用 AT1受體拮抗劑阻滯AT1受體 ,從而拮抗Ang 所致的強力縮血管作用和水鈉潴留 ,導(dǎo)致降壓。同時對腎功能具有保護作用 ,其作用機制主要是通過調(diào)節(jié) Ang 與受體結(jié)合所產(chǎn)生的生物效應(yīng)而實現(xiàn)。AT1受體拮抗劑可拮抗 Ang 所致的腎血管收縮 ,使入球小動脈和出球小動脈阻力同時下降 ,

12、增加有效腎血漿流量 ,而對腎小球濾過率無影響。 ARB與ACEI在抗高血壓與治療心力衰竭有相同或相似的療效，所不同的是ARB不抑制ACE，因而不產(chǎn)生緩激肽、P物質(zhì)等引起咳嗽的物質(zhì)，故無咳嗽不良反應(yīng)。在不能耐受ACEI引起咳嗽的病人，應(yīng)改用ARB。另一方面，ACEI不僅阻止AngII的產(chǎn)生，也保留了緩激肽通過誘導(dǎo)生成NO和前列腺素的心血管保護作用。這方面的有益作用又是ARB所缺乏的。2.藥代動力學(xué) ARB 口服有效 ,是一組具有苯并咪唑環(huán)基本結(jié)構(gòu) ,屬非肽類的化合物 ,又各有特點。6 種藥物口服后 ,可較完全地由消化道吸收。除替米沙坦達峰時間( Tmax)較短 (0. 51 h)和坎地沙坦 Tm

13、ax較長(35 h)外,其余ARB 的 Tmax都在 2 h 左右。進食可延緩氯沙坦的吸收 ,使 Tmax延遲 ,但對血藥濃度時效曲線下面積(AUC)影響不大。與食物同時服用 ,纈沙坦的 AUC 減少 48 %,替米沙坦下降 6 %20 %。依普羅沙坦口服后吸收不完全 ,高脂飲食可減慢吸收速度 ,且腸道pH可能影響吸收程度。厄貝沙坦和坎地沙坦的吸收不受進食影響。6種ARB 均存在首過效應(yīng)。氯沙坦、 纈沙坦和坎地沙坦的生物利用度( F)分別為 33 % ,23 %和42 %。替米沙坦的生物利用度與口服劑量有關(guān) (40 mg時為 42 % ,160 mg為 58 %)。厄貝沙坦的生物利用度最高 ,

14、為 60 %80 %,依普羅沙坦的最低 ,僅為 13 %15 %。氯沙坦、坎地沙坦和厄貝沙坦由肝、腎2種途徑消除 ,60 %以上隨糞便排出 ,余下部分隨尿排泄。6種 ARB 的 T1/ 2均較長。替米沙坦的 T1/ 2達24 h ,是6 種ARB 中最長的?？驳厣程购投蜇惿程沟?T1/ 2也超過 10 h。同時 ,坎地沙坦與AT1 受體親和力最強 ,解離速度很慢 ,故能呈現(xiàn)持久而強大的降壓效果。一次口服 ,2 h 后方產(chǎn)生降壓作用 ,6 h 出現(xiàn)降壓峰效應(yīng)。因此 ,ARB 不宜作為急診用藥 。重復(fù)給藥后 ,6 種ARB 在 2 wk 內(nèi)呈現(xiàn)降壓效果 ,發(fā)揮最大降壓療效的時間約在 36 wk。因

15、此 ,也不適合作為重度高血壓病人的單一用藥。6 種 ARB 均有較長的 T1/ 2 ,且谷/峰比都超過50 % ,故降壓作用平穩(wěn)而持久 ,能維持 24 h ,適于每日 1 次服用。3. 在降壓治療中的地位及用藥注意事項 （1）ARB類藥物與ACEI類藥物同為首選的一類降壓藥。因不影響緩激肽的代謝，不產(chǎn)生咳嗽的不良反應(yīng)。（2）治療高血壓的優(yōu)勢及適應(yīng)癥與ACEI類藥物相同。不能耐受ACEI類藥物的高血壓病人可選用ARB類藥物。（3）氯沙坦需經(jīng)肝臟內(nèi) CYP同工酶代謝成活性產(chǎn)物 EXP3174 起主要降壓作用 ,且輕、中度酒精性肝硬化者氯沙坦血濃度將升高 5 倍 , EXP3174 濃度升高 1.

16、7 倍 ,口服生物利用度為肝功能正常者之 2 倍 ,清除率下降 50 %。因此 ,肝功能不全或循環(huán)血量不足者服氯沙坦時 ,起始劑量應(yīng)減半(25 mg ,qd) 。替米沙坦主要通過膽汁清除 ,由于膽道梗阻性疾病或嚴(yán)重肝功能損害會降低該藥的清除 ,故為替米沙坦使用的禁忌證。輕、中度肝功能受損的個體使用替米沙坦時也須慎重 ,應(yīng)減少初始給藥劑量。纈沙坦主要以原型從膽汁清除 ,膽道梗阻時清除率下降 ,亦應(yīng)慎重用藥。而其余幾種ARB ,在輕、 中度肝損及膽道阻塞性疾病均無須調(diào)整首次劑量 ,重度肝損害者亦應(yīng)從半量起服 ,并監(jiān)測肝功能。（4）腎功能減退者服用坎地沙坦 ,主要的藥動學(xué)參數(shù)將發(fā)生變化 ,如 AUC

17、增加 , Cmax升高和 T1/ 2延長 ,因此 ,嚴(yán)重腎功能不全者應(yīng)減少初始給藥劑量。其余幾種ARB 在腎功能減退的人群中給藥時 ,都無需減量。但必須注意 ,氯沙坦及EXP3174 均無法通過透析排除 ,而進行透析的病人 ,其循環(huán)容量往往不足或常合并腎血管疾病 ,所以初始劑量必須減少。此外 ,盡管腎功能不全者服用纈沙坦的藥動學(xué)的改變無臨床意義 ,但由于 RAS受多種體液因子影響 ,故必須監(jiān)測這些病人的血流動力學(xué)參數(shù)、腎功能及血電解質(zhì)。（五）鈣通道阻滯劑1.降壓機制及藥理特點 鈣通道阻滯劑降血壓作用機制為：( 1) 對心臟的作用 鈣拮抗藥阻止鈣離子從細(xì)胞外進入細(xì)胞內(nèi), 使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低,

18、 興奮- 收縮耦聯(lián)功能減弱, 從而降低心肌細(xì)胞收縮力。對于離體心臟, 所有鈣拮抗藥均具有心肌負(fù)性變力作用。但是, 對于在體心臟由于短效二氫吡啶類藥物的擴張外周血管作用, 降低外周血管阻力, 通過整體調(diào)節(jié), 反射性興奮交感神經(jīng)而增強心肌收縮力, 從而抵消了其負(fù)性變力作用。地爾硫同樣由于整體調(diào)節(jié), 而部分抵消了其心肌負(fù)性變力作用。只有維拉帕米無論在離體心臟還是在體心臟都具有明顯的心肌負(fù)性變力作用。鈣拮抗藥通過減少鈣離子內(nèi)流, 而降低竇房結(jié)的興奮性和房室結(jié)的傳導(dǎo)性。維拉帕米可明顯降低竇房結(jié)的興奮性和減慢房室結(jié)傳導(dǎo)功能, 地爾硫可減慢房室結(jié)傳導(dǎo), 但其降低竇房結(jié)興奮性的效應(yīng)被部分抵消。短效二氫吡啶類藥

19、物因其反射性興奮交感神經(jīng)而抵消了其對竇房結(jié)和房室結(jié)的抑制作用, 心率甚至有所升高。( 2) 對血管平滑肌的作用 鈣拮抗藥具有強大的擴張小動脈血管作用, 主要阻止細(xì)胞外鈣離子經(jīng)L-型鈣離子通道進入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi),降低細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的鈣離子濃度, 減弱興奮- 收縮耦聯(lián),降低阻力血管的收縮反應(yīng)性, 引起血管平滑肌松弛。鈣拮抗藥主要影響小動脈和毛細(xì)血管前括約肌, 而對靜脈平滑肌影響很小, 因此可降低心臟后負(fù)荷, 對前負(fù)荷的影響并不明顯。( 3) 其它降血壓機制 鈣拮抗藥同時也降低血管緊張素介導(dǎo)的血管收縮效應(yīng), 并且抑制血管緊張素對腎上腺生物合成和分泌醛固酮的刺激作用。此外, 有研究顯示, 一些二氫吡啶類藥

20、物( 如硝苯地平和尼卡地平)可能具有干擾受體介導(dǎo)的血管收縮作用。與其它血管擴張藥物不同, 鈣拮抗藥并不引起水鈉潴留, 它可以減少腎小管對鈉離子的重吸收, 具有內(nèi)源性利尿作用。降壓以外的其它器官保護機制為：抗心肌肥厚作用；保護血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性可能機制包括：抑制內(nèi)皮素的合成；抑制內(nèi)皮素的縮血管作用；加強內(nèi)皮依賴性舒張；抗氧化作用；降低血管內(nèi)壓力?？箘用}粥樣硬化作用；抑制血管平滑肌增生；腎保護作用：降低出球小動脈阻力，降低腎小球濾過壓，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣過荷，減少自由基生成，對腎細(xì)胞有保護作用。改善腦循環(huán)親脂性較強的雙氫吡啶類藥物尼莫地平和尼卡地平，在尚未明顯降低血壓時即可改善腦循環(huán)。2.藥

21、代動力學(xué) ( 1) 口服吸收率高, 均 90%。( 2) 存在明顯的肝首過消除效應(yīng), 蛋白結(jié)合率 90%, 表觀分布容積較大且主要經(jīng)肝臟代謝后消除, 腎臟清除率極低。( 3) 服藥后起效迅速,降血壓療效確切, 降壓幅度相對較強, 短期治療一般血壓能降低10%15%; 劑量與療效呈正相關(guān), 療效個體差異性較小。( 4) 可以與多種其它類降血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用, 能夠明顯增強降血壓作用。( 5) 鈣拮抗藥治療的禁忌證較少, 對血脂、血糖等的代謝過程無明顯影響, 長期血壓控制能力和服藥依從性較好。( 6) 長效鈣拮抗藥一般起效較緩慢, 作用持續(xù)時間可達24 h, 有較高的降血壓谷- 峰比值, 而且呈非劑

22、量依賴性, 適用于高血壓患者的長期治療。 ( 7) 一些短效鈣拮抗藥由于起效快, 作用消失也快,適用于高血壓急癥的治療。3. 在降壓治療中的地位及用藥注意事項 相對于其它抗高血壓藥物, 鈣拮抗藥還具有以下優(yōu)勢: ( 1) 對于老年患者有較好的降血壓療效。( 2) 高鈉攝入不影響藥物的降血壓療效。( 3) 非甾體抗炎藥不干擾其降血壓作用。( 4) 對嗜酒者也有顯著的降血壓作用。( 5) 可用于合并糖尿病、冠心病或外周血管疾病的患者。( 6) 在減少腦卒中方面比其它抗高血壓藥物有一定優(yōu)勢。（六）腎上腺素受體阻滯劑 1.降壓機制及藥理特點 非選擇性受體阻滯劑：這類藥物對1和2受體均有阻滯，它們雖能舒張血管，降低外周血管阻力，而血壓下降，但對心臟有興奮作用，增強心肌收縮，增加心率。這一興奮作用由于血壓下降，反射性引起交感神經(jīng)興奮，又因突觸前膜的2受體被阻滯，促進NE的釋放，增加循環(huán)中NE的水平。臨床上出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。如：心率加快、心律失常、心絞痛、體位性低血壓等。因而已不再用于高血壓的治療，但仍可用于防治腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤病人的陣發(fā)性高血壓以及預(yù)防其手術(shù)后