非ST段抬高型急性冠脈綜合征治療基

1、非ST段抬高型急性冠脈綜合征治療基石藥物“鈍化”治療上海交通學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 沈衛(wèi)峰 張奇 自非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS，包括不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死）的發(fā)病率正逐年增加，其治療在過(guò)去十年發(fā)展迅速，藥物斑塊“鈍化”治療已成目此類(lèi)ACS患者治療的基石目前提倡在藥物干預(yù)的前提下，對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，從而決定是否早期進(jìn)行介入干預(yù)。 ACS發(fā)病通常與不穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成并導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈（冠脈）血流受限相關(guān)。對(duì)不穩(wěn)定性或脆弱斑塊進(jìn)行“鈍化”治療對(duì)阻止或限制其再次發(fā)生破裂及降低臨床不良事件具有重要作用?！扳g化”治療意味著改變動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的結(jié)構(gòu)和成分

2、，從而降低其潛在的破裂和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。導(dǎo)致斑塊對(duì)破裂敏感性加重的因素包括：巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、炎癥細(xì)胞聚集、旁分泌所產(chǎn)生的各酶造成的冠脈內(nèi)斑塊纖維帽退化、剪切應(yīng)力、生理節(jié)奏改變所造成的應(yīng)急激素分泌及感染性物質(zhì)等。應(yīng)用藥物進(jìn)行“鈍化”治療，有助于降低斑塊的不穩(wěn)定性。臨床研究表明，調(diào)脂藥物（他汀類(lèi)）、抗血小板藥物（乙酰水楊酸、吡啶類(lèi)及糖蛋白b/a受體抑制劑）和抗栓藥物（普通肝素、低分子量肝素）可降低ACS患者的冠脈不良事件。另外，冠脈造影研究表明他汀類(lèi)藥物可促進(jìn)斑塊退縮。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、煙酸類(lèi)及鈣離子拮抗劑可能有助于“鈍化”粥樣硬化斑塊。、他汀類(lèi)藥物 他汀類(lèi)藥物能有效降低低密度脂蛋白

3、（LDL）水平，同時(shí)可降低甘油三酯。而氧化的LDL可誘導(dǎo)或增加膠原酶等各種酶的釋放。他汀類(lèi)藥物介導(dǎo)的降脂效應(yīng)可通過(guò)降低斑塊核心內(nèi)的氧化脂蛋白而穩(wěn)定脆弱斑塊，其改善內(nèi)皮舒張功能、上調(diào)一氧化氮合成和降低炎癥反應(yīng)的作用同樣有助于穩(wěn)定斑塊及降低心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 RECIFE研究證明了他汀類(lèi)藥物改善內(nèi)皮功能的作用。其研究中治療組患者肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的舒張作用明顯改善。MIRACL試驗(yàn)入選3，086例非ST段抬高型ACS患者，入院2496小時(shí)內(nèi)接受80mg阿托伐他汀或安慰劑治療16周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組主要終點(diǎn)事件（死亡、非致命性心梗、心臟驟停需復(fù)蘇治療、有客觀證據(jù)證明的復(fù)發(fā)性心肌缺血及緊急住院）發(fā)生率明顯

4、降低（14.8%和17.4%，P=0.048），他汀類(lèi)治療可使發(fā)生終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)性降低16%。PROVE IT-TIMI 22研究同樣表明，強(qiáng)化他汀類(lèi)治療顯著改善主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率。A-Z研究均也表明了他汀類(lèi)在治療ACS患者中的有益作用，盡管其獲益小于PROVE IT研究中的比例，但不同的研究藥物可能是造成種差異的重要原因。二、抗凝和抗血小板藥物 當(dāng)斑塊破裂發(fā)生時(shí)，內(nèi)皮下基質(zhì)被暴露在循環(huán)血小板和凝血因子中,而在內(nèi)皮下基質(zhì)中存在包括 von Willebrand因子和膠原在內(nèi)的各種血小板黏附分子，黏附將導(dǎo)致血小板的激活、聚集、血小板鈣動(dòng)員及去顆粒反應(yīng)。最終導(dǎo)致循環(huán)中纖維蛋白原與血小板表面表達(dá)上

5、調(diào)的糖蛋白b/a受體結(jié)合，隨之產(chǎn)生各種交互反應(yīng)。破裂斑塊中巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞表達(dá)的組織因子將激活凝血反應(yīng)，糖蛋白b/a受體及凝血反應(yīng)阻斷劑對(duì)阻止這些反應(yīng)具有重要作用。 大量臨床研究表明，ACS接受冠脈介入治療患者使用血小板糖蛋白b/a受體阻斷劑獲益最大。CAPTURE研究首次表明，ACS患者接受冠脈介入治療前應(yīng)用阿昔單抗（Abciximab）可顯著提高患者臨床獲益。主要終點(diǎn)事件（30天死亡、心梗及緊急血運(yùn)重建）發(fā)生率在阿昔單抗組明顯降低（11.3% vs.15.9%，P=0.012），治療組介入治療前后心梗發(fā)生率也明顯低于對(duì)照組（治療前：0.6% vs.2.1%，P=0.029；治療后：2.

6、6% vs.5.5%，P=0.009）。PRISM-PLUS研究入選發(fā)病12小時(shí)內(nèi)的1,915例ACS患者，隨機(jī)接受替羅非班（tirofiban），普通肝素或兩者合用治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用組在接受冠脈介入治療前復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率降低，從而提示了早期（upstream）應(yīng)用此類(lèi)藥物的益處。PURSUIT研究評(píng)估了eptifibatide聯(lián)用普通肝素及單用普通肝素兩種治療方案對(duì)ACS患者的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)用組30天死亡或心梗發(fā)生率明顯降低。TARGET研究比較了兩種不同血小板糖蛋白b/a受體拮抗劑（替羅非班和阿昔單抗）治療ACS患者的作用。結(jié)果表明，替羅非班治療組30天終點(diǎn)事件（死亡、非致命性心

7、?；蚓o急靶血管血運(yùn)重建）的發(fā)生率較高（7.6% vs. 6.0%，P=0.038）。但在6月和1年，兩組不良事件的發(fā)生率相似。研究者認(rèn)為，短期內(nèi)阿昔單抗的有益作用可能來(lái)自于其顯著降低了介入治療后心肌酶的增高。TACTICS-TIMI 18研究結(jié)果提示血小板糖蛋白b/a受體拮抗劑聯(lián)合快速、早期介入治療對(duì)改善非ST段抬高型ACS患者有益。 大量臨床研究表明了早期口服抗血小板藥物阿司匹林并持續(xù)應(yīng)用的有益性。腺苷二磷酸受體拮抗劑噻氯吡啶或氯吡格雷抑制早期血小板激活、脫顆粒及促凝血和炎癥介質(zhì)的釋放，同時(shí)也可抑制糖蛋白b/a受體的激活。CURE研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷治療ACS患者可顯著降低其主

8、要心血管不良事件（心血管死亡、心肌梗死和中風(fēng)）的發(fā)生率。氯吡格雷的治療益處在應(yīng)用300mg負(fù)荷劑量后即可體現(xiàn)出來(lái)。近期研究表明，非ST段抬高型ACS患者冠脈支架術(shù)前600mg氯吡格雷負(fù)荷治療可進(jìn)一步抑制血小板活性并改善患者臨床預(yù)后。TRITON-TIMI 38研究比較新型血小板抑制劑prasugrel與氯吡格雷治療中高危ACS患者的療效，該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、國(guó)際性中心研究，計(jì)劃入選13,000余例患者，目前正在進(jìn)行中。 低分子肝素（LMWH）在藥動(dòng)學(xué)及抗凝療效上均優(yōu)于普通肝素，蛋白結(jié)合率及血小板降低發(fā)生率較低。ESSENCE和TIMI-B研究結(jié)果表明，依諾肝素（enoxapari

9、n）治療ACS患者療效優(yōu)于普通肝素。ESSENCE研究一年隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依諾肝素組患者再次接受診斷性冠脈造影及血運(yùn)重建的發(fā)生率顯著低于普通肝素組。SYNERGY研究分析表明，接受冠脈介入治療的高危的非ST段抬高型ACS患者，伊諾肝素治療的優(yōu)越性在于無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血活性指標(biāo)，其療效與普通肝素相似，但出血發(fā)生率較高。針對(duì)達(dá)肝素（dalteparin）和那屈肝素（nadroparin）的研究并未顯示出這兩種LMWH治療的優(yōu)越性。NICE研究對(duì)依諾肝素和血小板糖蛋白b/a受體拮抗劑聯(lián)用治療ACS患者的安全性和療效得出了正性結(jié)論。 理論上直接凝血酶原抑制劑較低分子或普通凝血酶原抑制劑具有抗凝效應(yīng)，后者僅阻斷

10、循環(huán)中的凝血酶，而前者對(duì)循環(huán)中和血栓中的凝血酶均具有阻斷效應(yīng)。針對(duì)hirudin進(jìn)行的多項(xiàng)臨床3期研究未能顯示出其優(yōu)越性。GUSTO-2A、TIMI-9A、HIT-3等研究均因相關(guān)治療組出血事件過(guò)多而提前終止。GUSTO-2B、TIMI-9B降低了藥物使用劑量（hirudin，0.1mg/kg負(fù)荷+0.1mg/kg/h滴注），監(jiān)測(cè)APTT分別在6085s和5585s。GUSTO-2B結(jié)果表明hirudin治療組邊緣性降低30天主要復(fù)合終點(diǎn)事件（死亡、心梗）的發(fā)生率，TIMI-9B結(jié)果表明hirudin治療對(duì)降低30天主要復(fù)合終點(diǎn)事件無(wú)明顯益處，但可降低院內(nèi)及30天非致命性心梗的發(fā)生率。OASI

11、S-2研究結(jié)果同樣未能得出hirudin治療的正性結(jié)論。但針對(duì)Bivalirudin進(jìn)行的項(xiàng)臨床研究（TIMI-8，HERO-2）結(jié)果表明，與普通肝素相比，Bivalirudin治療可明顯改善ACS患者的臨床預(yù)后。三、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI） 血管緊張素可作用于多種導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定的血管系統(tǒng)成份，可導(dǎo)致內(nèi)皮功能不全及動(dòng)脈硬化性斑塊的形成，同時(shí)也可誘導(dǎo)血管細(xì)胞黏附分子1的表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附并產(chǎn)生氧自由基。這均會(huì)導(dǎo)致機(jī)體進(jìn)入炎癥前狀態(tài)并使斑塊失去穩(wěn)定性。ACEI或血管緊張素受體拮抗劑有助于改變這一狀況并促進(jìn)斑塊穩(wěn)定。HOPE研究的亞組分析SECURE研究結(jié)果表明，10mg雷米

12、普力（ramipril）治療可顯著降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度。TREND研究表明quinapril治療可降低血管對(duì)乙酰膽堿誘導(dǎo)的收縮反應(yīng)。四、鈣離子拮抗劑 動(dòng)脈粥樣硬化性血管鈣離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)顯著增加，提示鈣離子拮抗劑可能延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。體內(nèi)和體外研究均表明，氨氯地平（amlodipine）通過(guò)影響細(xì)胞膜組分而降低氧化反應(yīng)對(duì)脂質(zhì)的影響。PREVENT研究表明不穩(wěn)定性心絞痛患者應(yīng)用氨氯地平可延緩冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。CAPARES研究結(jié)果表明氨氯地平可降低患者再次血運(yùn)重建及臨床不良事件發(fā)生率。五、其它藥物 其它“鈍化”斑塊的藥物包括抗氧化劑，如維他命C和E，后者可抑制低密度脂蛋白的氧化并穩(wěn)定血管反應(yīng)性。HATS研究評(píng)估了煙酸這一高密度脂蛋白提升劑與辛伐他汀聯(lián)用治療冠心病伴低高密度脂蛋白患者的療效，結(jié)果表明聯(lián)用組主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率較安慰劑對(duì)照組顯著降低。其他臨床常規(guī)抗心絞痛藥物，包括硝酸酯類(lèi)、受體阻滯劑、嗎啡等，在治療中仍有重要作用。六、總結(jié) 對(duì)于非ST段抬高型ACS患