治療心力衰竭的藥物.ppt

1、第二十六章 治療心力衰竭的藥物,Drugs Used for Heart Failure,掌握 腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制藥的作用特點(diǎn)、利尿藥治療CHF的作用及地位、受體阻斷藥（卡維地洛）治療CHF的作用。 熟悉 強(qiáng)心苷的藥理作用、作用機(jī)理、臨床應(yīng)用、毒性反應(yīng)及防治和給藥方法治療,充血性心力衰竭 (Congestive heart failure, CHF，慢性心功能不全，Chronic cardiac insufficiency）是各種病因所引起的多種心臟疾病的終末階段，是指在充分的靜脈回流下，心臟輸出量絕對(duì)或相對(duì)減少，不能滿足機(jī)體組織代謝需要的一種病理狀態(tài),充血性心力衰竭 （Conge

2、stive heart failure, CHF,心收縮力或舒張功能,心輸出量,腎血流量,水鈉潴留,血容量,肺、體循環(huán)淤血,心臟排空,激活RSSA,Ang升高醛固酮增多,激活交感NS,心肌耗氧量,心率,動(dòng)脈缺血靜脈淤血心臟充血,慢性心衰癥狀,動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足：CO 倦怠、乏力 肺充血 呼吸困難（勞力性、端坐） 肝淤血 上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化 消化道淤血 食欲 、惡心、嘔吐 腎臟淤血 蛋白尿、腎功能減退 體循環(huán)淤血 頸靜脈怒張,第一節(jié) CHF的病理生理學(xué) 及治療CHF藥物的分類(lèi),一、CHF心肌功能及結(jié)構(gòu)變化,功能變化： 收縮性減弱 心率加快 前后負(fù)荷及心肌耗氧量增加 心臟收縮和舒張功能障礙

3、,結(jié)構(gòu)變化： 心肌細(xì)胞凋亡 ECM各種成分增多 心肌肥厚與重建(remodeling,二、CHF神經(jīng)內(nèi)分泌變化,交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活： 是最敏感的調(diào)節(jié)與代償機(jī)制 心收縮力增強(qiáng)、血管收縮等 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活：作用來(lái)得慢但持久,血管收縮、心肌肥厚等,四、治療心力衰竭藥物的分類(lèi) 1腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥 （1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等 （2）血管緊張素受體(AT1)拮抗藥：氯沙坦等 （3）醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯 2利尿藥 氫氯噻嗪、呋塞米等,四、治療心力衰竭藥物的分類(lèi) 3受體阻斷藥：美托洛爾、卡維地洛等 4強(qiáng)心苷類(lèi)藥： 地高辛等 5擴(kuò)血管藥：硝普鈉、硝

4、酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等 6. 非苷類(lèi)正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等,第二節(jié) 腎素-血管緊張素 -醛固酮系統(tǒng)抑制藥,一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 【作用機(jī)制】 1降低外周血管阻力降低心臟后負(fù)荷。 2減少醛固酮生成 減輕鈉水潴留，降低心臟前負(fù)荷。 3抑制心肌及血管重構(gòu)。 4對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響。 5降低交感神經(jīng)活性,第一節(jié) 腎素-血管緊張素系統(tǒng),腎素-血管緊張素系統(tǒng),ACE抑制藥對(duì)各階段心力衰竭者均有有益作用 改善血流動(dòng)力學(xué)，改善左心室功能 提高運(yùn)動(dòng)耐力，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚 改善生活質(zhì)量，降低死亡率,臨床評(píng)價(jià),已與利尿藥一起作為治療心力衰竭的一線藥物廣泛用于臨床 特別是對(duì)舒張性心力衰竭者療效明顯優(yōu)

5、于傳統(tǒng)藥物地高辛,臨床應(yīng)用,二、血管緊張素受體拮抗藥 直接阻斷Ang與其受體的結(jié)合，發(fā)揮拮抗作用 對(duì)非ACE途徑，如糜酶（chymases）途徑產(chǎn)生的Ang都有拮抗作用 拮抗Ang的促生長(zhǎng)作用，也能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。 本類(lèi)藥物對(duì)CHF的作用與ACE抑制藥相似，不良反應(yīng)較少，常作為對(duì)ACE抑制藥不耐受者的替代品,三、抗醛固酮藥 單用螺內(nèi)酯僅發(fā)揮較弱的作用 但與ACE抑制藥合用則可同時(shí)降低Ang及醛固酮水平，既能進(jìn)一步減少患者的病死率，又能降低室性心律失常的發(fā)生率，效果更佳,第三節(jié) 利尿藥,改善心功能， CO，緩解淤血癥狀,一、藥理作用 水鈉排泄 血容量 前負(fù)荷 利尿藥 鈉排泄 胞內(nèi)Ca2+

6、 外圍阻力 后負(fù)荷 改善心功能，心排出量，緩解淤血癥狀,水鈉排泄 血容量 前負(fù)荷,利尿藥 鈉排泄 胞內(nèi)Ca2+ 外圍阻力 后負(fù)荷,改善心功能， CO，緩解淤血癥狀,二、臨床應(yīng)用,輕度CHF單用噻嗪類(lèi),中度CHF袢利尿藥或噻嗪類(lèi)和,留鉀利尿藥合用,重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作,急性肺水腫呋塞米,第四節(jié) 受體阻斷藥,卡維地洛（carvedilol）、比索洛爾（bisoprolol）和美托洛爾（metoprolol）的臨床試驗(yàn)證明，長(zhǎng)期應(yīng)用可以改善CHF的癥狀，提高射血分?jǐn)?shù)， 改善患者的生活質(zhì)量，降低死亡率。目前已被推薦作為治療慢性心力衰竭的常規(guī)用藥,臨床評(píng)價(jià),CHF 交感神經(jīng)活性增高,心肌耗氧

7、量，損傷心肌,RAAS活性,受體下調(diào)（ 肌漿網(wǎng)攝入Ca 2+，加劇,CHF舒張功能障礙,6、卡維洛爾阻斷受體，降低后負(fù)荷,1、阻斷受體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性 2、上調(diào)受體恢復(fù)對(duì)兒茶酚胺的敏感性，促進(jìn)心肌舒縮功能的協(xié)調(diào)性 3、抑制RAAS和精氨酸加壓素的作用，擴(kuò)張血管，減輕水鈉潴留，降低心臟前后負(fù)荷，減少心肌耗氧量 4、減慢心率，延長(zhǎng)左室充盈時(shí)間，增加心肌血流灌注 5、抗心率失常作用，降低CHF猝死的發(fā)生率 6、卡維洛爾阻斷受體，降低后負(fù)荷,治療CHF的作用機(jī)制,臨床應(yīng)用】 主要用于擴(kuò)張型心肌病、伴有高血壓、心律失常、冠心病、心梗等、常規(guī)治療無(wú)效者 應(yīng)用時(shí)宜從小劑量開(kāi)始，長(zhǎng)期治療 與強(qiáng)心苷合并

8、應(yīng)用，以消除其負(fù)性肌力作用 嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、左室功能減退、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘慎用或禁用,第五節(jié) 強(qiáng)心苷類(lèi),強(qiáng)心苷類(lèi) Cardiac glycosides,是一類(lèi)有強(qiáng)心作用的苷類(lèi)化合物 主要來(lái)源于植物 玄參科、夾竹桃科植物 紫花洋地黃，毛花洋地黃 藥物有 洋地黃毒苷（digitoxin） 地高辛（digoxin） 毛花苷丙 （Cedilanide,又名西地蘭） 毒毛花苷K（strophantin K,體內(nèi)過(guò)程,根據(jù)藥物的脂溶性高低排列順序?yàn)檠蟮攸S毒苷、地高辛、毛花苷丙、毒毛花苷K 從口服制劑到注射劑應(yīng)用 從在肝臟代謝到以原形腎臟排泄 從長(zhǎng)效到短效,藥理作用】Pharmacologic

9、al actions,一、心臟 1. 正性肌力作用 選擇性作用于心肌，加強(qiáng)心肌收縮力心輸出量增加動(dòng)脈供血增多、心臟排空完全心衰癥狀被糾正,特點(diǎn) 加快心肌纖維縮短速度，心肌收縮敏捷，舒張期相對(duì)延長(zhǎng)，有利于心肌休息 增加心衰患者的心輸出量的同時(shí)，降低心衰患者的氧耗量,正性肌力作用機(jī)制,增加興奮時(shí)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+量 治療量強(qiáng)心苷適度抑制心肌細(xì)胞Na+、K+-ATP酶（強(qiáng)心苷受體） Na+-K+主動(dòng)交換胞內(nèi)Na+、K+ Na+-Ca2+雙向交換Na+外流、Ca2+內(nèi)流或Na+內(nèi)流 、Ca2+外流 胞內(nèi)Ca2+ “以鈣釋鈣”,促進(jìn)內(nèi)鈣釋放胞內(nèi)游離Ca2+ 心肌收縮力,2.減慢竇性心率作用（負(fù)性頻率，n

10、egative chronotropic action,機(jī)制：繼發(fā)于正性肌力作用，使迷走神經(jīng)興奮；增加心肌對(duì)迷走神經(jīng)的敏感性,3. 對(duì)心肌電生理特性的影響,二、對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用,1.對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用 增強(qiáng)交感神經(jīng)活性（通過(guò)中樞和外周作用），有助于心律失常的發(fā)生 興奮 延髓極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)引起嘔吐 中樞神經(jīng)興奮癥狀：行為失常、譫妄等,2. 對(duì)內(nèi)分泌的影響 抑制RAAS系統(tǒng)， 血漿腎素活性， AngII及醛固酮的含量,三、利尿作用 對(duì)心衰患者利尿明顯：增加腎血流 對(duì)正常人或非心性水腫患者有輕度利尿作用：抑制腎小管細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，減少對(duì)Na+的再吸收 四、對(duì)血管的作用 直接收

11、縮血管平滑肌,臨床應(yīng)用,1. 治療CHF 特點(diǎn)： 對(duì)伴有心房纖顫或心室率快者療效最佳 對(duì)瓣膜病、高血壓病、風(fēng)心等所致CHF療效較好 對(duì)肺源性心臟病、嚴(yán)重心肌損傷、活動(dòng)性心肌炎等引起的CHF療效差,2. 某些心律失常,心房顫動(dòng) 興奮迷走神經(jīng)或?qū)Ψ渴医Y(jié)的直接作用減慢傳導(dǎo) 心房撲動(dòng)：通過(guò)縮短不應(yīng)期，使房撲轉(zhuǎn)為房顫，然后再發(fā)揮治療房顫的作用 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速：已少用,不良反應(yīng),心臟毒性反應(yīng)： 過(guò)速性心律失常：室性早搏最早見(jiàn)常見(jiàn)過(guò)緩性心律失常：竇性心動(dòng)過(guò)緩(60bpm)、房室傳導(dǎo)阻滯。 胃腸道反應(yīng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈、頭痛、疲倦、失眠、色視障礙（黃視癥、綠視癥、復(fù)視等，應(yīng)停藥,治療,及時(shí)停用強(qiáng)心苷

12、補(bǔ)K+ 使用抗心律失常藥 頻發(fā)室早、室速：苯妥英鈉、利多卡因 竇性心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯：阿托品 地高辛抗體的Fab片段,一、擴(kuò)血管藥治療CHF的機(jī)制 擴(kuò)張靜脈，使靜脈回心血量減少，降低心臟的前負(fù)荷，進(jìn)而降低肺楔壓、左心室舒張末壓（LVEDP）等，緩解肺部淤血癥狀； 擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低外周阻力，降低心臟的后負(fù)荷，增加心排出量，增加動(dòng)脈供血，緩解組織缺血癥狀，并可彌補(bǔ)或抵消因小動(dòng)脈擴(kuò)張而可能發(fā)生的血壓下降和冠狀動(dòng)脈供血不足等不利影響,第六節(jié) 擴(kuò)血管藥,二、常用于治療CHF的擴(kuò)血管藥 硝酸酯類(lèi)： 硝酸甘油（nitroglycerin） 硝酸異山梨酯（isosorbide dinitrate） 肼屈嗪（hydralazine） 硝普鈉（nitroprusside sodium） 哌唑嗪（prazosin,第六節(jié) 擴(kuò)血管藥,三、用于治療CHF的擴(kuò)血管新藥 ： 奈西立肽 用基因重組技術(shù)制得的內(nèi)源性腦利鈉肽的人工合成品 有利尿作用 增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP含量，降低動(dòng)、靜脈張力的作用 t1/2短(18 min)，臨床上先靜脈注射，然后靜脈點(diǎn)滴維持療效,第六節(jié) 擴(kuò)血管藥,波生坦 競(jìng)爭(zhēng)性的內(nèi)皮素受體阻斷藥，口服有效，臨床現(xiàn)用于肺動(dòng)脈高壓的治療。波生坦對(duì)動(dòng)物心力衰竭模型有改善作用，對(duì)臨床病例的研究尚未得出最后結(jié)論,第六節(jié) 擴(kuò)血管藥,非苷類(lèi)正性肌力藥包括受體激動(dòng)藥及磷