病理生理學(xué)：肝功能不全

1、肝 功 能 不 全,Hepatic insufficiency,肝 臟 的 特 點(diǎn),1,Diagram 2,Diagram 3,最 大,再生能力最強(qiáng),功 能 最 多,Diagram 2,Diagram 3,3,2,正 常 肝 臟 的 功 能,代 謝 功 能:,分 泌 功 能:,免 疫 功 能:,合 成 功 能:,解 毒 功 能、激 素 滅 活,糖、脂 肪、蛋 白 質(zhì),膽 汁 ，并 對(duì) 脂 肪 消 化 吸 收,Kupffer細(xì) 胞 吞 噬、清 除 （異 物、病 毒、細(xì) 菌、毒 素）,凝 血 因 子、蛋 白 質(zhì)(白蛋白12g/d),生 物 轉(zhuǎn) 化 功 能:,肝臟細(xì)胞損害(變性、壞死、肝硬化等）,各

2、種功能嚴(yán)重障礙（代謝、分泌、合成、解毒、免疫等）,機(jī)體出現(xiàn)一系列臨床綜合征 （黃疸、出血、感染、腎衰及肝性腦病等）,肝 功 能 不 全 ( hepatic insufficiency ),肝功能衰竭（hepatic failure),授 課 大 綱,病因,生物性因素,化學(xué)性因素,膽道阻塞,營(yíng)養(yǎng)性因素,遺傳性因素,免疫性因素,生物性因素：病毒,約57.6%的人口過(guò)去曾或現(xiàn)在正受到乙肝病毒的感染 目前有1.2億人攜帶慢性乙肝病毒 目前慢性乙肝患者約3000萬(wàn),慢性乙肝是中國(guó)第一大傳染病,生物性因素：寄生蟲,理化性因素：酒精,中 晚 期 肝 癌,肝毒性物質(zhì),遺傳性因素：肝豆?fàn)詈俗冃?代 謝 障 礙

3、水、電 解 質(zhì) 代 謝 紊 亂 膽 汁 分 泌 和 排 泄 障 礙 凝 血 功 能 障 礙 生 物 轉(zhuǎn) 化 功 能 障 礙 免 疫 功 能 障 礙,2,蛋 白 質(zhì) 代 謝,3,脂 質(zhì) 代 謝,糖 代 謝,肝內(nèi)糖原儲(chǔ)備減少,肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 葡萄糖-6-磷酸酶破壞,高胰島素血癥,低 血 糖,蛋 白 質(zhì) 代 謝,球蛋白 ,血漿蛋白 含量改變,低白蛋白血癥,白蛋白 ,(A/G) 1(正常1.3-2.5) 提示：慢性肝實(shí)質(zhì)性損害,肝臟合成與分泌的主要蛋白質(zhì),1. 低血糖 糖代謝障礙：低血糖 蛋白質(zhì)代謝障礙：低蛋白血癥,當(dāng)肝功能受損時(shí)，肝內(nèi)脂肪氧化障礙或脂肪合成增多，而又不能有效地運(yùn)出，中性脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)堆

4、積導(dǎo)致脂肪肝（肝內(nèi)脂肪積聚超過(guò)肝重的5%）。,脂 類 代 謝 障 礙,脂肪肝(Fatty Liver),二、 水、電解質(zhì)代謝障礙,低K+ADS,腹腔內(nèi)液超過(guò) 200ml,腎小球?yàn)V過(guò)率降低；醛固酮過(guò)多； ADH、ANP減少,攝取 運(yùn)載 酯化 排泄,黃疸：由血清膽紅素濃度增高引起的鞏膜、皮膚、粘膜、 大部分內(nèi)臟器官和組織以及某些體液的黃染。,凝血功能障礙,生 物 轉(zhuǎn) 化 功 能 障 礙,藥 物 代 謝 障 礙 解 毒 功 能 障 礙 激 素 滅 活 功 能 減 弱（胰 島 素、 雌 激 素、ADS、ADH）,主 要 在 肝 臟 代 謝 的 激 素,蜘蛛痣,肝掌,雌激素小動(dòng)脈擴(kuò)張,男 性 乳 腺 發(fā)

5、 育,腸 源 性 內(nèi) 毒 素 血 癥,側(cè)枝循環(huán)建立 枯否細(xì)胞功能受到抑制 內(nèi)毒素從結(jié)腸漏出過(guò)多 內(nèi)毒素吸收過(guò)多,免 疫 功 能 障 礙,Clinical Example,患者，男，62歲，20年前患過(guò)乙型肝炎，后治愈。10年前因上腹部不適伴隱痛及食欲不振入院，檢查肝大肋下1cm，肝功能正常，經(jīng)治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院。5年前上述癥狀加重，進(jìn)食時(shí)上腹部不適感加重，有時(shí)伴惡心、嘔吐，癥狀反復(fù)持續(xù)至今。1d前在飯店進(jìn)食大量肉類后出現(xiàn)惡心、嘔吐，進(jìn)而出現(xiàn)神志恍惚、煩躁不安。遂急診入院。,查體：神志恍惚，步履失衡，煩躁不安，皮膚、鞏膜黃染，頸靜脈怒張，面部及前胸有蜘蛛痣。腹稍隆，肝可觸及，質(zhì)硬，邊緣較鈍。脾大

6、在肋下3橫指，質(zhì)硬。叩診移動(dòng)性濁音（+）。心肺無(wú)異常。食道鋇餐顯示食道下段靜脈曲張。 化驗(yàn)：膽紅素34.2mol/L，SGPT 120u，血氨120 g/dl。,Questions,1. 患者可能患什么疾??？ 2. 患者主要臨床表現(xiàn)是如何產(chǎn)生的？ 3. 針對(duì)該患者可采取哪些治療措施？理論 依據(jù)是什么？,概念、病因、 分類,誘 因,防治原則,發(fā)病機(jī)制,肝 性 腦 病（hepatic encephalopathy ,HE),是 繼 發(fā) 于 嚴(yán) 重 肝 病 的 神 經(jīng) 精 神 綜 合 征。,定 義,肝 性 腦 病,晚期肝硬變最為常見 急性、亞急性肝壞死（肝炎、肝中毒） 肝癌晚期 嚴(yán)重膽道疾患，部分門

7、-體分流術(shù)后,常見病因,A型：為急性肝衰竭相關(guān)的腦病 B型：門體旁路相關(guān)不伴有固有肝細(xì)胞疾病 C型：肝硬變伴門脈高壓或門體分流,分 類,分 類,Clinical manifestation,明顯異常 極慢波,各種反射消失，肌張力降低，瞳孔常散大，可出現(xiàn)陣發(fā)性驚厥、踝陣攣和換氣過(guò)度。,昏迷，不能喚醒,四期,有異常波形,對(duì)稱性慢波,各種神經(jīng)體征持續(xù)或 加重,以昏睡和精神錯(cuò)亂為主,三期,特征性異常 對(duì)稱性慢波,有明顯神經(jīng)體征，如腱反射亢進(jìn)、肌張力增高、踝痙攣及Babinski征陽(yáng)性等。撲翼樣震顫明顯?？沙霈F(xiàn)不隨意運(yùn)動(dòng)及運(yùn)動(dòng)失調(diào)。,以意識(shí)錯(cuò)亂、嗜睡、行為失常為主,二期,多數(shù)正常,可有撲翼(擊)樣震顫,

8、輕度性格改變和行為失常,一期,腦電圖,神經(jīng)體征,精神狀態(tài),分期,分 期,一期（前驅(qū)期）：輕度性格改變和行為失常。欣快、反應(yīng)遲鈍、有輕度的撲擊樣震顫.,二期（昏迷前期）：以意識(shí)錯(cuò)亂、睡眠障礙、行為失常為主。定向理解力減退及精神錯(cuò)亂。經(jīng)常出現(xiàn)撲擊樣震顫等.,三期（昏睡期）：以昏睡和精神錯(cuò)亂為主.,四期（昏迷期）：神志喪失、不能喚醒。,肝性昏迷 ( hepatic coma ),嚴(yán) 重 肝 病 (severe liver diseases),腦 病 (encephalopathy),？,肝性腦病,氨中毒,二、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制,（一）氨中毒學(xué)說(shuō) （ammonia intoxication hypot

9、hesis）,動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 臨床發(fā)現(xiàn),氨中毒學(xué)說(shuō):,尿素,尿素酶,氨基酸,氧化酶,NH3,NH4+,H+,OH-,糞,鳥AA 循環(huán),尿素,尿素,腺苷酸,谷氨酰胺,谷氨酰 胺酶,75%,25%,NH3,正常人血氨的來(lái)源與去路,NH3,氨的來(lái)源： 腸道：75% 腎 骨骼肌 氨的清除： 合成尿素 其他,鳥氨酸循環(huán) (Ornithine Cycle),精氨酸Arginine,瓜氨酸Citrulline,鳥氨酸Ornithine,+4ATP,血 氨 增 高 的 原 因,正常血氨濃度：不超過(guò)59 mol/l,血氨的生成,血氨的清除,精氨酸Arginine,瓜氨酸Citrulline,鳥氨酸Ornithine,

10、+4ATP,血氨清除不足,血 氨 增 高 的 原 因,NH3,urea,血 NH3,門- 體分流,protein,NH3,protein,NH3,NH3,urea,血 NH3,門-體分流,肝衰竭,氨 清 除 不 足,腸粘膜 淤血、水腫,腸蠕動(dòng) 減弱,膽汁分泌 減少,肝腎綜合征,氮質(zhì)血癥,上消化道出血,氨在腸道內(nèi)的存在形式：,不易排出,易排出體外,腸 道,pH,NH3,NH3,H+,NH4+,經(jīng)腸道排出,酸透析,乳果糖分解成乳酸+醋酸,谷氨酰胺 NH3,腎血管,小管腔,腎小管上皮細(xì)胞,酶,堿中毒或應(yīng)用了碳酸酐酶抑制劑，可引起血氨升高,肌肉收縮加劇,總結(jié)：血氨增高的原因,血氨升高引起肝性腦病的機(jī)制

11、,1,2,3,干 擾 腦 細(xì) 胞 能 量 代 謝,使 腦 內(nèi) 神經(jīng)遞質(zhì) 發(fā)生改變,對(duì) 神 經(jīng) 細(xì)胞膜的 抑制作用,興奮性神經(jīng)遞質(zhì)、抑制性神經(jīng)遞質(zhì),葡萄糖,丙酮酸,乙酰輔酶A,草酰乙酸,琥珀酸,檸檬酸,-酮戊二酸,NH3,膽堿,乙酰膽堿,丙酮酸脫氫酶,NADH,KGDH,興奮性神經(jīng)遞質(zhì)減少：谷氨酸、乙酰膽堿 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)增加：谷氨酰胺、-氨基丁酸,先增多 后減少,葡萄糖,丙酮酸,乙酰輔酶A,草酰乙酸,琥珀酸,檸檬酸,-酮戊二酸,NH3,膽堿,丙酮酸脫氫酶,NH3,-氨基丁酸,NADH,KGDH,乙酰膽堿,氨抑制丙酮酸脫氫酶活性乙酰輔酶A生成減少ATP 抑制-酮戊二酸脫氫酶三羧酸循環(huán)不能正常AT

12、P NADH消耗，妨礙呼吸鏈的遞氫過(guò)程ATP 氨與谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP Na+-K+-ATP酶活化，消耗ATP,氨對(duì)腦能量代謝及神經(jīng)遞質(zhì)的影響,葡萄糖6-磷酸葡萄糖,乳酸 丙酮酸 乙酰輔酶A,膽堿 乙酰膽堿,+,草酰乙酸,-酮戊二酸,檸檬酸,-氨基丁酸,琥珀酸,ATP,谷氨酸,NAD NADH,NADH,NAD,+ NH3,NADH,NAD,谷氨酰胺,+ NH3,ATP,細(xì)胞膜：抑制 Na+-K+-ATP 酶的活性， NH3與K+競(jìng)爭(zhēng)入胞 線粒體膜：PTP開放，線粒體腫脹，能量生成障礙,Na+-K+-ATP酶,Na+,Na+,K+,K+,|Em| ,大腦邊緣系統(tǒng)興奮,氨中毒學(xué)說(shuō)總結(jié)

13、:,尿素,AA,NH3,NH3,NH3,鳥AA,瓜AA,精AA,尿素,NH3 ,干擾能量代謝,改變神經(jīng)遞質(zhì),抑制神經(jīng)細(xì)胞膜,側(cè)支循環(huán),其它組織產(chǎn)NH3,腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 上行激動(dòng)系統(tǒng),腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的上行激動(dòng)系統(tǒng)與覺醒,正常神經(jīng)遞質(zhì)：去甲腎上腺素、多巴胺,嚴(yán)重肝病患者體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生的一些生物胺（如苯乙醇胺、羥苯乙醇胺），與正常神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺在結(jié)構(gòu)上很相似，但其生理效應(yīng)極低，不能正常地傳遞神經(jīng)沖動(dòng)。因而腦干網(wǎng)狀上行激動(dòng)系統(tǒng)的喚醒功能不能維持，從而發(fā)生昏迷。,HO,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CH2CH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,去甲腎上腺素

14、,苯乙醇胺,多巴胺,羥苯乙醇胺（鱆胺）,正常神經(jīng)遞質(zhì),假性神經(jīng)遞質(zhì),酪氨酸,多巴,DA,NE,苯丙氨酸,羥化酶,羥化酶,脫羧酶,-羥化酶,苯丙AA,酪AA,苯乙胺,酪胺,MAO,苯乙醇胺,羥苯乙醇胺,假性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生：,腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),功能 維持大腦皮層的興奮性 睡眠的周期與覺醒 神經(jīng)遞質(zhì) 乙酰膽堿 NE，DA（主要） 氨基丁酸，谷氨酸,假 性 神 經(jīng) 遞 質(zhì) 學(xué) 說(shuō) 補(bǔ) 充,黑 質(zhì) 紋 狀 體 環(huán) 路,(三) 血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō),血漿芳香族氨基酸(AAA)升高 支鏈氨基酸(BCAA)減少, 正常：BCAA/AAA=33.5 肝性腦?。築CAA/AAA=0.6 1.2,苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸

15、,亮氨酸 異亮氨酸 纈氨酸,主 要 在 肝 臟 代 謝 的 激 素,1.氨基酸失衡的原因,AAA 主要在肝臟代謝；BCAA 主要在肌肉組織代謝 胰島素 胰高血糖素,促進(jìn)肌肉攝取利用BCAA,促進(jìn)組織蛋白分解釋放AAA,2.AAA與肝性昏迷,血漿氨基酸失衡的后果: 使正常神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生受到抑制； 并產(chǎn)生大量的假性神經(jīng)遞質(zhì),血漿芳香族氨基酸(AAA)升高 支鏈氨基酸(BCAA)減少,苯乙胺,苯乙醇胺,脫羧,-羥 化,酪胺,羥苯乙醇胺,羥化,-羥化,多巴,多巴胺,去甲腎上腺素,苯丙aa,酪aa,羥化,脫羧,-羥 化,血漿氨基 酸失衡的發(fā)生機(jī)制,芳香族AA,芳香族AA,芳香族AA,代謝,胰島素 胰高血

16、糖素,支鏈AA,芳香族AA,苯乙醇胺,羥苯乙醇胺,5-羥色胺,支鏈AA,其它來(lái)源芳香族AA,血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)基本論點(diǎn),當(dāng)血漿中AAA水平升高，通過(guò)血腦屏障的AAA增加，腦組織可以利用這些AAA自身合成FNT，并抑制真性神經(jīng)遞質(zhì)（去甲腎上腺素、多巴胺）的合成，因此，肝昏迷發(fā)生時(shí)可能是由于FNT取代了真性神經(jīng)遞質(zhì)，或是由于腦內(nèi)真性神經(jīng)遞質(zhì)合成受阻，或者是二者綜合作用的結(jié)果，所以血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的補(bǔ)充和發(fā)展.。,（二）GABA學(xué)說(shuō) （GABA hypothesis）,GABA的生成代謝：,谷氨酸,GABA,谷氨酸,琥珀酸半醛,琥珀酸,（腸）,-脫羧酶,（CNS）,-轉(zhuǎn)氨酶,肝,

17、CNS,谷AA,氨基丁酸,氨基丁酸,氨基丁酸,抑制腦功能,代謝,氨基丁酸,GABA 作 用 示 意 圖,突觸后神經(jīng)元超極化,產(chǎn)生抑制作用,錳 硫醇 短鏈脂肪酸 酚 吲哚,五、其它神經(jīng)毒質(zhì),綜 合 學(xué) 說(shuō),血氨增高,胰高血糖素 胰島素,谷氨酰胺,GABA轉(zhuǎn)氨酶 活性,促進(jìn)AAA 進(jìn)入腦內(nèi),氨基酸失衡,FNT 正常遞質(zhì),腦內(nèi)GABA,三、 肝性腦病的誘因,1,2,3,氮的負(fù) 荷增加,血腦屏 障通透 性增強(qiáng),腦敏感 性增高,氮負(fù)荷增加 高蛋白飲食、消化道出血/氮質(zhì)血癥、堿中毒 、感染等 血腦屏障通透性增強(qiáng) 細(xì)胞因子（IL-6、TNF-）飲酒、高碳酸血癥、脂肪酸 腦敏感性增加 止痛藥、鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥；

18、電解質(zhì)紊亂、感染、缺氧,三、肝性腦病的影響因素,誘 發(fā) 因 素,出 血,曲張的食管 下端靜脈破裂,血液中蛋白分解,氨產(chǎn)生增加,誘 發(fā) 因 素,感 染,感染,四、HE防治基礎(chǔ),防止誘因 降氨治療 乳果糖分解成乳酸+醋酸酸透析 糾正堿中毒 應(yīng)用谷氨酸或精氨酸、鳥氨酸 抗生素（新霉素） 提高正常神經(jīng)遞質(zhì) L-dopa 糾正氨基酸失衡 氨基酸混懸液（BCAA占總氨基酸量25%，AAA占2%） 肝移植,腸 道,pH,NH3,NH3,H+,NH4+,經(jīng)腸道排出,酸透析,第三節(jié) 肝腎綜合征,（Hepatorenal syndrome, HRS）,類 型,肝腎綜合征,肝性功能性 腎衰竭,肝性器質(zhì)性 腎衰竭,肝功能衰竭,腹水 胃腸出血利尿 腹腔放液,血容量,腎血流量,GFR ,腎血管收縮,交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)、 腎素-血管緊