醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)單基因遺傳病修改.ppt

1、第十一章 單 基 因 遺 傳 病,是研究基因與酶之間的關(guān)系，特別是基因在控制生化代謝過(guò)程中各個(gè)生物化學(xué)反應(yīng)上的作用的一個(gè)學(xué)科。,生物化學(xué)是研究體內(nèi)各個(gè)生理反應(yīng)的化學(xué)本質(zhì)；遺傳學(xué)是研究遺傳與變異，是通過(guò)變異來(lái)研究遺傳；而生化遺傳是研究人體內(nèi)的各種生物化學(xué)變異及其生理學(xué)結(jié)果。,生化遺傳病分為兩大類： 1、分子病(molecular disease)是指由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或合成量的異常,直接引起機(jī)體功能障礙的一類疾病。 包括：血紅蛋白病、血漿蛋白病、受體蛋白病、膜 蛋白病、免疫蛋白缺陷病等 2、 遺傳性酶?。ㄏ忍煨源x差錯(cuò)或遺傳性代謝?。?血紅蛋白病 血漿蛋白病 酶蛋白病 受體蛋白病 膜

2、轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白病,血 紅 蛋 白 病 Hemoglobinopathy,人類生化遺傳病是首先從研究血紅蛋白病開(kāi)始 1866年 胎兒血紅蛋白與成人不同 1925年 地中海區(qū)域陸續(xù)發(fā)現(xiàn)貧血患兒，后來(lái)被稱作珠蛋白生成障礙性貧血，但習(xí)慣稱之為地中海貧血 1904年 一黑人血液中發(fā)現(xiàn)了鐮形紅細(xì)胞 1910年 一例居住在芝加哥的西印度群島男子患有嚴(yán)重鐮形紅細(xì)胞貧血,歷 史 沿 革,1917年 發(fā)現(xiàn)此類貧血患者紅細(xì)胞在可在體外發(fā)生鐮變 1927年 發(fā)現(xiàn)缺氧是鐮變的重要條件，氧充足時(shí)恢復(fù)原貌 1949年 Linus Pauling等發(fā)現(xiàn)正常血紅蛋白和鐮形血紅蛋白電泳速率有異，發(fā)表了鐮形紅細(xì)胞貧血 一種分子病論文

3、1956年，Ingram測(cè)定出了鐮形血紅蛋白的氨基酸取代。 全世界異常血紅蛋白攜帶者有1億多人,歷 史 沿 革,一、血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)及其遺傳控制： 血紅蛋白是位于紅細(xì)胞內(nèi)的一種由珠蛋白（globin）和色素輔基血紅素（heme）所組成的一種復(fù)合蛋白，在體內(nèi)擔(dān)負(fù)著攜帶氧重任。 （一）正常血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)和發(fā)育演變： 血紅蛋白分子由一對(duì)類()和一對(duì)類(、)鏈組成的四聚體(每一亞基含一血紅素),6種不同的珠蛋白鏈組成6種不同的血紅蛋白： Hb Gower1 22 胚胎早期 Hb Gower2 22 Hb Plrtland 22 HbF 22 胎兒期(8周-出生) HbA 22 成人,其中HbA占9

4、7 HbA2 22 珠蛋白在發(fā)育中的消長(zhǎng)非常協(xié)調(diào)(圖7-3),成對(duì)組成血紅蛋白四聚體。,人類血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu),血紅蛋白（hemoglobin）,血紅素（hoem、heme）,珠蛋白（globin）,類鏈 （, , ）,類鏈（, , , ）,組成人類6種血紅蛋白,0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8 Months,Development of Hemoglobin,圖8-3,Hemoglobin Alpha Chain,Hemoglobin Beta Chain,二、珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)(圖9-5）及表達(dá) 珠蛋白基因簇(和基因),位于16p13(圖9-4),總長(zhǎng)30kb,其中每個(gè)基因有3

5、個(gè)外顯子和兩個(gè)內(nèi)含子(分別為95bp和125bp) 珠蛋白基因簇(、)位于11p15(圖9-5),總長(zhǎng)70kb,每個(gè)基因也有3外顯子和兩個(gè)內(nèi)含子(分別為850bp和130bp) 珠蛋白基因簇中基因排列順序與它們?cè)谌梭w發(fā)育中的表達(dá)次序完全一致。,（三）血紅蛋白變異體與血紅蛋白病: 1、血紅蛋白變異體： 多半有電荷的改變，有不同的電泳遷移速度；圖7-5是HbA、HbS、HbC電泳結(jié)果；血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)可以縮寫表示： HbA2A 2A HbF2A 2F 異常血紅蛋白寫出異常肽鏈名稱，并標(biāo)明取代氨基酸位置： 2A 26纈或2 26谷纈 （1）單個(gè)堿基置換：最多見(jiàn),如HbS HbGChinese(20谷

6、谷胺）：GC HbS( 6谷纈）：AU,2.終止密碼突變：肽鏈延長(zhǎng),如Hb Constant Spring 3.無(wú)義突變：肽鏈合成提前終止 4.移碼突變：缺失或插入不是3個(gè)或3的倍數(shù)而是1或2個(gè)堿基移碼突變 5.密碼子的缺失和插入：Hb Lyon是由于鏈第1718位決定賴氨酸和纈氨酸的兩個(gè)密碼子缺失，造成二個(gè)氨基酸的丟失。 6.融合基因兩種非同源基因的部分片段拼接而成的基因；可能是在減數(shù)分裂時(shí)同源染色體之間錯(cuò)位配對(duì)引發(fā)不等交換的結(jié)果（圖7-6）,2、血紅蛋白?。?是由于珠蛋白基因異常導(dǎo)致合成的珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生異常所致。 臨床最主要癥狀：溶血性貧血、紅細(xì)胞代償性增多和青紫。 （1）鐮形細(xì)

7、胞貧血癥： 是由于鏈第6位谷氨酸（HbA)纈氨酸(HbS) AR遺傳 純合子患者：SS ，血紅蛋白溶解度下降，紅細(xì)胞鐮變；臨床癥狀嚴(yán)重：血管阻塞引起不同部位異常反應(yīng)，如腹部疼痛、腦血栓等；也有嚴(yán)重溶血性貧血及脾腫大等。 雜合子： AS ；不表現(xiàn)臨床癥狀，但在氧分壓低的情況下可以引起紅細(xì)胞鐮變稱為鐮形紅細(xì)胞性狀； 可用RFLP對(duì)鐮形細(xì)胞貧血癥進(jìn)行基因診斷（圖7-8）,Sickle Cell Disease (HbS),Missense Mutation,鐮形細(xì)胞貧血 （Sickle Cell Anemia）,Sickle Cell Disease,Sickle Cell Disease,發(fā)病機(jī)制

8、及臨床表現(xiàn),AR，血紅蛋白鏈第6位谷氨酸被纈氨酸取代，成為HbS，在脫氧情況下HbS聚合成長(zhǎng)棒狀聚合物，導(dǎo)致血紅蛋白溶解度降低，使紅細(xì)胞鐮變。,Sickle Cell Disease,HbA,HbS,Sickle Cell Disease,Sickle Cell Disease,Sickle Cell Disease,Sickle Cell Disease,純合子癥狀嚴(yán)重，由于鐮變引起血粘度增高，產(chǎn)生血管阻塞危象，可引起如腹部疼痛、腦血栓等，另有嚴(yán)重溶血性貧血及脾腫大等癥狀。雜合子不表現(xiàn)臨床癥狀，可以引起紅細(xì)胞鐮變，稱為鐮形紅細(xì)胞性狀(sickle cell trait)。,問(wèn)題：什么是HbC

9、，HbM，Hb Bristol? HbS怎樣治療？如何產(chǎn)前檢測(cè)HbS？,Sickle Cell Anemia (HbS): code 57,Mst: CCTNAGG,A: CCTGAGGAG S: CCTGTGGAG,Sickle Cell Disease,（2）HbC病 是由于鏈第6位谷氨酸（HbA)賴氨酸(HbS) AR遺傳； 純合子患者：CC 呈輕度溶血性貧血，肝脾腫 雜合子： AC 無(wú)臨床癥狀 HbC( 6谷賴）與 HbS( 6谷纈）： 都屬于等位變異，都是珠蛋白鏈第6位的氨基酸取代，這兩個(gè)珠蛋白基因稱為真等位基因； 同一肽鏈但是不是同一位置氨基酸的取代異等位基因，如HbC( 6谷賴）

10、與HbMsaskatoon ( 63組酪）,3、HbM 遺傳性高鐵血紅蛋白血癥： AD；患者呈現(xiàn)紫紺癥狀并導(dǎo)致繼發(fā)性紅細(xì)胞增多。 已知高鐵血紅蛋白血癥有： HbMsaskatoon ( 58組酪）、HbMHydepark( 92組酪） HbMlwate ( 63組酪）、HbMMilwaukee ( 63纈谷） 4、Hb Bristol不穩(wěn)定血紅蛋白?。?AD；由于鏈第67位纈氨酸（HbA)天冬氨酸(HbS) ，導(dǎo)致血紅蛋白分子不穩(wěn)定，易在細(xì)胞中發(fā)生變性沉淀而形成Heinz小體溶血性貧血。 主要臨床癥狀：先天性溶血性貧血，黃疸和脾腫大，又稱先天性Heinz小體溶血性貧血。 已知有不穩(wěn)定血紅蛋白病

11、有90余種。,三、珠蛋白生成障礙貧血： 又稱地中海貧血綜合征：是由于珠蛋白基因缺失或缺陷導(dǎo)致珠蛋白多肽鏈完全不能合成或合成不足所致。 凡是由于鏈合成減少或不能合成者稱為珠蛋白生成障礙性貧血； 凡是由于鏈合成減少或不能合成者稱為珠蛋白生成障礙性貧血。 或珠蛋白基因突變分為非缺失型和缺失型：,1、地中海貧血： 珠蛋白基因缺失缺陷使鏈合成減少,或類鏈過(guò)剩,導(dǎo)致溶血性貧血。 每條16號(hào)染色體上有兩個(gè)基因,完全不能合成鏈(缺失兩個(gè)基因)的稱為0地貧(地貧1，-);尚能合成部分鏈(缺失1個(gè)基因)的稱為+地貧(地貧2，-), 0+A,可形成多種基因型和臨床類型(表9-3) 根據(jù)患者喪失功能的基因的數(shù)目不同，

12、 珠蛋白生成障礙性貧血有下列4種臨床類型（圖7-10）,表9-3 地中海貧血的類型,2.地中海貧血 珠蛋白基因突變或部分缺失使鏈合成減少或缺如,鏈相對(duì)過(guò)剩而引起的溶血性貧血。 0珠蛋白生成障礙性地貧:完全不能合成鏈 +珠蛋白生成障礙性地貧:部分合成鏈的(約正常的5-30) 基因型： 00 0A 0+ + +A 臨床分類: 重型 00 +0 + 輕型地貧: 0A +A 中間型地貧 遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥,地貧分子基礎(chǔ) (主要是點(diǎn)突變): 已發(fā)現(xiàn)的突變有100多種，中國(guó)人有17種突變,常見(jiàn)的有7種,如: （1）密碼子4142(-4)缺失致0地貧,占46.25. （2）密碼子17(AT) 無(wú)義

13、突變,致0地貧,占10。 （3）密碼子7172(+A）致0地貧,占6.25. （4）IVS-2,265(CT),使mRNA加工異常,致0地貧,占18.75。 （5）TATA框 -28(AG),使mRNA轉(zhuǎn)錄效率降低,致+地貧,占11.25,第二節(jié) 血漿蛋白病,血友?。?凝血因子缺陷引起的出血性疾病,主要有三種類型: 甲型（A）血友?。蜃尤狈Γ?乙型血友?。˙）（凝血因子缺乏） 丙型血友?。–）（凝血因子缺乏）,甲型血友?。ˋ）： 抗血友病球蛋白缺乏癥第因子缺乏癥 臨床表現(xiàn)：出血傾向,其特點(diǎn)緩慢持續(xù)滲血多發(fā)生于輕微創(chuàng)傷之后出血部位廣泛顱內(nèi)出血可導(dǎo)致死亡。 遺傳：屬XR,基因定位Xq28,基

14、因長(zhǎng)度186kb以上,26個(gè)外顯子,編碼2351個(gè)氨基酸。 突變：缺失、點(diǎn)突變(錯(cuò)義、無(wú)義、移碼突變)共46種以上。 現(xiàn)應(yīng)用DNA印跡雜交、PCR等技術(shù)用于雜合子的檢測(cè)和產(chǎn)前診斷。 防治：使用AHG(第因子)制劑,但需長(zhǎng)期使用。 最有效的是應(yīng)用產(chǎn)前診斷防止患兒的出生。,第三節(jié) 酶蛋白?。ㄟz傳性酶病, 先天性代謝?。?先天性代謝?。褐饕捎诿溉狈λ?。從分子水平上看有兩種原因： 1、基因突變酶蛋白結(jié)構(gòu)異?；蛉笔Тx紊亂 2、基因調(diào)控系統(tǒng)發(fā)生異常結(jié)構(gòu)異?；蚝铣闪繙p少代謝紊亂 已發(fā)現(xiàn)千余種先天性代謝缺陷,其中200多種已搞清楚。多數(shù)為AR,少數(shù)XR,一、氨基酸代謝病 (一)苯丙酮尿癥(PKU) AR

15、,發(fā)病率116500 發(fā)病機(jī)理： 苯丙AA羥化酶(PAH)缺乏引起的經(jīng)典型。 (圖9-13) 四氫生物喋呤(BH4)缺乏（二氫喋呤還原酶缺 乏）引起非經(jīng)典型。 臨床：特殊的氣味(汗、尿),智力發(fā)育障礙。 基因：12q24,多數(shù)為錯(cuò)義突變,少數(shù)外顯子缺失。 治療：低苯丙AA食物。,(二)尿黑酸尿癥 發(fā)病機(jī)理：尿黑酸氧化酶缺乏(圖9-13) 臨床：黑尿癥 遺傳：AR 屬常染色體隱性遺傳，是由于尿黑酸氧化酶基因突變而導(dǎo)致該酶先天性缺乏，使得尿黑酸不能被最終氧化成乙酰乙酸和延胡索酸，造成大量的尿黑酸從尿中排出。而尿黑酸在空氣中易被氧化為一種黑色素樣的產(chǎn)物而導(dǎo)致尿液逐漸變黑。 該病的發(fā)病率約為1/250

16、 000，尿黑酸氧化酶基因位于3q21 q23。,(三)白化病 發(fā)病機(jī)理：酪氨酸酶缺乏（圖9-13） 臨床：皮膚白皙、頭發(fā)淡黃、眼灰藍(lán)色、羞明 遺傳： AR,有遺傳異質(zhì)性 發(fā)病率：110000-12000,二、糖代謝病 (一)半乳糖血癥 經(jīng)典型(型)：半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏(圖9-15) 半乳糖-1-磷酸積累-晶體白內(nèi)障 -肝臟肝損害 -嘔吐、拒食、腹瀉、黃疸、腹水 -智力發(fā)育障礙 遺傳：AR II型:半乳糖激酶缺乏 III型：半乳糖-2-磷酸-4-表異構(gòu)酶缺乏,(二) 糖原貯積癥 糖原分解中的酶(多種酶)缺乏可引起糖原累積,主要累及肌肉和肝臟。 三、溶酶體貯積癥 溶酶體中某種酶或某幾種酶遺傳性缺乏,底物降解受阻,底物在溶酶體中堆積,稱溶酶體貯積癥,最先發(fā)現(xiàn)的糖原貯積癥II型(溶酶體-1,4-葡萄糖苷酶缺乏),四、嘌呤代謝?。?完全缺乏HGPRT（次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶）導(dǎo)致Lesch-Nyhan綜合征；酶部分缺乏可導(dǎo)致尿酸產(chǎn)生過(guò)量和痛風(fēng)。 Lesch-Nyhan綜合征自殘綜合征： 遺傳性缺乏 HGPRT （次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶）