中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識#行業(yè)專業(yè)

1、胃腸間質(zhì)瘤診斷和治療 中國專家共識,2017 版） csco GIST 專家委員會 2017813,1,行業(yè)專業(yè),近年來，胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）在診斷、治療及研究領(lǐng)域取得快速 進(jìn)展，部分研究結(jié)果將對 GIST 臨床診療實踐產(chǎn)生 重要影響。為了進(jìn)一步推動我國 GIST 的規(guī)范化診 斷和治療，經(jīng)中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胃腸間質(zhì)瘤專家委員 會對關(guān)鍵內(nèi)容進(jìn)行充分討論，并對爭議問題進(jìn)行投票， 最終，在 2013 年版共識基礎(chǔ)上，形成了中國胃腸 間質(zhì)瘤診斷治療共識（2

2、017 年版）,2,行業(yè)專業(yè),病理診斷原則,GIST 的定義：GIST 是胃腸道常見的間葉源性腫瘤。GIST 的生物學(xué)行為可以從良性至惡性變化（潛在惡性傾向的侵襲性腫瘤）。 1）免疫組化染色中通常CD117 和 DOG1 陽性表達(dá)。 2）大多數(shù) GIST 病例顯示卡哈爾細(xì)胞(cajal cell)分化 3）大多具有 c-kit 或 PDGFRA 受體酪氨酸激酶基因編碼活化突變。 4）在少數(shù)無 C-KIT 或 PDGFRA 無突變的病例，存在其它分子變異， 可能涉及 SDHX、BRAF、NF1、 K/N-RAS 和 PIK3CA 基因等,3,行業(yè)專業(yè),小GIST和微小GIST,直徑小于 2cm

3、的 GIST 統(tǒng)稱為 小 GIST。 其中，對于直徑小 1cm 的 GIST 定義為微小 GIST。 大多數(shù)小 GIST 是偶然發(fā)現(xiàn)的。 盡管大多數(shù)小GIST 或微小GIST 呈現(xiàn)良性或無痛臨床過程，仍有少數(shù)病例顯示侵襲性生物學(xué)行為，特別是那些分裂象高的腫瘤,4,行業(yè)專業(yè),對標(biāo)本的要求 手術(shù)后的標(biāo)本需要及時固定， 標(biāo)本離體后應(yīng)在 30 分鐘內(nèi)送至病理科，采用足夠 的中性 10% 福爾馬林液（至少 3 倍于標(biāo)本體積） 完全浸泡固定。對于直徑 2 cm 的腫瘤組織，必須每隔 1 cm 予以切開，達(dá)到充分固定。固定時間 應(yīng)為 12 48 小時，以保證后續(xù)免疫組化和分子生物學(xué)檢測的可行性和準(zhǔn)確性。有條

4、件的單位應(yīng)留取新鮮組織妥善凍存，以備日后基因檢測之用,病理診斷原則,5,行業(yè)專業(yè),GIST 的病理診斷和輔助檢測,基本診斷 組織學(xué)上，依據(jù)瘤細(xì)胞的形態(tài)通常將 GIST 分為 3 大類: 1）梭形細(xì)胞型( 70% ) 2）上皮樣細(xì)胞型( 20% ) 3）梭形細(xì)胞-上皮樣細(xì)胞混合型( 10% ) 。 即使為同一亞型，GIST的形態(tài)在個例之間也可有很大的差異。除經(jīng)典形態(tài)外，GIST還可有一 些特殊形態(tài)，少數(shù)病例還可見多形性細(xì)胞，尤多見于上皮樣GIST。間質(zhì)可呈硬化性，可伴有鈣化，特 別是小GIST，偶可呈黏液樣等。此外，發(fā)生于小腸 的GIST內(nèi)常可見嗜伊紅色絲團(tuán)樣纖維小結(jié) （skeinoid ber

5、） ，對診斷也具有一定的提示性意義,6,行業(yè)專業(yè),靶向藥物治療后的 GIST 經(jīng)靶向藥物治療以后，GIST 可發(fā)生壞死和（或）囊性變，部分病例中細(xì)胞密度明顯降低，瘤細(xì)胞成分稀疏，間質(zhì)伴有廣泛膠原化，可伴有多少不等的炎性細(xì)胞浸潤和組織細(xì)胞反應(yīng),近年來，經(jīng)靶向治療后再經(jīng)手術(shù)切 除的 GIST 標(biāo)本也逐漸增多，對這類標(biāo)本推薦的組 織學(xué)療效評判標(biāo)準(zhǔn)為 ： 輕微效應(yīng)，0% 10% ； 低度效應(yīng)， 10% 且 50%； 中度效應(yīng)， 50% 且 90% ； 高度效應(yīng)， 90%。 但是組織學(xué)評估療效與 GIST 預(yù)后的相關(guān)性尚有待于更多病例的積累和研究,GIST 的病理診斷和輔助檢測,7,行業(yè)專業(yè),GIST

6、的免疫組化,GIST 的免疫組化檢測推薦采用 CD117、DOG1、CD34、琥珀酸脫氫酶 B （SDHB）及 Ki67 標(biāo)記， 可酌情增加 SDHA 標(biāo)記。 CD117 和 DOG1 建議加用陽性對照,GIST 的病理診斷和輔助檢測,8,行業(yè)專業(yè),分子檢測,分子檢測應(yīng)該在符合資質(zhì)的實驗室進(jìn)行。推薦采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)擴(kuò)增-直接測序的方法，以確保檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性和一致性。 基因突變檢測十分重要，有助于一些疑難病例的診斷和鑒別診斷、預(yù)測分子靶向治療藥物的療效和指導(dǎo)臨床治療,GIST 的病理診斷和輔助檢測,9,行業(yè)專業(yè),分子檢測,專家委員會推薦存在以下情況時，應(yīng)該進(jìn)行基因?qū)W分析: (1)

7、對疑難病例應(yīng)進(jìn)行 c-kit 或 PDGFRA 突變分析，以明確 GIST 的診斷; (2) 術(shù)前擬用分子靶向治療者; (3) 所有初次診斷的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性 GIST，擬行分 子靶向治療; (4) 原發(fā)可切除 GIST 手術(shù)后，中-高度復(fù)發(fā)風(fēng)險，擬行分子靶向治療; (5) 鑒別野生型 GIST； (6) 鑒別同時性和異時性多原發(fā) GIST; (7) 繼發(fā)性耐藥需要重新檢測,GIST 的病理診斷和輔助檢測,10,行業(yè)專業(yè),GIST診斷思路,IHC 檢測強(qiáng)調(diào)聯(lián)合應(yīng)用 CD117 和 DOG1 標(biāo)記： 對于組織學(xué)形態(tài)符合典型 GIST 且 CD117 和 DOG1 陽性的病例，可做出 GIST 的診斷

8、； 當(dāng)形態(tài)學(xué)顯示上皮樣 GIST，但 CD117（-）或弱（+），而 DOG1（+），需要加行基因檢測以明確是否 PDGFRA 基因突變，特別是D842V突變; CD117(+)和 DOG1(-)的病例，做出診斷時，應(yīng)先排除其它 CD117（+）腫瘤。必要時加行分子檢測幫助鑒別診斷,11,行業(yè)專業(yè),診斷思路,當(dāng)組織形態(tài)學(xué)和 IHC 標(biāo)記一致為 GIST，但基因檢測缺乏 c-kit 或 PDGFRA 突變，應(yīng)該考慮野生型 GIST 且應(yīng)改增加 SDHB 標(biāo)記。缺乏 SDHB 表達(dá)應(yīng)該考慮為將 SDHB-缺陷型 GIST。 當(dāng) SDHB 表達(dá)（+），應(yīng)當(dāng)考慮其他類型野生型間質(zhì)瘤可能并且推薦進(jìn)行相應(yīng)

9、分子檢測； 如果 CD117(-)和 DOG1(-)均陰性，通?？勺龀龇荊IST診斷。在排除其他類型腫瘤后仍考慮為 GIST 時，分子檢測是必要的,12,行業(yè)專業(yè),13,行業(yè)專業(yè),原發(fā)完全切除GIST 的危險度評估,14,行業(yè)專業(yè),危險度評估被用于完全切除后的原發(fā) GIST。下列情況不適用于危險度評估： 1）所有類型的活檢標(biāo)本，包含細(xì)針穿刺活組織 檢查、空心針穿活或組織檢查和內(nèi)鏡活組織檢查； 2）已發(fā)生復(fù)發(fā)和/或 轉(zhuǎn)移 GIST； 3）接受過靶向治療的 GIST,原發(fā)完全切除GIST 的危險度評估,15,行業(yè)專業(yè),原發(fā)完全切除 GIST 的復(fù)發(fā)危險度評估系統(tǒng)包括： 1）美國國立衛(wèi) 生研究院(N

10、IH)分類系統(tǒng)(2008) 2）世界衛(wèi)生組織(WHO) TNM 分期系統(tǒng)（2013） 3）美國陸軍病理研究所(AFIP) 標(biāo)準(zhǔn) 4）美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN) 指南生物學(xué)行為預(yù)測系統(tǒng)(2016 v2) 5）熱點(diǎn)圖及列線圖,原發(fā)完全切除GIST 的危險度評估,16,行業(yè)專業(yè),17,行業(yè)專業(yè),18,行業(yè)專業(yè),19,行業(yè)專業(yè),20,行業(yè)專業(yè),21,行業(yè)專業(yè),22,行業(yè)專業(yè),鑒于便捷性與操作簡單性，CSCO 胃腸間質(zhì)瘤專家委員會推薦沿用稍作修改的 NIH 2008 改良版，可能更適合亞洲人種。 沒有一種評估系統(tǒng)是完美無缺的，各單位可結(jié)合本單位具體情 況選擇,原發(fā)完全切除GIST 的危險度評估,2

11、3,行業(yè)專業(yè),關(guān)于核分裂象計數(shù)，現(xiàn)有評估系統(tǒng)均采用 50 HPF，但各單位使用的顯微鏡目鏡有所不同。 專家組建議采用 5 mm2，如果對應(yīng)多數(shù)單位現(xiàn)在使 用的顯微鏡（目鏡 22 mm） ，實際計數(shù) 21 個 HPF （10 mm2 為 42 個 HPF）。 此外，對 GIST 危險度的評估，臨床和病理可有不一致的情形，從事 GIST 靶向治療的臨床醫(yī)生應(yīng)綜合臨床、影像及病理等各方面的資料進(jìn)行分析和研判,原發(fā)完全切除GIST 的危險度評估,24,行業(yè)專業(yè),需要注意的是，SDH 缺陷型 GIST 與普通型 GIST 有所不同，核分裂象不能作為危險度評估指 標(biāo)。核分裂象少的可發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，核分裂象多的

12、卻可不轉(zhuǎn)移。另一特點(diǎn)是發(fā)生轉(zhuǎn)移的間隙期較長，故需長期隨訪,原發(fā)完全切除GIST 的危險度評估,25,行業(yè)專業(yè),規(guī)范 GIST 病理診斷報告,病理報告應(yīng)該規(guī)范 化，必須準(zhǔn)確地注明原發(fā)部位、腫瘤大小、核分 裂象計數(shù)（/50 HPF）及腫瘤破裂等情況 ； 應(yīng)附有免疫組化檢測結(jié)果，分子病理學(xué)檢測結(jié)果可另附,26,行業(yè)專業(yè),27,行業(yè)專業(yè),外科治療,活檢 手術(shù),28,行業(yè)專業(yè),活檢原則,評估手術(shù)能夠完整切除且不會明 顯影響相關(guān)臟器功能者，可以直接進(jìn)行手術(shù)切除。 對于大多數(shù)可完整切除的 GIST，術(shù)前不推薦進(jìn)行 常規(guī)活檢。 如果需要進(jìn)行術(shù)前藥物治療，應(yīng)行活檢。 應(yīng)謹(jǐn)慎的進(jìn)行活檢，不適當(dāng)?shù)幕顧z可能引起腫瘤破

13、裂、出血和增加腫瘤播散的風(fēng)險,29,行業(yè)專業(yè),活檢指征,需要聯(lián)合多臟器切除者，或 術(shù)后可能明顯影響相關(guān)臟器功能者，術(shù)前可考慮行活檢以明確病理診斷，有助于決定是否直接手術(shù)或術(shù)前藥物治療 ； 對于無法切除或估計難以獲得R0 切除的病變，擬采用術(shù)前藥物治療者，應(yīng)先進(jìn)行活檢 ； 初發(fā)且疑似 GIST 者，術(shù)前如需明確性質(zhì)（如排除淋巴瘤）； 疑似復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 GIST，藥物治療前需明確性質(zhì)者,30,行業(yè)專業(yè),活檢方法,活檢的方法有： （1）超聲內(nèi)鏡下細(xì)針穿刺活檢(EUS-FNA) 由于其造成腔內(nèi)種植的概率甚小，應(yīng)作為首選活檢方式。 但僅限于超聲內(nèi)鏡可以達(dá)到的消化道管腔范圍內(nèi)，且由于其獲得組織較少，診斷難度常

14、較大,31,行業(yè)專業(yè),2）空芯針穿刺活檢（CNB） 可在超聲或 CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺進(jìn)行，與手術(shù)標(biāo)本 的免疫組化染色表達(dá)一致性可達(dá) 90% 以上，診斷 準(zhǔn)確性也達(dá)到 90% 以上。 但由于存在腫瘤破裂腹 腔種植的風(fēng)險，常應(yīng)用于轉(zhuǎn)移病灶,32,行業(yè)專業(yè),3）內(nèi)鏡活檢 常難以明確病理診斷，僅適用 于黏膜受累的病例，且偶可導(dǎo)致腫瘤嚴(yán)重出血。 （4）經(jīng)直腸或陰道引導(dǎo)穿刺活檢 對于直腸、 直腸陰道隔或盆腔腫物，可考慮應(yīng)用此方式。 （5）術(shù)中冰凍活檢 不常規(guī)推薦，除非術(shù)中懷疑 GIST 周圍有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或不能排除其他惡性腫瘤,33,行業(yè)專業(yè),手術(shù),對于局限性 GIST 和潛在可切除 GIST，手術(shù)切除是首

15、選治療方法。 （1）手術(shù)目標(biāo)是盡量爭取 R0 切除。如果初次手術(shù)僅為 R1 切除，術(shù)后切緣陽性，目前國內(nèi)外學(xué)者傾向于進(jìn)行分子靶向藥物治療，一般不主張再次補(bǔ)充手術(shù)。 （2）GIST 很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，一般情況下 不必行常規(guī)清掃，但在存在病理性腫大的淋巴結(jié)的 情況下，需考慮 SDH 缺陷型 GIST 的可能，應(yīng)切 除病變淋巴結(jié)。 （3）術(shù)中應(yīng)避免腫瘤破裂，注意保護(hù)腫瘤假性包膜的完整。腫瘤破潰出血的原因包括術(shù)前較少發(fā)生的自發(fā)性腫瘤破潰出血以及術(shù)中觸摸腫瘤不當(dāng)造成的破潰出血。因此，術(shù)中探查需注意細(xì)心輕柔,手術(shù)原則,34,行業(yè)專業(yè),手術(shù)適應(yīng)證,1）局限性 GIST 原則上可直接進(jìn)行手術(shù)切除； 不能切除

16、的局限性 GIST，或接近可切除但切除風(fēng)險較大或可能嚴(yán)重影響臟器功能者，宜先行術(shù)前分子靶向藥物治療，待腫瘤縮小后再行手術(shù)。 位于胃的最大徑線 2 cm 的無癥狀擬診 GIST，應(yīng)根據(jù)其超聲內(nèi)鏡表現(xiàn)確定風(fēng)險分級，不良因素為邊界不規(guī)整、潰瘍、強(qiáng)回聲及異質(zhì)性。如合并不良因素， 應(yīng)考慮切除 ；如無不良因素，可定期復(fù)查超聲內(nèi)鏡，時間間隔通常為 6 12 個月。 位于其他部位的 GIST，由于惡性程度相對較高，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)均 應(yīng)考慮手術(shù)切除。 位于特殊部位的GIST，如直腸、 胃食管結(jié)合部、十二指腸，腫瘤一旦增大，保留肛 門、賁門功能的手術(shù)難度相應(yīng)增加，或增加聯(lián)合臟 器切除的風(fēng)險，應(yīng)積極行手術(shù)切除,35,行業(yè)

17、專業(yè),手術(shù)適應(yīng)證,2）不可切除 GIST 經(jīng)術(shù)前伊馬替尼治療后明顯緩解的病灶，如達(dá)到可切除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)盡快切除,36,行業(yè)專業(yè),手術(shù)適應(yīng)證,3）對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性 GIST，分為下列幾種 情況，需區(qū)別對待 ： 未經(jīng)分子靶向藥物治療，但 估計能夠完全切除且手術(shù)風(fēng)險不大者，可以考慮手 術(shù)切除并聯(lián)合藥物治療。 分子靶向藥物治療有效， 且腫瘤維持穩(wěn)定的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性 GIST，估計所有 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶均可切除的情況下，建議考慮手術(shù) 切除全部病灶,37,行業(yè)專業(yè),局限性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性 GIST， 鑒于分子靶向藥物治療后總體控制滿意，僅有單個 或少數(shù)病灶進(jìn)展，可以考慮謹(jǐn)慎選擇全身情況良好 的患者行手術(shù)切除。術(shù)中將

18、進(jìn)展病灶切除，并盡可能切除更多的轉(zhuǎn)移灶，完成較滿意的減瘤手術(shù)。 分子靶向藥物治療過程中仍然廣泛性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性 GIST，原則上不考慮手術(shù)治療。 姑息減瘤手術(shù)僅限于患者能夠耐受手術(shù)并預(yù)計手術(shù)能改善患者生活質(zhì)量的情況,38,行業(yè)專業(yè),手術(shù)適應(yīng)證,4）急診手術(shù)適應(yīng)證 ： 在 GIST 引起完全性腸梗 阻、消化道穿孔、保守治療無效的消化道大出血以及 腫瘤自發(fā)破裂引起腹腔大出血時，須行急診手術(shù),39,行業(yè)專業(yè),手術(shù)方法,1） 開腹手術(shù) ：目前仍是 GIST 最常用的手術(shù) 方法。 區(qū)段或楔形切除是最常用的局部切除方法。 手術(shù)切除應(yīng)爭取最小的手術(shù)并發(fā)癥，盡量避免復(fù)雜 手術(shù)（如全胃切除、腹會陰聯(lián)合切除等）

19、或多臟器 聯(lián)合切除手術(shù)（如胰十二指腸切除術(shù)等）。 此外， 涉及器官功能保護(hù)（organ-sparing）的病例，如中低位直腸 GIST、胃食管結(jié)合部 GIST，推薦首選括約肌保留手術(shù)和食管 保留手術(shù)。 對于涉及復(fù)發(fā)手術(shù)或器官功能保護(hù)的病例，推薦進(jìn)行多學(xué)科專家組討論決定是否進(jìn)行術(shù)前伊馬替尼治療,40,行業(yè)專業(yè),手術(shù)方法,2）經(jīng)直腸、陰道或會陰切除 ：對于位于直腸 或直腸陰道隔的病灶，可考慮截石位或折刀位下局部完整切除,41,行業(yè)專業(yè),手術(shù)方法,3）腹腔鏡手術(shù) ：近年來腹腔鏡手術(shù)適應(yīng)證不斷擴(kuò)大。在有經(jīng)驗的醫(yī)療中心，可以根據(jù)腫瘤部位和大小考慮行腹腔鏡切除。 推薦位于胃大彎側(cè)及 胃底體前壁直徑 5 c

20、m 的病灶可以考慮腹腔鏡手 術(shù)。 空回腸 GIST 行腹腔鏡手術(shù)的意義主要在于探 查、定位。 此外，位于直腸的小 GIST 也可以考慮腹腔鏡手術(shù)切除。 如 GIST 腫瘤需要較大腹部切口才能完整取出，不建議應(yīng)用腹腔鏡手術(shù)。 由于腫瘤破裂是 GIST 獨(dú)立的不良預(yù)后因素，因此術(shù)中要遵循“非接觸、少擠壓”的原則，且必須使用“取物 袋”，以避免腫瘤破裂播散,42,行業(yè)專業(yè),內(nèi)鏡治療,由于多數(shù)GIST起源于固有肌層， 生長方式多種多樣，瘤體與周圍肌層組織界限并不 十分清晰，內(nèi)鏡下不易根治性切除，且操作并發(fā)癥 的發(fā)生率高（主要為出血、穿孔、瘤細(xì)胞種植等）， 目前尚缺乏內(nèi)鏡下切除 GIST 的中長期安全性

21、的對比研究，故不作為常規(guī)推薦,43,行業(yè)專業(yè),分子靶向藥物治療,44,行業(yè)專業(yè),GIST 術(shù)前治療,術(shù)前治療的意義： 減小腫瘤體積，降低臨床分期 ； 縮小手術(shù)范圍，避免不必要的聯(lián)合臟器切除，降低手術(shù)風(fēng)險，增加根治性切除機(jī)會 ； 對于特殊部位的腫 瘤，可以保護(hù)重要臟器的結(jié)構(gòu)和功能 ； 對于瘤體巨大、術(shù)中破裂出血風(fēng)險較大的患者，可以減少醫(yī)源性播散的可能性,45,行業(yè)專業(yè),術(shù)前靶向治療的適應(yīng)證,術(shù)前估計難以達(dá)到 R0 切除； 腫瘤體積巨大（ 10 cm） ，術(shù)中易出血、 破裂，可能造成醫(yī)源性播散； 特殊部位的腫瘤（如胃食管結(jié)合部、十二指腸、低位直腸等），手術(shù)易損害重要臟器的功能 ； 雖然腫瘤可以切除

22、，但是估計手術(shù)風(fēng)險較大，術(shù)后復(fù)發(fā)率和死亡率均較高者； 估計需要實施多臟器聯(lián)合切除手術(shù)者 ； 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，切除困難者，也可先行藥物治療，待腫瘤縮小后實施減瘤手術(shù),46,行業(yè)專業(yè),術(shù)前治療時間、治療劑量及手術(shù)時機(jī)的選擇,在分子靶向藥物治療期間，應(yīng)定期（每 2 3 個月）評估治療效果，推薦使用 Choi 標(biāo)準(zhǔn) 或 參考 RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）1.1 版標(biāo)準(zhǔn) 。 對于術(shù)前治療時間，一般 認(rèn)為給予伊馬替尼術(shù)前治療 6 12 個月施行手術(shù) 比較適宜。 過度延長術(shù)前治療時間可能會引起 繼發(fā)性耐藥,47,行業(yè)專業(yè),術(shù)前治療時

23、，推薦先進(jìn)行基因檢測，并根據(jù)檢 測結(jié)果確定伊馬替尼的初始劑量。 對于伊馬替尼治療后腫瘤進(jìn)展的患者，應(yīng)綜合評估病情，有可能切除進(jìn)展病灶者，可考慮停用藥物，及早手術(shù)干預(yù) ； 不能實施手術(shù)者，可以按照復(fù)發(fā) / 轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行二線治療,術(shù)前治療時間、治療劑量及手術(shù)時機(jī)的選擇,48,行業(yè)專業(yè),術(shù)前停藥時間及術(shù)后治療時間,建議術(shù)前 1 2 周停用分子靶向藥物，待患者基本情況達(dá)到要求，可考慮進(jìn)行手術(shù)。術(shù)后，原則上只要患者胃 腸道功能恢復(fù)且能耐受藥物治療，應(yīng)盡快進(jìn)行后續(xù) 藥物治療。 對于 R0 切除者，術(shù)后藥物維持時間可 參考輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)，以藥物治療前的復(fù)發(fā)風(fēng)險分 級來決定輔助治療的時間； 對于姑息性切除或轉(zhuǎn)

24、移、 復(fù)發(fā)患者（無論是否達(dá)到 R0 切除），術(shù)后分子靶 向藥物治療與復(fù)發(fā) / 轉(zhuǎn)移未手術(shù)的 GIST 患者相似,49,行業(yè)專業(yè),GIST 術(shù)后輔助治療,1）危險度分級 ：危險度分級是評估輔助治療 適應(yīng)證最主要的標(biāo)準(zhǔn)，目前推薦依據(jù) NIH 2008 版 （中國共識改良版）危險度評估具有中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者作為輔助治療的適應(yīng)人群 。 （2）基因分型 ：PDGFRA 外顯子 18 D842V 突 變 GIST 對伊馬替尼原發(fā)耐藥，輔助治療未能獲益，不推薦給予伊馬替尼輔助治療。 c-kit 外顯子 9 突變、野生型 GIST 能否從輔助治療中獲益存在爭議，但相關(guān)研究樣本量小，證據(jù) 級別尚不夠充分，暫不

25、能作為評估輔助治療適應(yīng)證的依據(jù)，建議開展進(jìn)一步的臨床研究,輔助治療適應(yīng)證,50,行業(yè)專業(yè),1）治療劑量 ： 不論何種基因類型，推薦伊馬替尼輔助治療的劑量均為400 mg/d。研究表明，c-kit 外顯子 9 突變 GIST，接受伊馬替尼 400 mg/d 輔助 治療能否獲益存在爭議，但目前尚無證據(jù)支持 c-kit 外顯子 9 突變患者輔助治療應(yīng)增加劑量至 600 mg/d 或 800 mg/d,輔助治療劑量和時限,51,行業(yè)專業(yè),輔助治療劑量和時限,2）治療時限 ： 中度復(fù)發(fā)風(fēng)險 ：非胃（主要 為小腸、結(jié)直腸）來源的中危 GIST 危險度高于胃來源的中危 GIST，復(fù)發(fā)風(fēng)險相對偏高 ，建議對非

26、胃來源的 GIST，伊馬替尼輔助治療3年 ；胃來 源的 GIST，伊馬替尼輔助治療 1 年。 高度復(fù)發(fā)風(fēng)險 ：高度復(fù)發(fā)風(fēng)險 GIST，輔助治療時間至少 3年 ；發(fā)生腫瘤破裂患者，可以考慮延長輔助治療時間,52,行業(yè)專業(yè),3）復(fù)發(fā)后處理 ： 伊馬替尼輔助治療期間出現(xiàn) GIST 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，考慮伊馬替尼耐藥，建議依據(jù)耐藥后原則處理。 伊馬替尼輔助治療停藥后出現(xiàn) GIST 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，目前尚缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以推薦最佳 后續(xù)治療方法，建議進(jìn)行前瞻性臨床研究,53,行業(yè)專業(yè),轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā) / 不可切除 GIST 的治療,伊馬替尼 一線治療 伊馬替尼是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移/不可切除 GIST 的一線治療藥物，標(biāo)準(zhǔn)

27、劑量為 400mg/d,54,行業(yè)專業(yè),轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā) / 不可切除 GIST 的治療,而 c-kit 外顯子 9 突變 患者，有國外學(xué)者主張伊馬替尼的初始治療劑量應(yīng) 為 800 mg/d。 鑒于國內(nèi)臨床實踐中，多數(shù)患者無法耐受伊馬替尼 800 mg/d 治療，因此對于 c-kit 外顯子 9 突變的我國 GIST 患者，初始治療可以給予伊馬替尼 600 mg/d； 對于體力評分較好可耐受高 強(qiáng)度治療的 c-kit 外顯子 9 突變患者，也可直接給 予伊馬替尼 800 mg/d。如伊馬替尼治療有效，應(yīng) 持續(xù)用藥，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性,55,行業(yè)專業(yè),伊馬替尼的常見不良反應(yīng)包括水腫、胃腸道

28、反應(yīng)、白細(xì)胞減少、貧血、皮疹、肌肉痙攣以及腹瀉 等 ；大多數(shù)不良反應(yīng)為輕至中度，對癥支持治療即可改善或恢復(fù)正常,轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā) / 不可切除 GIST 的治療,56,行業(yè)專業(yè),伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量失敗后的治療選擇,如果在伊馬替尼治療期間發(fā)生腫瘤進(jìn)展，首先應(yīng)確認(rèn)患者是否嚴(yán)格遵從了醫(yī)囑，即在正確的劑量下堅持服藥 ； 在除外患者依從性因素后，應(yīng)按以下原則處理,57,行業(yè)專業(yè),伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量失敗后的治療選擇,1）局限性進(jìn)展 ：局限性進(jìn)展表現(xiàn)為伊馬替尼 治療期間，部分病灶出現(xiàn)進(jìn)展，而其他病灶仍然穩(wěn) 定甚至部分緩解。 局限性進(jìn)展的 GIST，在手術(shù)可以完整切除局 部進(jìn)展病灶的情況下，建議實施手術(shù)治療，術(shù)后可 依據(jù)

29、病情評估與需要，選擇繼續(xù)原劑量伊馬替尼治療、換用舒尼替尼治療或伊馬替尼增加劑量治療 ； 如未能獲得完整切除時，后續(xù)治療應(yīng)遵從 GIST 廣 泛性進(jìn)展的處理原則 ； GIST 廣泛進(jìn)展時，不建議采取手術(shù),58,行業(yè)專業(yè),伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量失敗后的治療選擇,對于部分無法實施手術(shù)的 GIST 肝轉(zhuǎn)移患者，動脈栓塞與射頻消融治療也可以考慮作為姑息治療 方式 ； 而不宜接受局部治療的局灶性進(jìn)展患者， 建議換用舒尼替尼治療或伊馬替尼增加劑量治療,59,行業(yè)專業(yè),2）廣泛性進(jìn)展 ：對于標(biāo)準(zhǔn)劑量的伊馬替尼治 療后出現(xiàn)廣泛進(jìn)展者，建議換用舒尼替尼或選擇伊馬替尼增加劑量治療。 舒尼替尼治療 ：37.5 mg/d 連

30、續(xù)服用與 50 mg/d （4/2）方案均可作為選擇。盡管缺乏隨機(jī)對照研究， 但是舒尼替尼 37.5 mg/d 可能獲得更好的療效與耐受性。國內(nèi)研究數(shù)據(jù)顯示，中國患者接受舒尼替尼 治療生存獲益高于西方患者 ，藥物不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后可獲得緩解。 伊馬替尼增加劑量 ：考慮耐受性問題，推薦我國 GIST 患者優(yōu)先增量為 600 mg/d。伊馬替尼增加劑量后的不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后可獲得緩解,伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量失敗后的治療選擇,60,行業(yè)專業(yè),伊馬替尼與舒尼替尼治療失敗后的治療,瑞戈非尼治療伊馬替尼與舒尼替尼失敗的轉(zhuǎn)移 / 不可切除的 GIST，可顯著延長患者總生存期，推薦用于伊馬替尼與舒尼替尼治療失敗

31、后的三線治療。 常見不良反應(yīng)包括乏力、高血壓、手足綜合征、口 腔黏膜炎、貧血與粒細(xì)胞減少 。 瑞戈非尼治療失敗的 GIST 患者，建議參加新 藥臨床研究，或者考慮給予既往治療有效且耐受性 好的藥物進(jìn)行維持治療,61,行業(yè)專業(yè),c-kit/PDGFRA基因突變與分子靶向治療療效的相關(guān)性,c-kit/PDGFRA 基因突變類型可以預(yù) 測分子靶向藥物的療效。 一線治療中，c-kit 外顯子 11 突變者接受伊馬替尼治療療效最佳 ； 二線治療中，原發(fā) c-kit 外顯子 9 突變和野生型 GIST 患者接受舒尼替尼治療 的生存獲益優(yōu)于 c-kit 外顯子 11 突變患者，繼發(fā)性 c-kit 外顯子 1

32、3、14 突變患者接受舒尼替尼治療療 效優(yōu)于繼發(fā)性 c-kit 外顯子 17、18 突變患者 ； 三線治療中，繼發(fā)性 c-kit 外顯子 17 突變患者接受 瑞戈非尼治療取得了較好的療效 ； PDGFRA D842V 和 D816V 突變可能對伊馬替尼、舒尼替尼與瑞戈 非尼治療原發(fā)性耐藥,62,行業(yè)專業(yè),血藥濃度監(jiān)測,如果有條件，建議對下列患者進(jìn)行伊馬替尼血藥濃度檢測: 伊馬替尼400 mg一線治療進(jìn)展的患者 ； 藥物不良反應(yīng)較重的患 者，如系血藥濃度過高引起，可以在保證有效血藥濃度的情況下，酌情減量 ； 未遵從醫(yī)囑定期定量服藥的患者。如 GIST 患者的血漿伊馬替尼濃度低于 1100 ng/ml，臨床療效降低，疾病很快進(jìn)展,63,行業(yè)專業(yè),藥物療效的判斷,1）原發(fā)耐藥與繼發(fā)耐藥 ： 原發(fā)耐藥的定義為 接受伊馬替尼一線治療 6 個月內(nèi)發(fā)生腫瘤進(jìn)展 ； 繼發(fā)耐藥的定義為初始接受伊馬替尼或舒尼替尼治療獲得腫瘤緩解或穩(wěn)定后，隨著治療時間的延長再次出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。 明確原發(fā)與繼發(fā)耐藥性質(zhì)有助于