南華大學(xué)藥物化學(xué)第五章消化系統(tǒng)藥物

1、藥 物 化 學(xué)Medicinal Chemistry,第五章 消化系統(tǒng)藥物 Digestive System Agents,根據(jù)臨床治療目的,掌握西咪替丁、雷尼替丁的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及用途 熟悉抗?jié)兯幬锏慕Y(jié)構(gòu)類型和作用機(jī)制 熟悉奧美拉唑的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱及用途 了解西咪替丁的合成路線,學(xué)習(xí)要求,第一節(jié) 抗?jié)兯?(Anti-ulcer Agents,發(fā)病原因： 消化性潰瘍發(fā)生在胃幽門和十二指腸處，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜損傷。 發(fā)生潰瘍的基本原因：胃酸分泌過(guò)多，胃粘膜抵抗力下降，或兩者兼而有之,抗?jié)兯幨轻槍?duì)潰瘍發(fā)生的原因，減少胃酸的分泌或保護(hù)胃黏膜來(lái)起作用的,根據(jù)胃酸

2、分泌機(jī)制,抑制攻擊因子的藥物: 中和過(guò)量胃酸的抗酸藥 抑制胃酸分泌的抗膽堿能藥 H2-受體拮抗劑-西咪替丁 抗胃泌素藥 質(zhì)子泵抑制劑-奧美拉唑 加強(qiáng)保護(hù)因子的藥物: 粘膜保護(hù)藥,各類抗胃潰瘍藥物,一、抗酸藥,各類抗胃潰瘍藥物,二抑制胃酸分泌藥 抗膽堿能藥物 H2受體拮抗劑 抗胃泌素藥 質(zhì)子泵抑制劑,各類抗胃潰瘍藥物,三粘膜保護(hù)藥 枸椽酸鉍鉀 硫糖鋁,各類抗胃潰瘍藥物,四抗微生物藥物 長(zhǎng)期以來(lái)，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為： 胃內(nèi)幾乎是無(wú)菌的 1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生的螺桿菌 找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因 根除該菌可治療消化性潰瘍,電鏡下幽門螺桿菌,幽門螺旋桿菌這一重大發(fā)現(xiàn)是現(xiàn)代消化疾病研究領(lǐng)域中的里程碑事

3、件 澳大利亞科學(xué)家Marshall和Warren獲得2005年度諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),抗微生物藥物,胃壁細(xì)胞分泌胃酸的過(guò)程與藥物作用示意圖,1.組胺，Ach，胃泌素G等刺激胃壁細(xì)胞底邊膜 上的受體，引起第二信使cAMP和Ca2+的增加。 2.經(jīng)cAMP和Ca2+的介導(dǎo)激活蛋白激酶，刺激由細(xì) 胞內(nèi)向細(xì)胞頂端傳遞。 3.在刺激下細(xì)胞內(nèi)的管狀泡與頂端膜內(nèi)陷形成的分 泌性微管融合，原位于管狀泡處的胃質(zhì)子泵（H+/ K+-ATP酶）移至分泌性胃管，將H+從胞質(zhì)泵向 胃腔，與從胃腔進(jìn)入胞漿的K+交換，H+與從頂端 膜轉(zhuǎn)運(yùn)至胃腔的Cl-形成鹽酸,胃壁細(xì)胞分泌胃酸的過(guò)程,組胺刺激增加的第二信使cAMP的作用比由乙酰膽

4、堿和胃泌素刺激增加的鈣離子的作用大得多，故組胺H2受體拮抗劑抑制胃酸生成的作用遠(yuǎn)大于抗胃泌素藥。 H+/K+-ATP酶（胃質(zhì)子泵）作為胃酸分泌的最后一步，質(zhì)子泵抑制劑抑制該酶的活性，故可以完全阻斷任何刺激引起的胃酸分泌,H2-受體拮抗劑,咪唑類（第一代,呋喃類（第二代）,噻唑類（第三代）,西咪替丁,雷尼替丁,法莫替丁 尼扎替丁,一、 H2-受體拮抗劑,法莫替丁,尼扎替丁,雷尼替丁,呋喃類,噻唑類,咪唑類,西咪替丁,結(jié)構(gòu)與命名,N-甲基-N”-2-(5-甲基-1H-咪唑- 4-基)-甲基硫代-乙基-N-氰基胍,代表藥物西咪替丁,發(fā)現(xiàn),組胺的作用 在20世紀(jì)40年代，發(fā)現(xiàn) 涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷和胃分

5、泌的生理調(diào)節(jié),抗組胺藥物,有效地減弱組胺的許多反應(yīng) 抗過(guò)敏疾病 (現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作H1受體拮抗劑) 但不能拮抗胃部組胺對(duì)胃酸分泌的促進(jìn)作用,H1受體和H2受體,人們猜想： 存在組胺受體的兩個(gè)亞型 H2受體 可能在胃壁細(xì)胞存在 與胃酸分泌有關(guān),開始研究H2受體拮抗劑,1964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組,開始H2受體拮抗劑的研究工作 要得到抑制胃酸分泌的藥物 抗胃潰瘍,組胺的結(jié)構(gòu)改造,從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā) 因H1受體拮抗劑無(wú)抑制胃酸分泌的作用,不變部分,可變部分,發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑,四年研究200多個(gè)組胺衍生物 發(fā)現(xiàn)N胍基組胺有抗H2受體作用 證實(shí)了設(shè)想,第一個(gè)H2受體拮抗

6、劑,側(cè)鏈增長(zhǎng)為四碳原子 鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲 拮抗作用較N胍基組胺強(qiáng)100倍，且選擇性好 口服無(wú)效,動(dòng)態(tài)構(gòu)效分析方法,咪丁硫脲的結(jié)構(gòu)分析,組胺 1，4互變異構(gòu)體（近80%） 陽(yáng)離子只占少部分（約3,咪丁硫脲的結(jié)構(gòu)分析,咪丁硫脲 陽(yáng)離子(分子數(shù)為40%) 1，4互變異構(gòu)體最少 兩者占優(yōu)勢(shì)的質(zhì)點(diǎn)各不相同,研究方向,假設(shè)： 如果拮抗劑的優(yōu)勢(shì)質(zhì)點(diǎn)與組胺的相同，則拮抗作用可能增強(qiáng) 1，4互變異構(gòu)體為組胺的優(yōu)勢(shì)質(zhì)點(diǎn) 明確研究方向 通過(guò)基的變化，增加1，4互變異構(gòu)體的量,甲硫咪脲,側(cè)鏈次甲基換成硫原子 形成吸電子的含硫四原子鏈 環(huán)的5 位接上的甲基 使環(huán)上電子云密度增加,甲硫咪脲證實(shí)了設(shè)想,生理pH下

7、，甲硫咪脲的1，4異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì) 體外試驗(yàn)：拮抗活性比咪丁硫脲強(qiáng)8-9倍 體內(nèi)試驗(yàn)：對(duì)抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強(qiáng)5倍 活性和安全性都達(dá)到臨床試驗(yàn)的要求,甲硫咪脲,在初步的臨床研究中，觀察到 腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥 試驗(yàn)被迫終止,西咪替丁,用電子等排體胍的取代物替換硫脲基 在胍的亞氨基氮上引入氰基 減少堿性 西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求,西咪替丁,第一個(gè)H2受體拮抗劑藥物 1976年在英國(guó)率先上市,與原有治療方法比較,傳統(tǒng)的胃潰瘍治療方法 抗酸劑和手術(shù) 這兩種方法都不使人滿意,西咪替丁在商業(yè)上的成功,上市時(shí)20美元100粒 藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷售額超過(guò)十億美元的藥物

8、,H2-受體拮抗劑西咪替丁的發(fā)現(xiàn)是合理藥物設(shè)計(jì)的經(jīng)典實(shí)例,諾貝爾獎(jiǎng)?wù)?However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the un

9、derstanding of basic biochemical and physiological processes,西咪替丁Cimetidine,第一個(gè)上市的H2-受體拮抗劑，一問(wèn)世很快就成為治療潰瘍病的首選藥物,西咪替丁的主要結(jié)構(gòu)分為三部分： 咪唑環(huán)，含硫原子鏈和取代胍基,由于具有氰基，可導(dǎo)致水解，使西咪替丁不穩(wěn)定,性質(zhì),呈弱堿性，稀礦酸中溶解 氰基在鹽酸中水解生成胍 Cu2+結(jié)合生成蘭灰色沉淀（可與一般胍類化合物區(qū)別） 經(jīng)灼熱，放出H2S氣體，使醋酸鉛試紙顯黑色 （大部分H2-受體拮抗劑都含有帶硫的四原子鏈，均可以采用有機(jī)破壞后鑒別硫原子的方法進(jìn)行鑒別,臨床應(yīng)用,治療活動(dòng)性十二指腸潰

10、瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā) 對(duì)胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防與治療應(yīng)激性潰瘍等均有效 中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療 可用于增強(qiáng)免疫功能,西咪替丁的咪唑環(huán)與P450酶結(jié)合可降低藥酶活性，為該酶的抑制劑，可能影響許多藥物的代謝速率，合并用藥時(shí)需加注意,合成路線,代表藥物-雷尼替丁 Ranitidine,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),呋喃環(huán)代替了咪唑環(huán),第二個(gè)上市的H2-受體拮抗劑,意義,Ranitidine的問(wèn)世突破了曾一度認(rèn)定的咪唑環(huán) 是該類藥物與H2-受體識(shí)別的必要結(jié)構(gòu)這一假 定,優(yōu)點(diǎn),1.高效，速效，長(zhǎng)效。 2.副作用小，無(wú)抗雄性激素作用,結(jié)構(gòu)與命名,N-甲基-N-2- 5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基 甲基 硫代 乙基 -

11、2-硝基-1,1-乙烯二胺 鹽酸鹽,理化性質(zhì),1，堿性 2，水解性 3，鑒別,堿性,pKa(HB+) 6.8 在稀礦酸中溶解，稀氫氧化鈉液中極微溶解 飽和水溶液呈弱堿性反應(yīng) 用高氯酸的非水滴定來(lái)測(cè)含量,鑒別反應(yīng),胍基的鑒別: ( 硫酸銅氨水) 含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙,體內(nèi)代謝,口服吸收良好 生物利用度為靜脈注射量的70% 藥物的大部分以原形隨尿排出 12小時(shí)排除40-50,發(fā)現(xiàn),Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究 開發(fā)公司的me-too H2受體拮抗劑藥物 開始時(shí)研究四唑衍生物，未能成功,發(fā)現(xiàn),選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類似咪唑環(huán)的鹼性 終于得到了成功,作用,用于治療

12、十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等 較西咪替丁強(qiáng)5-8倍，對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高 速效和長(zhǎng)效,副作用,較西咪替丁小 無(wú)抗雄性激素的副作用 與其它藥物的相互作用也較小,構(gòu)效關(guān)系,1 2 3,堿性芳雜環(huán)或堿性基團(tuán)取代的芳雜環(huán),中間為易繞曲的四原子鏈,平面的“脒脲基團(tuán),二、質(zhì)子泵抑制劑,Proton Pump Inhibitor,質(zhì)子泵：H+/K+-ATP酶,作用特點(diǎn),1、作用最強(qiáng)。 2、選擇性強(qiáng)，副作用小,研究工作,吡啶硫代乙酰胺,替莫拉唑,H+K+-ATP酶分布胃壁細(xì)胞表層，具有排出 氫離子、氯離子、重吸收鉀離子的作用。表現(xiàn)為 向胃腔直接分泌濃度很高的胃酸。這種作用是不 斷循環(huán)

13、進(jìn)行，因此H+K+-ATP酶又稱為質(zhì)子泵。 質(zhì)子泵僅分布在胃壁細(xì)胞，在這一點(diǎn)與H2受 體不相同。質(zhì)子泵抑制劑直接作用于分泌胃酸的 最后共同通道的H+K+-ATP酶，與興奮胃酸分 泌的類型、途徑無(wú)關(guān)，可以治療各種原因引起的 消化性潰瘍。 并且作用最強(qiáng)、選擇性高，副作用小,質(zhì)子泵抑制劑,藥物發(fā)展,代表藥物： 奧美拉唑 Omeprazole,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),苯并咪唑 吡啶環(huán) 亞磺?；琒有旋光性,理化性質(zhì),1.弱堿性 2.弱酸性 3.水溶液不穩(wěn)定，對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定,質(zhì)子泵抑制劑的特點(diǎn),1、作用面廣 2、作用最強(qiáng) 3、作用專一，選擇性高，副作用較小,奧美拉唑的發(fā)現(xiàn),早期質(zhì)子泵抑制劑的研究集中在苯并咪唑類的衍生物

14、中,結(jié)構(gòu)與命名,R, S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基) 苯并咪唑,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),苯并咪唑,吡啶環(huán),聯(lián)結(jié)的亞磺酰基,理化性質(zhì),弱酸弱堿性 水溶液中不穩(wěn)定 對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定 應(yīng)低溫避光保存,制劑,一般作成腸溶膠囊 （奧美拉唑遇酸不穩(wěn)定,臨床應(yīng)用,治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等 較西咪替丁強(qiáng)5-8倍 對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高 速效和長(zhǎng)效 對(duì)卓、艾二氏綜合癥患者有效,特點(diǎn),比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少。 自1997年，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌?chǎng)中躍居首位,質(zhì)子泵抑制劑的缺點(diǎn),不宜長(zhǎng)期連續(xù)使用 長(zhǎng)期抑制胃酸分泌，會(huì)誘發(fā)胃

15、竇反饋機(jī)制 導(dǎo)致高胃泌素血癥 可能在胃體中引起內(nèi)分泌細(xì)胞的增生，形成類癌 希望得到可逆的質(zhì)子泵抑制劑,已發(fā)現(xiàn)一些化合物與H+/K+-ATP酶上的鉀離子高親和性部位作用，而抑制酶的活性。由于該類化合物與酶的結(jié)合不同Omeprazole類的二硫鍵結(jié)合，對(duì)酸的抑制作用可逆，稱為可逆的質(zhì)子泵抑制劑,可逆的質(zhì)子泵抑制劑的研發(fā),H+/K+-ATP酶上的鉀離子部位有兩個(gè)： 1.與鉀離子結(jié)合而活化的部位（鉀離子高親和 性部位） 2.與氫離子交換而輸出鉀離子的部位（鉀離子 低親和性部位,SCH32651,SK&F96067,圖 54 奧美拉唑 Omeprazole的生物轉(zhuǎn)化 及與H+/K+-ATP酶的不可逆結(jié)合

16、,H+ slowly,H,作用機(jī)制,奧美拉唑,螺環(huán)中間體,次磺酸,次磺酰胺,HS E,次磺酰胺S S E,螺環(huán)中間體,次磺酸,次磺酰胺S S E,螺環(huán)中間體,次磺酸,次磺酰胺,次磺酰胺S S E,螺環(huán)中間體,次磺酸,HS E,次磺酰胺,次磺酰胺S S E,螺環(huán)中間體,次磺酸,H,HS E,次磺酰胺,次磺酰胺S S E,螺環(huán)中間體,次磺酸,H2O +H2O,Sulfenic acid,Sulfenamide,次磺酰胺,次磺酸,次磺酰胺與H+/K+-ATP酶上的巰基作用，形成 二硫鍵的共價(jià)結(jié)合，使H+/K+-ATP酶失活，產(chǎn)生 抑制作用,問(wèn)題：通過(guò)圖 54 說(shuō)明Omeprazole是什么 形式的藥

17、,結(jié)構(gòu)改造,Why,內(nèi)容小結(jié),重點(diǎn)藥物 西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑 H2受體拮抗劑 質(zhì)子泵抑制劑 抗?jié)兯幬锏念悇e,思考題,為什么質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌的作用強(qiáng)，選擇性好？ 試解釋，奧美拉唑的活性形式并無(wú)光學(xué)活性，為什么埃索美拉唑的使用效果較奧美拉唑好,熟悉止吐藥的結(jié)構(gòu)類型和作用機(jī)制 掌握昂丹斯瓊的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及用途 熟悉地芬尼多的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱及用途 了解硫乙拉嗪的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及用途。了解昂丹斯瓊的合成路線,第二節(jié) 止吐藥,第二節(jié) 鎮(zhèn)吐藥(antiemetic,抗組胺受體止吐藥 抗乙酰膽堿受體止吐藥 抗多巴胺受體止吐藥 5HT3受體拮抗劑,副作用較大,一、藥物發(fā)展,止吐

18、藥,昂丹司瓊,代表藥物,命名 結(jié)構(gòu)特點(diǎn),3-位手性碳,合成路線,合成路線,Mannich反應(yīng)（氨甲基化反應(yīng),具有活潑H的化合物與甲醛及氨、伯胺、仲胺進(jìn)行縮合，活潑H被氨甲基取代的反應(yīng)，叫Mannich反應(yīng)。生成的反應(yīng)產(chǎn)物稱為Mannich堿,Mannich反應(yīng)在有機(jī)合成中的用途,1、合成氨甲基化產(chǎn)物,2、Mannich堿可作為中間體，合成用一般方法難合成的化合物,1）消除反應(yīng)烯酮,Mannich堿不穩(wěn)定，加熱后易脫胺生成烯酮,2）消除加成反應(yīng) 碳上導(dǎo)入其它結(jié)構(gòu),烯酮與活潑亞甲基化合物進(jìn)行Michael加成,3）氫解反應(yīng)比原有反應(yīng)物多一個(gè)碳的產(chǎn)物,4）置換反應(yīng)可被強(qiáng)的親核試劑置換,其它止吐藥,鹽

19、酸地芬尼多,命名,1,合成,合成,格氏反應(yīng),1、格氏試劑有機(jī)鹵代烴與金屬M(fèi)g在無(wú)水乙醚中可生成 有機(jī)鎂化合物,3、格氏反應(yīng)機(jī)理,2、格氏反應(yīng)：指格氏試劑與醛、酮、酯等的加成反應(yīng),格氏反應(yīng)的應(yīng)用,1）甲醛,伯醇,2）醛或甲酸酯,仲醇,3）酮或酯,叔醇,馬來(lái)酸硫乙拉嗪,思考題,請(qǐng)簡(jiǎn)述鎮(zhèn)吐藥的分類和作用機(jī)制,掌握甲氧氯普胺的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、理化性質(zhì)及用途 熟悉多潘立酮的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱及用途 了解西沙必利的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、用途、不良反應(yīng)和現(xiàn)狀 了解促動(dòng)力藥的作用,第三節(jié) 促動(dòng)力藥,反流癥狀 反流性食管炎 消化不良 腸梗阻等,第三節(jié) 促動(dòng)力藥 (prokinetics,又稱促胃腸動(dòng)力藥，是80年代后出現(xiàn)的胃腸

20、道藥物的一個(gè)類型,主要用于治療胃腸道內(nèi)容物向前移動(dòng)障礙的疾病,上個(gè)世紀(jì)60年代： 甲氧氯普胺（多巴胺D2受體拮抗劑） 70年代： 多潘立酮（外周多巴胺D2受體拮抗劑） 80年代： 西沙比利（通過(guò)乙酰膽堿其作用,1、甲氧普胺(胃復(fù)安) Metoclopramide,N-(2-二乙氨基)乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺,60,甲氧氯普胺,1,2,4,5,1,性質(zhì),1）顯色反應(yīng),2）重氮化偶合反應(yīng),甲氧氯普胺,是普魯卡因胺的衍生物，但無(wú)局部麻醉和抗心率失常作用，用作鎮(zhèn)吐藥和促動(dòng)力藥。 作用機(jī)制為多巴胺D2受體拮抗劑，大劑量時(shí)是5-HT3受體拮抗劑。 其化學(xué)結(jié)構(gòu)可與普魯卡因比較，如含有芳伯

21、氨基，發(fā)生重氮化反應(yīng)，可以鑒別,2、多潘立酮 (嗎丁啉) Domperidone,1）化學(xué)名：5-氯-1-1-3-(2,3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基-4-哌啶-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮,比利時(shí)楊森（Janssen）制藥開發(fā)、我國(guó)于1991年投產(chǎn),2）性狀與穩(wěn)定性 白色或類白色粉末；微溶于乙醇，極微溶于丙酮，幾乎不溶于水。 一般情況下穩(wěn)定,3）藥物作用 作用較強(qiáng)的外周多巴胺受體拮抗劑，直接作用于胃腸壁。 對(duì)腦內(nèi)多巴胺受體幾乎為抑制作用，不引起錐體外系等神經(jīng)與精神性副作用,多潘立酮（又名嗎丁啉,1）對(duì)胃腸道多巴胺D2選擇性高,2）極性較大，不能通過(guò)血腦屏障， 較少甲

22、氧氯普胺的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用,缺點(diǎn)：產(chǎn)生一些像女性泌乳，男性乳房發(fā)育，哮喘 發(fā)作等，但停止服藥后， 副作用消失,優(yōu)點(diǎn),3、西沙必利 Cisapride,1）化學(xué)名： ()順式-4-氨基-5-氯-N-1-3-（4-氟苯氧基）丙基-3-甲氧基-4-哌啶基-2-甲氧基苯甲酰胺,全胃腸道促動(dòng)力劑,3）西沙必利 Cisapride 理化性質(zhì),白色或類白色結(jié)晶性粉末,無(wú)臭 易溶于冰醋酸或二甲基甲酰胺,溶于二氯甲烷,難溶于乙醇和乙酸乙酯,幾乎不溶于水,mp,140 有同質(zhì)多晶現(xiàn)象,3）西沙必利 Cisapride 代謝,N-去烴基化,芳環(huán)的羥基化,4）【注意事項(xiàng)】 1 因.胃腸道運(yùn)動(dòng)增加可造成危害的病人，必

23、須慎用。2. 在肝、腎功能不全時(shí)，建議開始日用量減半，這一劑量可根據(jù)治療效果及可能的副作用適當(dāng)調(diào)整。3. 在服用其它藥物和本來(lái)就有心血管疾病或患心律不齊潛在因素的病人中出現(xiàn)了Q-T間期延長(zhǎng)和/或torsade de points的個(gè)別病例，這與本品的關(guān)系尚不清楚，但在有可能導(dǎo)致QT-間期延長(zhǎng)的病人如未調(diào)整的電解質(zhì)(鉀/鎂)紊亂，先天性Q-T間期延長(zhǎng)或正在服用已知會(huì)產(chǎn)生Q-T間期延長(zhǎng)藥物的病人服用時(shí)還是應(yīng)當(dāng)給予適當(dāng)?shù)目紤]。4. 不影響精神運(yùn)動(dòng)性功能，不引起鎮(zhèn)靜和嗜睡。然而，可加速中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑的吸收，如巴比妥酸鹽、酒精等，因此同時(shí)給予應(yīng)慎重,思考題,試從化學(xué)結(jié)構(gòu)上分析多潘立酮比甲氧氯譜胺較少

24、中樞副作用的原因,掌握聯(lián)苯雙酯的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及用途 了解水飛薊素、熊去氧膽酸的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及用途 了解肝膽疾病輔助治療藥物的現(xiàn)狀,第四節(jié) 肝膽疾病輔助治療藥物,第四節(jié) 肝膽疾病輔助治療藥物 Adjuvant for Hepatic Biliary Diseases,肝病輔助治療藥 膽病輔助治療藥,肝病輔助治療藥,指能改善肝臟功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，增強(qiáng)肝解毒能力的藥物,聯(lián)苯雙酯 Bifendate,4,4-二甲氧基-5,6,5,6-二次甲二氧-2,2-二甲酸甲酯聯(lián)苯,發(fā)現(xiàn),聯(lián)苯雙酯是我國(guó)科學(xué)工作者研究開發(fā)的藥物： 20世紀(jì)70年代，開始研究傳統(tǒng)中藥五味子對(duì)肝臟的生化藥理效應(yīng) 1

25、975年合成聯(lián)苯雙酯并發(fā)現(xiàn)該化合物保肝作用 1977年開始臨床試用于病毒性乙型肝炎的治療 1983年研制成功滴丸新劑型并擴(kuò)大使用,發(fā)現(xiàn)過(guò)程,聯(lián)苯雙酯是在用現(xiàn)代藥學(xué)方法研究中藥五味子的基礎(chǔ)上得到的治療肝炎的藥物。 五味子是中醫(yī)常用的滋補(bǔ)強(qiáng)壯藥。 70年代初，臨床研究發(fā)現(xiàn)五味子蜜丸和粉劑有降低病毒性肝炎患者血清谷丙轉(zhuǎn)胺酶（sGPT）的作用，并能改善患者的癥狀。 進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)五味子的水煎劑無(wú)效,發(fā)現(xiàn)過(guò)程,將五味子的果仁和果肉兩部分，分別制成水煎劑和醇提物，并用四氯化碳中毒小鼠的肝損傷模型進(jìn)行試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：僅果仁的乙醇提取物有降低谷丙轉(zhuǎn)胺酶的作用，其它部分均無(wú)效。 因此，用五味子果仁的乙醇提取物制成了“五仁醇”片劑上市，用于臨床治療慢性肝炎，確有降谷丙轉(zhuǎn)胺酶的作用,發(fā)現(xiàn)過(guò)程,為尋找五味子中降谷丙轉(zhuǎn)胺酶的有效成分，從五味子的乙醇提取物中分離到七種單體成分，均為木質(zhì)素類似物。 藥理試驗(yàn)證明除了五味子甲素外，這些成分在不同程度上，都能使四氯化碳引起的小鼠谷丙轉(zhuǎn)胺酶降低。 七種單體中，五味子丙素為新分離的單體，有較好的降谷丙轉(zhuǎn)胺酶的作用,發(fā)現(xiàn)過(guò)程,為確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)，并進(jìn)行藥理研究，開展了五味子丙素全合成的研究。 由于五味子丙素全合成難度較大，無(wú)法提供樣品進(jìn)行藥理研究。 把全合成工