侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則

1、侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則,概述,侵襲性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections,IPFI）的發(fā)病率明顯上升 造血干細(xì)胞移植（HSCT） 實(shí)體器官移植的廣泛開展 高強(qiáng)度免疫抑制劑和大劑量化療藥物的應(yīng)用 各種導(dǎo)管的體內(nèi)介入、留置等 IPFI也日益成為導(dǎo)致器官移植受者、惡性血液病和惡性腫瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一,概述,為了規(guī)范我國IPFI的診斷與治療，制訂 結(jié)合中國國情 參照歐美國家的相關(guān)診斷與治療指南,定義,侵襲性肺部真菌感染 （invasive pulmonary fungal infections, IPFI） 是不包括

2、真菌寄生和過敏所致的支氣管肺部真菌感染 分為原發(fā)性和 繼發(fā)性2種類型。 引起IPFI常見的真菌主要是: 念珠菌屬 曲霉屬 隱球菌屬 接合菌（主要指毛霉） 肺孢子菌等,診斷標(biāo)準(zhǔn),IPFI的診斷因素,宿主因素,臨床特征,微生物學(xué)檢查,組織病理學(xué),臨床診斷IPFI時(shí)要充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病,IPFI的診斷因素,宿主因素,臨床特征,微生物學(xué)檢查,組織病理學(xué),宿主因素,外周血中性粒細(xì)胞減少， 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.5109/L,且持續(xù) 10 d； 體溫38或36，并伴有以下情況之一： 之前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少（10d）； 之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑

3、制劑治療； 有侵襲性真菌感染病史； 患有艾滋病； 存在移植物抗宿主病的癥狀和體征； 持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上； 有慢性基礎(chǔ)疾病，或外傷、手術(shù)后長期住ICU，長期使用機(jī)械通氣，體內(nèi)留置導(dǎo)管，全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等,IPFI的診斷因素,宿主因素,臨床特征,微生物學(xué)檢查,組織病理學(xué),臨床特征,主要特征： 侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學(xué)特征為： 早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影， 數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征， 約1015d后肺實(shí)變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征； 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學(xué)特征為： 兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥。 次要特征： 肺部感染的

4、癥狀和體征； (2)影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤影； (3)持續(xù)發(fā)熱96 h，經(jīng)積極的抗菌治療無效,IPFI的診斷因素,宿主因素,臨床特征,微生物學(xué)檢查,組織病理學(xué),微生物學(xué)檢查,合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽性（包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌）； 支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性； 合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性； 支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體； 血液標(biāo)本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（簡稱GM）（ELISA）檢測連續(xù)2次陽性； 血液標(biāo)本真菌細(xì)胞壁成分1,3-D葡聚糖（G試驗(yàn)）連續(xù)2次陽性； 血液、胸液標(biāo)本隱球菌抗原陽性,血液

5、標(biāo)本真菌抗體測定作為疾病動(dòng)態(tài)監(jiān)測指標(biāo)有臨床意義，但不能用于早期診斷。血液標(biāo)本各種真菌PCR測定方法，包括二步法、巢式和實(shí)時(shí)PCR技術(shù)，雖然靈敏度高，但容易污染，其臨床診斷價(jià)值有待進(jìn)一步研究,診斷IPFI的三個(gè)級別,診斷IPFI的三個(gè)級別,確診IPFI,至少符合1項(xiàng)宿主因素 肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征 及下列1項(xiàng)微生物學(xué)或組織病理學(xué)依據(jù),確診IPFI的微生物學(xué)或組織病理學(xué)依據(jù),霉菌： 肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出菌絲或球形體（非酵母菌的絲狀真菌），并發(fā)現(xiàn)伴有相應(yīng)的肺組織損害。肺組織標(biāo)本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性，但血液中的曲霉菌屬和青霉屬（除外馬尼菲青霉）真菌培養(yǎng)陽性時(shí)需結(jié)合臨

6、床，要排除標(biāo)本污染。 酵母菌 肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出酵母菌細(xì)胞和（或）假菌絲。肺組織標(biāo)本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。 肺孢子菌 肺組織標(biāo)本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體,診斷IPFI的三個(gè)級別,臨床診斷IPFI,至少符合1項(xiàng)宿主因素 肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征 1項(xiàng)微生物學(xué)檢查依據(jù),診斷IPFI的三個(gè)級別,擬診IPFI,至少符合1項(xiàng)宿主因素 肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征,注：原發(fā)性者可無宿主因素，肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除外肺孢子菌,診斷IPFI的三個(gè)級別,擬診IPFI,臨床診斷IPFI,確診IPF

7、I,IPFI的診治流程,臨床處理程序與策略,IPFI的臨床處理程序,原發(fā)性IPFI多見于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險(xiǎn)因素，臨床過程相對緩和，兇險(xiǎn)程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療（確診治療）。 繼發(fā)性IPFI大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟和兇險(xiǎn)，需綜合分析和判斷，及時(shí)行擬診治療（經(jīng)驗(yàn)治療）或臨床診斷治療。根據(jù)危險(xiǎn)因素、病情嚴(yán)重程度與緩急推薦處理程序見圖1,IPFI的臨床處理程序,臨床診斷治療,擬診治療,靶向預(yù)防,一般預(yù)防,確診治療,IPFI防治策略,一般預(yù)防,有宿主因素特別是HSCT者，防止曲霉孢子經(jīng)呼吸道吸入是預(yù)防IPFI的重要環(huán)

8、節(jié) 無發(fā)病時(shí)應(yīng)注意保護(hù)環(huán)境 一旦有IPFI發(fā)病時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，評價(jià)和改進(jìn)保護(hù)性環(huán)境，消毒污染物包括房間墻壁，清除感染源。 除非出現(xiàn)醫(yī)院感染暴發(fā)流行病例，不主張使用抗真菌藥物預(yù)防,靶向預(yù)防,當(dāng)艾滋病患者 外周血CD4200/l后3個(gè)月。 當(dāng)外周血CD450/l時(shí)亦可用 氟康唑或伊曲康唑口服預(yù)防隱球菌病。 對異體或自體HSCT受者 推薦口服SMZ-TMP 2片，1次/d，預(yù)防性用藥。于移植前23周開始服藥，至植入后6個(gè)月； 若持續(xù)接受免疫抑制劑或慢性移植物抗宿主病患者，預(yù)防用藥應(yīng)予繼續(xù)。 對實(shí)體器官移植受者， 術(shù)后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200 mg/d ，預(yù)防真菌感染，療程視病情

9、而定,擬診治療,即通常所謂經(jīng)驗(yàn)性治療, 應(yīng)綜合考慮廣譜、有效、安全和效價(jià)比等因素選擇抗真菌藥物,臨床診斷治療,亦稱先發(fā)治療（Pre-emptive Therapy） 在有宿主因素的患者開展系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測，包括每周2次胸部攝片或CT掃描或真菌培養(yǎng)，或真菌抗原檢測。如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，按臨床診斷IPFI，立即開始抗真菌治療。藥物選擇參考所檢測到的真菌種類而定,確診治療,即靶向治療 針對真菌種類進(jìn)行特異性抗真菌治療。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點(diǎn)、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定,常見IPFI的抗真菌治療,支氣管-肺念珠菌病 侵襲性肺曲霉病 肺隱球菌病 肺毛霉病 肺孢子菌肺炎,支氣管-肺

10、念珠菌病,白念珠菌感染應(yīng)用氟康唑，參考病情嚴(yán)重程度確定劑量。 亦可選擇伊曲康唑、兩性霉素B（或含脂制劑）、卡泊芬凈（中國食品藥品監(jiān)督管理局尚未批準(zhǔn)其用于念珠菌治療）、伏立康唑。 目前非白念珠菌對氟康唑的耐藥率有上升趨勢，實(shí)驗(yàn)室在培養(yǎng)分離出念珠菌后應(yīng)鑒定出菌種。 各種念珠菌感染的推薦治療用藥參見表2。療程視治療反應(yīng)而定，要求肺部病灶基本吸收方能停藥,各種念珠菌感染的推薦治療用藥,侵襲性肺曲霉病,傳統(tǒng)治療為兩性霉素B（或含脂制劑）。 但目前通常選用伊曲康唑治療，危重患者亦可選擇伏立康唑或卡泊芬凈。 必要時(shí)可聯(lián)合2種不同類型的抗真菌藥物治療,肺隱球菌病,播散型肺隱球菌病或病變雖然局限，但宿主存在免疫

11、損害時(shí)，推薦兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶或氟康唑治療 療程8周至6個(gè)月，輕癥患者可用兩性霉素B或氟康唑400mg, 1次/d，持續(xù)810周。 不伴腦膜炎的非艾滋病患者可選擇伊曲康唑口服液400mg/d，療程視病情適當(dāng)延長,肺毛霉病,目前惟一有效的治療是兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶。 控制和治療基礎(chǔ)疾病特別是糖尿病酸中毒和中性粒細(xì)胞減少對肺毛霉病的治療十分重要。 對于肺部局限性病變者，如能承受手術(shù)，可行外科手術(shù)治療,肺孢子菌肺炎,急性重癥患者（呼吸空氣時(shí)PaO2 70mm Hg）： SMZ-TMP（按SMZ 75mgkg1d1+TMP 15mgkg1d1）靜脈滴注，分2次給藥，每次滴注68h，療程21d。

12、SMZ-TMP給藥前1530min開始使用糖皮質(zhì)激素，可口服潑尼松40mg 2次/d，連用5d，隨后40mg/d連用5d，然后20mg/d連用11d，或等效劑量靜脈激素制劑。 另選方案為：潑尼松克林霉素(600mg，每8h靜滴1次)伯氨喹（含基質(zhì)）30mg/d21d,口服(注意伯氨喹溶血不良反應(yīng))；或噴他脒4 mgkg1d1 靜脈滴注21d,肺孢子菌肺炎,非急性輕中癥患者（呼吸空氣時(shí)PaO2 70mm Hg）： SMZ-TMP 2片，每8h 口服1次，連用21d；或氨苯砜100mg每天一次頓服 + TMP 15 mg/kg 分3次口服，連用21d。 另選方案為：克林霉素300450mg、每6h

13、 口服1次伯氨喹（含基質(zhì)）15mg/d口服，連用21d,侵襲性真菌感染(IFI)的治療藥物,兩性霉素B,兩性霉素B去氧膽酸鹽及其含脂制劑,多烯類抗真菌劑，抗真菌譜包括除土曲霉及癬菌外的多數(shù)致病真菌,適應(yīng)證,可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的感染,藥代動(dòng)力學(xué),幾乎不被腸道吸收，需要靜脈給藥。 血漿蛋白結(jié)合率高，可通過胎盤屏障，腦脊液的濃度低，血漿半衰期為24h，腎臟清除很慢,用法與用量,靜脈給藥，0.51mg/kg，開始先以15 mg（或0.020.10 mg/kg）給藥，視耐受情況每日或隔日增加5 mg。避光緩慢靜滴（不短于6h,兩性霉素B 制劑具有嚴(yán)重的腎臟毒性，需對患者進(jìn)行嚴(yán)密

14、的腎功能及血鉀水平監(jiān)測，應(yīng)避免與其他腎毒性藥物合用。 另外，應(yīng)注意兩性霉素B在輸液中的反應(yīng)，可于靜滴前給予解熱鎮(zhèn)痛、抗組胺藥和輸液中加用小量糖皮質(zhì)激素,注意事項(xiàng),兩性霉素B含脂制劑,目前有3種制劑： 兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體（ABLC） 兩性霉素B膽固醇復(fù)合體（ABCC）亦稱兩性霉素B膠質(zhì)分散體 (ABCD) 兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB），因其分布更集中于單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)如肝、脾和肺組織，減少了在腎組織的濃度，故腎毒性較兩性霉素B去氧膽酸鹽降低,適應(yīng)證,IFI的經(jīng)驗(yàn)及確診治療。 無法耐受兩性霉素B去氧膽酸鹽的患者。 腎功能嚴(yán)重?fù)p害不能使用兩性霉素B常規(guī)制劑的患者,藥代動(dòng)力學(xué),非線性動(dòng)力學(xué)，易在

15、肝臟及脾臟中濃集，腎臟中則較少蓄積，清除半衰期為100150h,用法與用量,推薦劑量ABLC為5 mg/kg, ABCD為34mg/kg, L-AmB為35mg/kg。 亦主張從低劑量開始逐漸增量，緩慢滴注，如耐受性良好，滴注時(shí)間可縮短至12h。 各種制劑的具體使用要求參見說明書,注意事項(xiàng),該藥腎毒性顯著降低，輸液反應(yīng)也大大減少，但仍需監(jiān)測肝、腎功能,伊曲康唑,伊曲康唑,三唑類抗真菌劑，抗真菌譜包括曲霉、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等主要致病真菌，對鐮刀霉活性較低，對接合菌感染無效,適應(yīng)證,曲霉、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等引起的確診、臨床診斷及擬診IFI的治療（靜脈注射劑和口服液序貫使

16、用） 曲霉和念珠菌感染的預(yù)防治療（口服液,藥代動(dòng)力學(xué),采用-環(huán)糊精技術(shù)的口服液比膠囊劑的生物利用度大幅提高。 蛋白結(jié)合率為99。血漿半衰期為2030h。 在肺、肝臟、腎臟、肌肉及骨骼等組織中的濃度則比血藥濃度高23倍,腦脊液中含量很低。 經(jīng)肝P450酶系廣泛的代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿液排泄，其中羥基伊曲康唑具有與伊曲康唑同等的抗真菌活性,用法與用量,IFI確診、臨床診斷和擬診患者的治療：第12天：200mg，靜滴，每天2次；第314天：200mg，靜滴，每天1次，輸注時(shí)間不得少于1h；之后序貫使用口服液，200mg，每天2次，直至癥狀改善及影像學(xué)上病灶基本吸收。 IFI的預(yù)防治療：口服液每天5

17、mg/kg，療程一般為24周,注意事項(xiàng),長期治療時(shí)應(yīng)注意對肝功能的監(jiān)護(hù)，應(yīng)避免與其他肝毒性藥物合用。 可能存在藥物之間相互作用，詳見說明書,氟胞嘧啶,氟胞嘧啶,氟孢嘧啶類化合物，屬抑菌劑。對隱球菌和念珠菌包括非白念珠菌有良好抗菌作用，其他真菌則多耐藥,適應(yīng)證,敏感念珠菌和隱球菌所致的嚴(yán)重感染。單獨(dú)應(yīng)用易導(dǎo)致耐藥，多與兩性霉素B聯(lián)合使用,藥代動(dòng)力學(xué),口服生物利用度7890，達(dá)峰時(shí)間2h。 血清蛋白結(jié)合率低。 藥物廣泛分布于各器官組織，腦脊液濃度可達(dá)血液濃度的50100。 清除半衰期2.44.8h，90以上以原形自尿中排出,用法與用量,每天100150 mg/kg, 口服分4次，靜滴分24次給藥。

18、 成人一般每次2.5g,滴速410 ml/min。 腎功能不全者需減量,注意事項(xiàng),監(jiān)測血液和肝臟不良反應(yīng)。 嚴(yán)重腎功能不全及對本品過敏者禁用，孕婦慎用，哺乳婦女不宜使用。 阿糖胞苷可使本品抗真菌作用失活。 本品不宜與骨髓抑制藥物同時(shí)使用,氟康唑,氟康唑,三唑類抗真菌劑，抗真菌譜包括念珠菌屬（主要為白念珠菌，對光滑念珠菌的活性逐步降低，對克柔念珠菌幾乎無活性）和隱球菌屬，對曲霉感染無效,適應(yīng)證,非粒細(xì)胞減少者的深部念珠菌病。 艾滋病患者的急性隱球菌性腦膜炎。 侵襲性念珠菌病的預(yù)防,藥代動(dòng)力學(xué),口服迅速吸收，進(jìn)食對藥物吸收無影響。 蛋白結(jié)合率低，易穿透血腦屏障。 腎臟清除，血漿半衰期為2030h，血中藥物可經(jīng)透析清除,用法與用量,侵襲性念珠菌病：200400mg/d，若氟康唑治療5d后，患者仍不能退熱，或出現(xiàn)其他癥狀，則應(yīng)換用伊曲康唑等其他藥物。 念珠菌病的預(yù)防：50400 mg/d，療程不宜超過3周,注意事項(xiàng),最常見的不良事件來自胃腸道。 長期治療者亦需監(jiān)測肝功能，可能存在藥物相互作用（詳見說明書,伏立康唑,伏立康唑,三唑類抗真菌劑，抗真菌譜包括念珠菌屬、隱球