病理生理學(xué)課件第十六章肝功能不全

1、肝功能不全,病例: 患者，男，48歲，不睡，有時(shí)大聲哭叫，打罵家人， 家人疑患者為精神病，要求住精神病科治療。 既往史：7年前發(fā)現(xiàn)有慢性肝炎。未愈。 體檢發(fā)現(xiàn)： 極不合作, T37.9，心率 96次/分，血壓90/60mmHg， 肝病面容，鞏膜、皮膚黃染，面部及上胸部有數(shù)個(gè)蜘蛛 痣，大小魚際發(fā)紅，腹呈蛙腹?fàn)睿贡陟o脈曲張，有明 顯移動(dòng)性濁音，肝、脾觸診不滿意，雙下肢凹陷性水腫,實(shí)驗(yàn)室檢查： RBC：4.21012/L, Hb110g/L, WBC 5.0109/L， 分類正常，HBAg(+) ,血清膽紅素65mmol/L，白蛋 白14.4g/L 球蛋白39.6g/L 血氨140g/dL。 住院

2、當(dāng)日突然嘔血約150ml，血為暗紅色、有血塊、經(jīng)止血不再嘔血，但病人出現(xiàn)意識(shí)模糊，言語(yǔ)錯(cuò)亂，繼之昏迷。經(jīng)乳果糖灌腸、靜滴精氨酸，鼻飼左旋多巴，2天后神志恢復(fù)。給予足夠熱量，高維生素，低脂肪飲食，限制水、鈉攝入量、病情逐漸穩(wěn)定,診斷,治療是否合適,第一節(jié),機(jī)體可出現(xiàn)黃疸、出血、感染、腎功能 障礙及腦性腦病等臨床綜合征,肝功能不全(Hepatic insufficiency,各種病因,肝臟細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害,代謝、分泌、合成、解毒、 免疫功能發(fā)生嚴(yán)重障礙,肝功能衰竭(hepatic failure,肝臟疾病的常見病因,營(yíng)養(yǎng)性因素：饑餓、攝入亞硝酸鹽、黃曲霉菌等,生物性因素: 寄生蟲、鉤端螺旋體、細(xì)菌、病

3、毒,化學(xué)性因素: 如四氯化碳、氯仿、磷、銻、砷劑 等，抗生素、中樞神經(jīng)類藥、麻醉 劑等。慢性酒精中毒,遺傳因素：肝豆?fàn)詈俗冃浴肴樘茄Y等,免疫性因素：慢性活動(dòng)性肝炎等,肝臟細(xì)胞 肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞（肝細(xì)胞 ） 肝臟 肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞：肝巨噬細(xì)胞（枯否細(xì)胞）、 肝星形細(xì)胞（貯脂細(xì)胞）、肝臟相關(guān)淋巴細(xì) 胞（Pit細(xì)胞）和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞,肝臟功能： 在物質(zhì)代謝中的作用 1、糖代謝 2、脂類代謝 3、蛋白質(zhì)代謝 4、維生素代謝 5、激素代謝中的作用 生物轉(zhuǎn)化作用 排泄作用,通過肝糖原的合成、分解與糖異生來(lái)維持血糖的相對(duì)濃度。受胰島素及胰高血糖素的調(diào)節(jié),有助于脂類的消化、吸收； 是脂肪酸分解、合成、改造及酮體生成的

4、主要場(chǎng)所； 合成脂蛋白的主要場(chǎng)所； 膽固醇代謝的主要器官,合成多種血漿蛋白質(zhì)， 氨基酸脫氨基、合成尿素解氨毒,吸收、貯存和轉(zhuǎn)化作用,主要通過滅活激素發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)在肝臟內(nèi)，經(jīng)過氧化、還原、水解和 結(jié)合反應(yīng)，使脂溶性較強(qiáng)的物質(zhì)獲得極性基團(tuán)，增 加水溶性，易于隨膽汁或尿液排出體外,膽汁酸、膽紅素等,當(dāng)肝內(nèi)脂類含量超過肝重的5%時(shí)，稱為脂肪肝(fatty liver,那么肝功能障礙時(shí)會(huì)出現(xiàn)什么,為什么,1、代謝障礙Metabolic dysfunction （1）糖代謝障礙 表現(xiàn)：低血糖Hypoglycemia 機(jī)制： （1）大量肝細(xì)胞壞死，肝糖原儲(chǔ)備減少； （2）肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上葡萄糖-

5、6-磷酸酶活性 降低，肝糖原轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟沁^程障礙； （3）肝細(xì)胞滅活胰島素的功能降低,2） 蛋白代謝障礙： 表現(xiàn)：低白蛋白血癥Hypoproteinemia （血漿膠體滲透壓下降，運(yùn)輸功能下降） 機(jī)制：肝細(xì)胞合成白蛋白albumin的能力下降,2 、水、電解質(zhì)代謝紊亂 （1）肝性腹水 機(jī)制：門脈高壓 血漿膠體滲透壓下降 淋巴回流受阻 鈉水潴留 腎小球?yàn)V過率GFR下降 醛固酮增多 心房利鈉肽降低,2）電解質(zhì)代謝紊亂 低鉀血癥Hypokalemia, 機(jī)制：肝細(xì)胞對(duì)醛固酮的滅活能力下降； 肝性腹水時(shí)，有效循環(huán)血量 醛固酮分泌 低鈉血癥hyponatremia 機(jī)制：有效循環(huán)血量 ADH的分泌 和滅

6、活 水潴留 稀釋性低鈉血癥 鈉水潴留 稀釋性低鈉血癥 低Na+血癥時(shí)，水進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，引起細(xì)胞水腫,3、膽汁分泌和排泄障礙 表現(xiàn)：黃疸jaundice 機(jī)制： （1）白蛋白降低，非脂型膽紅素的運(yùn)輸障礙 （2）肝臟對(duì)非脂型膽紅素?cái)z取、結(jié)合障礙； （3）肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化非脂型膽紅素的能力下降； （4）肝臟對(duì)膽汁排泄障礙。 表現(xiàn)：膽汁淤滯Intrahepatic cholestasis 機(jī)制：膽汁酸（膽汁酸是膽汁流的重要驅(qū)動(dòng) 力）的攝入、運(yùn)載、排泄障礙,4 、凝血與纖溶障礙 表現(xiàn)：誘發(fā)DIC 機(jī)制：凝血因子合成減少 重要的抗凝物質(zhì)（蛋白C、抗凝血酶）合成下降 纖溶酶原、抗纖溶酶合成下降 激活的凝血因子和纖溶

7、酶原激活物滅活減少,5、生物轉(zhuǎn)化功能障礙 （1）藥物代謝障礙 （2）解毒功能障礙 （3）激素滅活功能減弱,1、很多藥物可損害肝細(xì)胞，同時(shí)損害的肝細(xì) 胞也降低了對(duì)藥物的代謝能力； 2、白蛋白減少，血中游離的藥物增多； 3、肝硬化側(cè)支循環(huán)的建立使藥物免于被細(xì)胞 代謝,肝臟的解毒功能降低及側(cè)支循環(huán)的建立,滅活胰島素、醛固酮、抗利尿激素、雌激素的能力下降,二）肝枯否細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥： 1、來(lái)源：枯否細(xì)胞存在于肝竇內(nèi)的巨噬細(xì)胞，來(lái)源于 骨髓及血液中的單核細(xì)胞 2、作用： （1）吞噬、清除來(lái)自腸道的異物、病毒細(xì)菌等 （2）監(jiān)視、抑制、殺傷腫瘤細(xì)胞 （3）清除衰老、破碎的紅細(xì)胞 3、對(duì)肝細(xì)胞的損害（K

8、upffer細(xì)胞被激活） （1）產(chǎn)生活性氧殺滅細(xì)菌，同時(shí)可損害肝細(xì)胞； （2）可產(chǎn)生一系列生物活性物質(zhì)和各種細(xì)胞因子，損傷肝臟 （3）釋放組織因子，啟動(dòng)凝血系統(tǒng) 4、腸源性內(nèi)毒素血癥,1、 肝臟枯否細(xì)胞吞噬功能障礙； 2、 門-體分流使腸道毒素直接進(jìn)入體循環(huán)； 3、 內(nèi)毒素從結(jié)腸漏出過多 4、 腸道內(nèi)毒素吸收過多 5、 內(nèi)毒素的清除減少,三）肝星形細(xì)胞與肝纖維化 1、作用： 肝星形細(xì)胞沿肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的外側(cè)面伸出樹枝狀突起，包圍肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，也與肝細(xì)胞相連。其胞體可以舒縮，使肝竇內(nèi)徑發(fā)生改變調(diào)節(jié)肝竇血流。 2、肝硬化的形成： 正常肝臟，星形細(xì)胞處于靜止期，肝臟受損后，在壞死灶內(nèi)及周邊區(qū)星形細(xì)胞被

9、活化，使肝臟纖維化,四）肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝功能障礙 特點(diǎn)：可產(chǎn)生抗凝因子，但其血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)低下，易凝血。缺乏基底膜，并有許多小孔，有利于物質(zhì)交換。 肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷，產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)和細(xì)胞因子，造成肝細(xì)胞損害,五）肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞與肝功能障礙 肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞(liver-associated lymphocytes, LAL) 粘附在肝竇壁的淋巴細(xì)胞，其中含有穿孔素、蛋白聚糖分子等物質(zhì)。 慢性肝炎時(shí)，LAL可通過粘附分子粘附于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞，可殺傷攜帶病毒的肝細(xì)胞，也可對(duì)肝臟造成一定的損傷,腹水,第二節(jié) 肝性腦病 （hepatic encephalopathy) 概念、分類、分期

10、 發(fā)病機(jī)制 影響肝性腦病發(fā)生的因素 肝性腦病治療的病理生理學(xué)基礎(chǔ),一、概念、分類與分期 1、概念： 肝性腦?。╤epatic encephalopathy)：繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的一系列神經(jīng)精神綜合征。 2、分類： 可分為內(nèi)源性和外源性。 或分為急性、亞急性及慢性 3、分期,第一期（前驅(qū)期）：輕微的精神神經(jīng)癥狀，少數(shù)人可出現(xiàn)撲翼樣震顫。 第二期（昏迷前期）：精神癥狀比較明顯，精神錯(cuò)亂、睡眠障礙、行為失常，撲翼樣震顫極易引出并波及大關(guān)節(jié)。病理反射多（+），腦電圖異常。 第三期（昏睡期）：有明顯昏睡和精神錯(cuò)亂，肌張力增高，木僵，病理反射（+），腦電圖異常。 第四期（昏迷期）：完全喪失神志，不能喚醒,肝性

11、腦病各期的臨床表現(xiàn),性格、行為改變,撲翼樣震顫,精神失常、意識(shí)障礙,昏迷,二.肝性腦病的發(fā)病機(jī)制 氨中毒學(xué)說 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 血漿氨基酸失衡學(xué)說 GABA學(xué)說 綜合學(xué)說,一）氨中毒學(xué)說,氨中毒(ammonia intoxication)學(xué)說 提出這一學(xué)說的依據(jù)： 1.肝硬化患者高蛋白飲食或攝入較多含氮物質(zhì) （銨鹽、尿素）易誘發(fā)肝性腦病; 2.大約有80%肝性腦病患者血氨升高。說明血氨 升高與肝性腦病的發(fā)生有密切關(guān)系。 3.用降低血氨的辦法，腦病緩解； 4.給門體分流術(shù)后的狗喂飼肉食，可誘發(fā)肝性腦 病。 提出“氨中毒學(xué)說,血氨的來(lái)源與去路： 腸道細(xì)菌 門靜脈 1.腸道食物蛋白 NH3 尿素 腎

12、臟排出 2.肌肉收縮時(shí)其中腺苷酸分解可產(chǎn)NH3 3.腎(腎小管上皮細(xì)胞的谷氨酰胺分解產(chǎn)生,鳥氨酸循環(huán),肝,氨的生成與清除示意圖,氨基酸,尿素,鳥氨酸 循環(huán),腸,肌肉,血,肝,腎,NH3的生成 NH3的清除,1.血氨水平升高的原因 （1）尿毒合成不足,氨的清除不足 肝功能障礙，肝內(nèi)酶系統(tǒng)損害，使鳥 氨酸循環(huán)受阻，NH3轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩氐倪^程障 礙；ATP供應(yīng)減少；側(cè)枝循環(huán)形成、門-體 分流術(shù)，使NH3繞過肝臟入血,2）氨的產(chǎn)生過多 上消化道出血 腸道細(xì)菌 血液蛋白質(zhì) NH3 肝硬化時(shí)胃腸道功能紊亂，未消化的蛋 白質(zhì) 細(xì)菌生長(zhǎng)活躍，產(chǎn)NH3 合并肝腎綜合征 血尿素 彌散到胃腸道 尿素酶 尿素 NH3 肌

13、肉震顫產(chǎn)生NH3,血氨升高的原因,腦,清除不足,生成增多,鳥氨酸 循環(huán),NH3,腸細(xì)菌,尿素 氨基酸,尿素酶,尿素,2.氨對(duì)腦組織的毒性作用 正常NH3在血液中（弱酸）以NH4+存在，不易通過血腦屏障，當(dāng)NH3后NH3可自由通過血腦屏障，另外當(dāng)通透性增高時(shí)NH3也可易通過血腦屏障。可出現(xiàn)以下作用： （1）干擾腦組織的能量代謝： 主要是干擾葡萄糖生物氧化的正常進(jìn)行,氨對(duì)腦組織的毒性作用,NH3 +a-酮戊二酸 NH3+谷氨酸 谷氨酰胺 消耗a-酮戊二酸： ATP 消耗NADH： ATP 消耗ATP： ATP,NADH,ATP,2) 使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變 （谷氨酸、乙酰膽堿等興奮性遞質(zhì)減少；谷氨

14、酰胺、r-氨基丁酸等抑制性遞質(zhì)增多） 1） 氨抑制丙酮酸氧化脫羧過程 丙酮酸 乙酰COA + 膽堿 乙酰膽堿,NH3,r-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶 3）r-氨基丁酸 琥珀酸,谷氨酸,NH3,2） NH3 + 谷氨酸 谷氨酰胺,K,Na,NH3,NH3,3）氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用 1） 氨干擾神經(jīng)細(xì)胞膜Na+ - K+ ATP酶活性， 2） 氨可與鉀離子競(jìng)爭(zhēng)通過細(xì)胞膜上，細(xì)胞內(nèi)缺鉀,用氨中毒學(xué)說難以解釋的事實(shí)： 1、肝性昏迷患者約20%血氨是正常的，有的肝硬 化患者血氨很高但不發(fā)生昏迷 2、有些病人在昏迷初期血氨雖然明顯升高，但經(jīng) 處理后血氨轉(zhuǎn)為正常時(shí)癥狀無(wú)好轉(zhuǎn) 3、暴發(fā)性肝炎病人，減氨療法無(wú)效果,二）

15、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 (false neurotransmitter hepothesis) 由于Parkes在1970年報(bào)道左旋多巴治療肝性昏迷獲得成功，其后Fischer等提出假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說。該學(xué)說認(rèn)為，肝性腦病的發(fā)生是由于假神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙,網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中軸位置，對(duì)維持大腦皮層興奮和醒覺有特殊作用,腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的主要機(jī)能 1.覺醒與睡眠的調(diào)節(jié) 2.注意力 3.調(diào)節(jié)肌肉張力 4.呼吸調(diào)節(jié) 5.心血管反射中樞 6.嘔吐中樞,病變時(shí)可能出現(xiàn)的臨床表現(xiàn) 1.意識(shí)障礙 2.幻覺 3.眩暈

16、 4.眼球運(yùn)動(dòng)障礙 5.循環(huán)功能障礙 6.呼吸功能障礙 7.呃逆,多巴胺 去甲腎上腺素,苯乙醇胺 羥苯乙醇胺,腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),覺醒,覺醒障礙 嗜睡 昏迷,競(jìng)爭(zhēng),皮層,網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)示意圖,生理,肝性腦病,正常及假神經(jīng)遞質(zhì),去甲腎上腺素,苯乙醇胺,多巴胺,羥苯乙醇胺,腸,苯丙氨酸 酪氨酸,苯乙胺 酪胺,苯乙胺,酪胺,單胺氧化酶,氧化分解,側(cè) 枝 循 環(huán),肝,血液,腦,酪胺,苯乙胺,羥苯乙醇胺,苯乙醇胺,-羥化酶,三）氨基酸失衡學(xué)說,正常情況下 血漿支鏈氨基酸(BCAA) : 亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸 芳香族氨基酸(AAA) : 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 BCAA / AAA = 3 - 3.5。 肝性腦

17、病時(shí) BCAA / AAA = 0.6- 1.2,為什么比值降低呢？ ( ) . 肝功能障礙時(shí), 對(duì)胰島素的滅活減少。 胰島素 肌肉分解、利用BCAA ( ) 肝功能障礙胰高血糖素滅活減少， 胰高血糖素 組織蛋白分解代謝 使大量AAA 從肝臟和肌肉釋放入血 ( ) . 肝功能障礙, AAA在肝轉(zhuǎn)化能力,BCAA,AAA,AAA,2. 氨基酸失衡與肝性腦病 支鏈氨基酸與芳香族氨基酸 同一個(gè)載體,支鏈氨基酸,芳香族氨基酸,苯丙氨酸,苯乙胺,苯乙醇胺,酪氨酸,芳香族氨基 酸脫羧酶,酪胺,羥化酶,羥苯乙醇胺,酪氨酸 羥化酶,多巴,多巴胺,去甲腎上腺素,多巴 脫羧酶,羥 化酶,色氨酸,5-羥色胺,血漿,

18、色氨酸羥化酶,腦,苯丙氨酸羥化酶,血腦屏障,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說與血漿氨基酸失衡學(xué)說 不能解釋的現(xiàn)象 1、在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，使正常大鼠腦的多巴胺和去甲腎上腺 素減少，動(dòng)物仍然清醒。 2、慢性肝病患者BCAA/AAA比值均低于正常。 3、給某些肝性腦病的肝硬化患者輸注BCAA，腦病未見明 顯改善,四）GABA學(xué)說,1980年在家兔實(shí)驗(yàn)性肝性腦 病中發(fā)現(xiàn)血清GABA水平升高， 在發(fā)生肝性腦病的動(dòng)物和患者均 發(fā)現(xiàn)GABA受體數(shù)量增多,血清GABA主要來(lái)源于腸道，經(jīng)門靜脈入 肝被清除。 正常情況下，血清GABA不能通過血腦屏 障，但實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肝功能衰竭（血腦屏障通 透性增強(qiáng)）時(shí)GABA通過血腦屏障進(jìn)入腦 組織增

19、多。進(jìn)入腦組織的GABA與突觸前 后神經(jīng)元的特異性GABA受體相結(jié)合而發(fā) 揮其抑制作用,Cl,GABA,腦神經(jīng)元突 觸前后膜上 GABA受體,血腦屏障,肝解毒,含硫化合物,升高可從呼吸道排出,肝臭,抑制尿素合成,抑制線粒體的呼吸過程,抑制Na -K-ATP酶活性,腸道細(xì)菌,嚴(yán)重肝病,正常,2、脂肪酸,肝清除,抑制神經(jīng)細(xì)胞Na-K-ATP酶活性,3、酪氨酸 酚 肝解毒 4、色氨酸 吲哚、甲基吲哚 肝解毒,正常,嚴(yán)重肝病,可引起肝性腦病,三、肝性腦病的影響因素,1、氮的負(fù)荷增加 外源：上消化出血，過量蛋白飲食，輸血 內(nèi)源：肝腎綜合征等所致的氮質(zhì)血癥、低鉀性 堿中毒或呼吸性堿中毒、便秘、感染等 內(nèi)源

20、性氮負(fù)荷過重,2、血腦屏障通透性增加 TNF-可使血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞骨架重組，使其通透性增高。 IL-6也可使血腦屏障的通透性，增強(qiáng)氨的彌散效果 嚴(yán)重肝病患者合并的高碳酸血癥、脂肪酸以及飲酒等也可使血腦屏障通透性增高,3、腦敏感性增高 嚴(yán)重肝病患者，體內(nèi)各種神經(jīng)毒質(zhì)增多，在毒性物質(zhì)的作用下，腦對(duì)藥物或氨等毒性物質(zhì)的敏感性增高。因而當(dāng)使用止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉以及氯化銨等藥物時(shí)，則易誘發(fā)肝性腦病。 感染、缺氧、電解質(zhì)紊亂等也可增強(qiáng)腦對(duì)毒性物質(zhì)的而誘發(fā)肝性腦病,四、 肝性腦病防治的病理生理基礎(chǔ) （一）防止誘因1、減少氮負(fù)荷：嚴(yán)格控制蛋白攝入量氮負(fù)荷，以糖 為主供應(yīng)能量。 2、避免飲食粗糙質(zhì)硬，防止上消化道

21、大出血。3、防止便秘，以減少腸道有毒物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi) 4、注意預(yù)防因利尿、放腹水、低血鉀等情況誘發(fā)肝 性腦病 5、由于患者血腦屏障通透性增強(qiáng)、腦敏感性增高， 用藥要慎重,二）降低血氨： 1、口服乳果糖：一方面導(dǎo)瀉，減少毒 素產(chǎn)生和吸收。另一方面腸道 PH，NH3NH4+，吸引血NH3向 腸道擴(kuò)散。 2、糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，特別 是要注意糾正堿中毒 3、應(yīng)用谷氨酸結(jié)合氨、精氨酸維持鳥氨酸 循環(huán)，降低血氨。 4、口服新霉素等抑制腸道細(xì)菌，減少產(chǎn)氨,三）其他治療措施 可口服或靜注以支鏈氨基酸為主的氨基酸混合液，糾正氨基酸的不平衡?？山o左旋多巴，促進(jìn)患者清醒。 臨床上也配合采取一些保護(hù)腦細(xì)胞功能、維持呼吸暢、防止腦水腫等措施。 （四）肝移植,第三節(jié) 肝腎綜合征 （hepatorenal syndrome, HRS） 概念：是指肝硬化失代償期或急性重癥肝