復方制劑在高血壓治療中的地位

1、復方制劑在高血壓治療中的地位高血壓是導致心腦血管疾病、腎臟疾病發(fā)生和死亡的最重要的危險因素，是最常見的慢性疾病。心腦血管死亡居于我國居民死亡原因的首位，而50%以上的心腦血管疾病的發(fā)生和死亡與高血壓有關，高血壓是排在第一位的死亡危險因素。有研究預計2025年全球高血壓患2002年全國營養(yǎng)與健康調查顯示，18歲以上成人高者將超過15億，中國將達3億。目前我國高血壓控制情況并不理想。血壓（血壓140/90 mmHg）患病率為18.8 %，知曉率為30.2%，治療率為24.7%，控制率為6.1%，知道患有高血壓者的治療率為年最新公布的中國高血壓控制現(xiàn)狀調查（受降壓治療的患者血壓達標率也僅為81.8%

2、，接受治療的高血壓患者控制率為24.4%。2009CHINA STATUS ）顯示，即使是在三甲醫(yī)院，我國接30.6%。如何更加有效地控制血壓，實現(xiàn)降壓達標已經(jīng)成為心腦血管醫(yī)生的首要任務。、聯(lián)合降壓的必要性分析過去二十年我國高血壓控制情況無明顯改善的原因，既有疾病本身的變化，也有疾 病管理方面的問題。疾病本身方面：高血壓的發(fā)病機制有多種因素的參與，包括腎素一血管 緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）系統(tǒng)、鹽敏感-體液容量系統(tǒng)、交感神經(jīng)活性等多個方面，一種藥 物往往只能針對其中一種機制進行調整，因而單藥治療效果不佳；疾病管理方面：隨著我國 經(jīng)濟的快速發(fā)展和人口的老齡化，高血壓患者伴有糖尿病、高血脂癥、肥

3、胖等代謝性疾病的 比例明顯升高，老年高血壓患者的比例明顯升高，這些因素使得高血壓的管理更加復雜和困 難。二、指南推薦大量臨床試驗證明：血壓控制達標需2種或更多藥物聯(lián)合治療，起始聯(lián)合治療可以大幅度提高患者血壓控制率，主要心血管事件發(fā)生更少。相較單藥治療只能控制40%-50%病人的血壓，聯(lián)合治療可使80%以上的病人達標；冋時兩種互補的降壓藥低劑量聯(lián)合應用，最大程度血壓控制，而不良反應最少；不同峰效應時間的藥物聯(lián)合還有可能延長降壓作用時間，是 降壓效果更平穩(wěn)。起始聯(lián)合治療是眾多權威指南的一致推薦（見表1 ）。指南地位描述當患者血壓超過目標值20/10mm H寸，應該起始聯(lián)合治療；JNC 7 2003

4、單片復方制劑有利于降低費用當單片復方制劑與理想的治療方案相同時，只要沒有增加費英國 BHS 2004用，那么采用單片復方制劑是合理的，可以改善依從性2-3級高血壓患者以及總心血管危險因素為高危或極高危的ESH/ESC 2007患者應該采用起始聯(lián)合治療，加拿大（CHEP）2009 SBP/DBF高于目標20/10mmHg寸采用起始聯(lián)合治療應用固定復方制劑有助于簡化治療方案，進而提高治療依從日本（JSH） 2014性并改善血壓控制情況中國2005高血壓兩種藥物低劑量起始聯(lián)合是合理的表1各類高血壓指南對聯(lián)合降壓的地位描述2015中國高血壓合理用藥指南明確規(guī)定：聯(lián)合用藥可以增加降壓效果又不增加不良反應

5、，在低劑量單藥治療療效不滿意時，可以采用兩種或多種降壓藥物聯(lián)合治療。對血壓160/100mm Hg或中危及以上患者，起始即可采用小劑量兩種藥聯(lián)合治療，或用固定復方制劑，如仍不能達到目標水平，可在原藥基礎上加量或可能需要3種，甚至4種以上降壓藥物。指南還規(guī)定兩藥聯(lián)合時降壓作用機制應具有互補性。2014美國成人高血壓管理指南（JNC8）關于起始聯(lián)合治療的推薦為：若基線收縮壓160mmHg或舒張壓100mmHg或患者血壓超過目標血壓20/10mmHg，可直接啟動兩種藥物聯(lián)合治療。三、聯(lián)合降壓的方案和種類聯(lián)合用藥的方法如下：兩藥聯(lián)合時，降壓作用機制應具有互補性。因此，具有相加的降壓作用，并可互相抵消或

6、減輕不良反應。例如，在應用ACEI或ARB基礎上加用小劑量噻嗪類利尿劑，降壓效果可以達到甚至超過將原有的ACEI或ARB劑量翻倍的降壓幅度。同樣加用二氫吡啶類CCB也有相似效果。常見的自由聯(lián)合治療方案見下表：優(yōu)先推薦一般推存不常規(guī)推存D-CCB+ARBD-CCB+ACEI利尿劑+3阻滯劑ACEI+ 3阻滯劑ARB+噻嗪利尿劑a阻滯劑+ 3阻滯劑ARB+3阻滯ACEI+噻嗪利尿劑D-CCB+保鉀利尿劑ACEI+ARBD-CCB+噻嗪利尿劑利尿劑+保鉀利尿劑中樞作用藥+3阻滯劑D-CCB+3阻滯劑D-CCB :二氫吡啶類鈣通道阻滯劑；ACEI :血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB :血管緊張素受體拮抗

7、劑。表2常見的降壓自由聯(lián)合治療方案現(xiàn)有的高血壓復方制劑總體分為三類：即傳統(tǒng)復方制劑、現(xiàn)代復方制劑及新型復方制劑。我國傳統(tǒng)復方降壓制劑以小劑量復方出現(xiàn)，通常由中樞性降壓藥利血平、血管擴張藥雙肼屈達嗪、利尿劑氫氯噻嗪及少量鎮(zhèn)靜劑等組合而成，主要代表有以北京降壓0號、復方降壓片等。現(xiàn)代復方制劑開始于上世紀90年代，主要以目前各高血壓指南推薦的常用降壓藥物為基礎組合而成，常用的組合方案為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS ）阻滯劑聯(lián)合鈣離子拮抗劑（CCB）或/和利尿劑，由于血管緊張素受體阻斷劑 （ARB）較血管緊張素轉換酶抑制劑 （ACEI） 副作用更少，所以目前多以ARB為基礎進行復方制劑組合，如

8、倍博特（纈沙坦/氨氯地平）、海捷亞（氯沙坦/氫氯噻嗪）等。隨著對高血壓認識的逐步加深，“高血壓是一種進行性的心血管綜合征，需要綜合治療”的理念逐步成為一種共識，降壓藥物聯(lián)合抗血小板、調脂等藥物 的新型復方制劑得以產(chǎn)生。新型復方制劑的研究重點已不單純是幾種降壓藥物的合理搭配， 而是考慮到整個高血壓的綜合治療，如降壓+調脂組合（氨氯地平/阿托伐他?。┑?。四、單片復方制劑的優(yōu)勢多項臨床試驗證明，單片復方制劑總體比單藥加量或自由聯(lián)合可以更好的改善我們的高血壓控制狀況。一項為期9個月的隨機雙盲研究課題，入組533例單純原發(fā)性高血壓患者與單藥序貫治療和階梯治療相比，其結果：單片復方制劑達標率 62%,單藥

9、序貫治療達標率 49%,階梯治療達標率 47 %;起始單片復方制劑治療血壓達標率最高。STITCH研究：隨機對照，入選2111名血壓未被控制的高血壓患者，分為單片復方制劑降壓組（簡化治療組）和常規(guī)治 療方案組（目前習慣使用的單藥加量或自由聯(lián)合起始治療），隨訪6個月；其達標率，單片復方制劑起始降壓治療方案為54.7%，單藥加量或自由聯(lián)合為52.7%，前者比后者提高 20%,P=0.028;達標血壓：糖尿病或腎病患者血壓 130/80mmHg ,其他患者140/90mmHg。STITCH 的研究證明，單片復方制劑作為起始降壓治療較單藥加量或自由聯(lián)合顯著提高血壓達標率。ACCELERATE研究，是第

10、一個評價起始單片復方制劑治療（SPC）與同樣成分階梯治療相比對中長期血壓影響的研究。主要研究結果提示：起始聯(lián)合治療組824周降壓幅度比單藥治療組大6.5mmHg,p0.0001 o ACCELERATE研究證明，起始單片復方制劑治療降壓效果優(yōu) 于單藥加倍或后期聯(lián)合。ACCELERATE研究還證明，起始單片復方制劑治療（ SPC）較階梯治療的降壓優(yōu)勢可持續(xù)至中長期。? 2009 年 12 月發(fā)表的一項大型 Meta 分析比較了單片復方制劑與自由聯(lián)合降壓藥物 對于降壓治療依從性、 療效、安全性方面的優(yōu)勢。 納入了 32331 名患者， 15 個研究。 涉及 17999 名患者的2個研究證實，SPC

11、與自由聯(lián)合相比可以顯著提高患者治療依從性(odds ratio: 1.21 95 %Cl: 1.03 to 1.43;p0.02) ; 1775名患者的5個研究證實，SPC藥物較自由聯(lián)合有減少不良事件的趨勢(odds ratio:0.80 95 % CI: 0.58 to 1.11; p0.19); SPC較自由聯(lián)合有更好的降壓療效趨 勢(SBP/DBP 4.1/3.1mmHg, SBP 95 % CI: 9.8 to 1.5; p0.15; DBP 95 % CI: 7.1 to 0.9; p0.13 )。 總之，Meta分析證實，與自由聯(lián)合相比，SPC可以顯著提高治療依從性，并有減少不良事

12、件和增強降壓療效的趨勢。從以上各項臨床試驗看，接受了單片復方制劑，能夠顯示出更好的安全性和預防心血管 病的趨勢，還有研究提示單片復發(fā)制劑可全面降低患者的醫(yī)療費用。因此包括201 0年中國高血壓防治指南 在內(nèi)的世界各大指南如 2014 JNC8、2014 日本 JSH、2013 ASH、2014ESH/ESC、 2010 中國臺灣高血壓指南均一致推薦單片復方制劑作為 2 或 3 級高血壓或某些高?；颊叱跏?治療的藥物選擇。五、ACEI/ARB+CCB 固定復方制劑的作用優(yōu)勢ARB+利尿劑/CCB是常見的降壓組合。其中ARB/CCB單片復方制劑的優(yōu)勢主要有：二氫吡啶類鈣通道阻滯劑加 ACEI或AR

13、B ,前者具有直接擴張動脈的作用，后者通過阻斷 RAAS ,既擴張動脈，又擴張靜脈，故兩藥有協(xié)同降壓作用。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑常見產(chǎn)生的踝 部水腫，可被 ACEI 或 ARB 消除。我國的 CHIEF 研究表明，小劑量長效二氫吡啶類鈣拮抗通 道阻滯劑，加 ARB 初始聯(lián)合治療高血壓患者，可明顯提高血壓控制率。此外，ACEI 或 ARB也可部分阻斷鈣通道阻滯劑所致反射性交感神經(jīng)張力增高和心率加快的不良反應。? ARB 和 CCB 在降壓機制和器官保護方面起到協(xié)同作用。 CCB 和 ARB 的聯(lián)合使用， 作用于血壓調節(jié)的兩條主要通路上，也為有效降低血壓提供了兩條不同但卻互補的途徑。鈣 離子通道阻

14、滯劑將代償性的激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，而交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活又會進一步導致腎素 血管緊張素系統(tǒng)的活化。這些作用將削弱 CCB 的降壓效果。聯(lián)合使用 ARB 則能通過阻斷 RAS 系統(tǒng)而抵消這種作用，進而降低交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性。CCB 有利尿和排鈉的作用，可以誘導血鈉的負平衡。而這種排鈉利尿的作用則進一步加強了ARB 的降壓作用。 CCB 和 ARB均能導致血管舒張， 但是 CCB 主要引起動脈的舒張， 而 ARB 則對動脈和靜脈均有舒張作用。 因此聯(lián)合使用 ARB 可以減輕 CCB 導致的外周性水腫，并且對于腎臟起到更好的保護作用。RAS 是機體維持血流動力學穩(wěn)態(tài)的神經(jīng)體液調節(jié)系統(tǒng)，主要調節(jié)體液容量，

15、鈉平衡以及心血 管功能。血容量的丟失以及水鈉的過量丟失都將激活 RAS 系統(tǒng)。這表現(xiàn)為腎臟釋放腎素，導 致循環(huán)中血管緊張素 II 的增加， RAS 激活。血管緊張素 II 的作用包括：血管收縮；刺激腎上 腺釋放醛固酮；促進水鈉的重吸收；增加體液量，提高血壓。對于交感神經(jīng)系統(tǒng)，位于微動 靜脈的突觸后去甲腎上腺素（ NA ）的釋放引起血管的收縮，而心臟 NA 受體的激活將引起心 率增快以及心肌收縮力增強。 細胞的收縮由鈣離子內(nèi)流介導， 鈣離子內(nèi)流引起細胞的去極化。 兩個系統(tǒng)互相增強，共同調節(jié)血壓。交感神經(jīng)激活可以增加腎小球旁細胞分泌腎素，進一步 增強了 RAS 系統(tǒng)的作用。血管緊張素 II 則促使

16、交感神經(jīng)末稍釋放去甲腎上腺素，并增強 NA 引起的血管收縮作用。外周組織水腫是所有鈣離子通道阻滯劑共同存在的并發(fā)癥，由其強效的血管舒張作用引 發(fā)。與 CCB 擴張動脈的作用相比， CCB 并不能促使靜脈舒張，這就導致了外周毛細血管處靜 水壓力的失衡，最終引起血管內(nèi)液體滲出至組織間隙，產(chǎn)生水腫。同時由于重力的作用，患 者出現(xiàn)下肢的水腫。而 ARB 則能同時擴張動脈和靜脈，因此能平衡外周毛細血管靜水壓，減 少血管內(nèi)液體的滲出。從而避免了下肢水腫的出現(xiàn)。ACEI/ARB+CCB 適合的最佳人群有：曾發(fā)生心梗、不穩(wěn)定心絞痛住院、冠脈重建等冠心 病事件的患者；有中風史和周圍動脈閉塞性疾病的患者；伴有糖尿

17、病和合并慢性腎臟病的患 者。六、ACEI/ARB+HCTZ固定復方制劑的作用優(yōu)勢RAS 阻滯劑聯(lián)合利尿劑復方制劑是目前所有降壓復方制劑中最多見的一類。如前所述， 在降壓治療中， RAS 阻滯劑的卓越作用已被日漸增多的大型臨床試驗所證實。另一方面，利 尿劑也是具有充分研究證據(jù)的一類降壓藥物，加之其價格低廉，因而被視為降壓治療的基石 藥物。 ARB 和利尿劑聯(lián)合降壓的優(yōu)勢體現(xiàn)在：利尿劑尤其是 HCTZ 類利尿劑可以通過多種機 制發(fā)揮降壓作用，如：有效抑制腎遠曲小管的鈉-氯轉運并增加其排泌，減少血容量，同時部分開放血管平滑肌細胞的鉀通道，使細胞膜超極化,還具有部分阻滯電壓依賴性鈣通道以及下調血管緊張

18、素n受體的作用。因此，從作用機制上講，ARB與HCTZ降壓作用互補，特別是HCTZ 可增加 ARB 的降壓幅度和速度。 ?降壓藥的不良反應是影響降壓療效和治療依從性的另一個重要因素，而ARB與HCTZ的不良反應恰恰可以相互抵消。 例如 ,ARB 類藥物最常見不良反應之一是升高血鉀 ,而 HCTZ 可降低 血鉀 ，因此 ARB/HCTZ 復方制劑一般對血鉀無顯著影響。 利尿劑通過減少血容量發(fā)揮降壓作用 ， 但同時可能會興奮交感神經(jīng)并進一步激活腎素 -血管緊張素系統(tǒng) ，對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響 ，但 ARB 可有效阻滯 AT1 受體 ,抑制血管緊張素活性。利尿劑可能干擾血糖和血脂代謝,但 ARB類

19、藥物可改善糖脂代謝。 ?由于 ARB/HCTZ 固定復方制劑具有良好的降壓作用和安全性,保證了該類藥物具有廣闊的應用前景。根據(jù)現(xiàn)有臨床研究結果 ,對于無并發(fā)癥的輕中度 （1 級和 2 級）高血壓患者 , 包括老年 收縮期高血壓患者或者合并糖尿病或代謝綜合征的患者,推薦將 ARB/HCTZ 固定劑量聯(lián)合制劑作為初始和維持降壓治療的選擇藥物。新診斷的高血壓患者可使用 ARB/HCTZ 固定復方制劑 初始治療 ; 血壓已得到長期控制的高血壓患者可使用 ARB/HCTZ 固定劑量復方制劑維持治療。七、傳統(tǒng)復方降壓制劑我國傳統(tǒng)復方制劑的研制始于上世紀 60 年代，這類藥物降壓效果明顯、價格低廉，曾在 我國的高血壓防治過程中發(fā)揮重要作用。然而，大部分傳統(tǒng)復方制劑中均含有中樞性降壓藥 物，如可樂定、利血平，并且傳統(tǒng)復方制劑成分多而復雜，很多成分都不具備