全合成的藝術(shù)

1、The Art and Science of Total Synthesis at the Dawn of the Twenty-First CenturyK. C. Nicolaou,Dionisios Vourloumis, Nicolas Winssinger, and Phil S. BaranDedicated to Professor E. J. Corey for his outstanding contributions to organic synthesisAngew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 44 -122文獻(xiàn)來(lái)源：Angew.Chem.Int.

2、ED 2000,39,44-122作者：K.C.Nicolaou等。不對(duì)作者做過(guò)多介紹了。反正是個(gè)暴強(qiáng)的全合成高手。有機(jī)合成從1828年尿素的合成開(kāi)始。尿素的合成具有劃時(shí)代的意義，它打破了以往認(rèn)為有機(jī)物是因?yàn)椤霸Α倍a(chǎn)生的觀點(diǎn)，打開(kāi)了一個(gè)全新的天地。從此人們開(kāi)始人工合成大量的有機(jī)化合物。十九世紀(jì)的全合成介紹：十九世紀(jì)的重要全合成有尿素，葡萄糖，乙酸，茜素，靛青。尿素的意義已經(jīng)介紹。而這兩個(gè)染料開(kāi)創(chuàng)了德國(guó)一個(gè)神話般的染料工業(yè)時(shí)代。葡萄糖的全合成由糖化學(xué)之父費(fèi)歇爾完成，它的意義不僅僅在于產(chǎn)物的復(fù)雜性，而且在于其含氧的單環(huán)結(jié)構(gòu)以及其五個(gè)手性中心，其中四個(gè)可控制。眾所周知，旋光異構(gòu)在有機(jī)化學(xué)中很

3、重要。因?yàn)樵谔穷惢瘜W(xué)的杰出貢獻(xiàn)，費(fèi)歇爾獲得第二個(gè)諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。二戰(zhàn)前的全合成介紹：文獻(xiàn)提到，除了少數(shù)例子，十九世紀(jì)的全合成多半較簡(jiǎn)單，而且主要集中在芳香族化合物上，合成僅僅是進(jìn)行了一些官能團(tuán)化而已。二戰(zhàn)前的全合成開(kāi)始涉及了一些很復(fù)雜的化合物和合成路線設(shè)計(jì)。比較重要的有如下化合物：a-萜品醇，樟腦，托品酮，血紅素，維生素B6，馬萘雌酮（一種性激素）。值得一提的是托品酮的合成?；A(chǔ)有機(jī)里邊介紹曼尼許反應(yīng)的時(shí)候應(yīng)該提到過(guò)這個(gè)物質(zhì)，它的全合成是相當(dāng)漂亮的，雖然反應(yīng)分為多個(gè)步驟，粗略的看卻可以認(rèn)為是一步，高產(chǎn)率，原料簡(jiǎn)單（甲胺，丁二醛，酮二酸）。而且多個(gè)片斷一個(gè)反應(yīng)連接起來(lái)的合成思想影響深遠(yuǎn)。如果一個(gè)化

4、合物合成的時(shí)候，分為三段，每段七步，做起來(lái)絕對(duì)比慢慢接上來(lái)，共十五步輕松，所以后來(lái)很多化合物的全合成都采取了分段然后對(duì)接的方法?？傊?，這個(gè)反應(yīng)充分體現(xiàn)了化學(xué)的科學(xué)和藝術(shù)。血紅素由H.Fischer完成。當(dāng)時(shí)還沒(méi)有NMR,MR,XRD等測(cè)試技術(shù)，該化合物的合成非常漂亮的分為四個(gè)含吡咯環(huán)的片斷，然后兩兩對(duì)接，利用了吡咯環(huán)2位的親核性。最酷的就是在琥珀酸中加熱到180190度，成環(huán)，一步形成兩個(gè)碳碳鍵，還有羰基還原為羥基然后消除得到雙鍵。雌性激素馬萘雌酮的合成的意義在于它用的都是些很顯而易見(jiàn)的反應(yīng)，諸如酯縮合啊，還原等等?；緵](méi)有用很特別的試劑，基本沒(méi)有本科有機(jī)書上沒(méi)提到的反應(yīng)。它是第一個(gè)人工合成的

5、甾體激素。更多細(xì)節(jié)參閱本文獻(xiàn)。下邊的介紹開(kāi)始進(jìn)入Woodward和Corey時(shí)代了。作者高度評(píng)價(jià)了馬萘雌酮的合成，認(rèn)為他是Woodward和Corey時(shí)代以前一個(gè)極其漂亮的工作。E.J.Corey和R.B.Woodward是二十世紀(jì)最偉大的兩個(gè)有機(jī)化學(xué)家。復(fù)雜化合物的合成絕對(duì)不是輕松的活，官能團(tuán)的保護(hù)，活化，區(qū)域選擇，立體選擇，都是極其頭痛的活。重復(fù)文獻(xiàn)都能搞得人焦頭爛額，呵呵。全合成是有機(jī)化學(xué)整個(gè)學(xué)科的精華所在，一切的工作都是為了制造對(duì)人類有用的，天然無(wú)法大量提供的化合物。E.J.Corey的重要貢獻(xiàn)是合成子分析，新合成反應(yīng)，以及合成重要的天然產(chǎn)物。番木鱉堿(strychnine)，一種有名

6、的劇毒物質(zhì)，By Woodward，J.Am.Chem.Soc 1954,76,4749-4751 和Tetrahedron 1963,19,247-288。在Woodward合成它以前，有一位化學(xué)家說(shuō)，因?yàn)槠潺嫶蟮姆肿咏Y(jié)構(gòu)它是目前最復(fù)雜的物質(zhì)。Woodward的成功打開(kāi)了有機(jī)合成的一個(gè)新時(shí)代。后來(lái)還有工作者對(duì)他的工作有一些改進(jìn)。合成路線因?yàn)锽BS這個(gè)媒體的關(guān)系，難以精確描述。路線：苯肼和3,4-二甲氧基苯甲醛用PPA關(guān)環(huán)，得到吲哚衍生物，曼尼許反應(yīng)合成胺，接下來(lái)的四步因?yàn)殡s環(huán)化學(xué)學(xué)得不好沒(méi)看懂./blush。然后是保護(hù)其它集團(tuán)后斷裂苯環(huán)得到羧酸，和吲哚環(huán)上的氮成酰胺，異構(gòu)化后換個(gè)保護(hù)基，迪克

7、曼縮合。這就得到了五個(gè)環(huán)的骨架了。然后幾步是官能團(tuán)轉(zhuǎn)換，手性翻轉(zhuǎn)，氧化，得到a-羰基醛，和環(huán)外的氮縮合，剩下的就是善后工作了。唉，不詳細(xì)描述合成路線了，寫的人和看的人一樣累。青霉素(Penicillin)大家知道其意義吧。從1928年發(fā)現(xiàn)它開(kāi)始到后來(lái)在白衣天使的手中發(fā)揮其作用，它拯救了成千上萬(wàn)人的生命，應(yīng)該是第一個(gè)抗生素。B-內(nèi)酰胺的四員環(huán)結(jié)構(gòu)到現(xiàn)在為止也是一個(gè)重要的抗生素結(jié)構(gòu)，我最近就參與了一個(gè)B內(nèi)酰胺抗生素的有關(guān)工作。完成者：Sheehan and Henery-Logan ,J.Am.Chem.Soc 1957,79,1262-1263, J.Am.Chem.Soc 1959,81,30

8、89-3094。利血平(reserpine)，能夠?qū)Ω哐獕海o張和精神失調(diào)起作用。該物質(zhì)有6個(gè)環(huán)，其中三個(gè)芳環(huán)，三個(gè)脂環(huán)。Woodward合成了它(JACS 1956,78,2023-2055;同期2657，TETRAHEDRON 1958,2,1-57）。其可圈可點(diǎn)之處就是用D-A反應(yīng)然后斷開(kāi)雙鍵得到了一個(gè)多官能團(tuán)化而且具有立體選擇性的六員環(huán)（六個(gè)碳上有五個(gè)官能團(tuán)）。雖然Woodward沒(méi)有提到在后來(lái)被E.J.Corey發(fā)展的合成子分析，他肯定在頭腦中進(jìn)行了詳細(xì)的計(jì)劃。該化合物的合成被認(rèn)為無(wú)論觀點(diǎn)還是付諸實(shí)踐都極其漂亮。葉綠素a，比血紅素更復(fù)雜的一個(gè)分子結(jié)構(gòu)，由Woodward完成。(JAC

9、S1960,82,3800-3802)。 這個(gè)工作的完成比血紅素更為了不起，它涉及到了更多的手性中心以及一個(gè)額外的五員環(huán)。給了他信心和足夠的經(jīng)驗(yàn)搞定VB12(后邊再描述）。打亂順序講一下VB12和?？舅?，呵呵。VB12和?？舅?palytoxin)的分子結(jié)構(gòu)都是令人眼花繚亂的。先數(shù)一下?？舅氐氖中灾行摹９皇?4個(gè)手性碳，老多的雙鍵和羥基，足夠人暈菜的。幸好合成過(guò)程中這些羥基都是用三甲基硅氧基統(tǒng)一保護(hù)統(tǒng)一清除的，否則累死人了。VB12的合成由Woodward和Eschenmoser合作完成。所有與全合成有關(guān)的可以去看看這篇文獻(xiàn)作者的大作 Classics in total synthes

10、is，應(yīng)該會(huì)詳細(xì)介紹這些化合物的合成的。相關(guān)文獻(xiàn)：Pure Appl Chem,1968,17,519-547；Pure Appl Chem,1971,25,283-304；Pure Appl Chem,1973,33,145-177；Science 1977,196,1410-1420等。其它文章通過(guò)相關(guān)引用去查吧。VB12的合成被視為有機(jī)合成的一塊里程碑，事實(shí)上這個(gè)東西的合成也是暴強(qiáng)的。其貢獻(xiàn)在于，新的成鍵方法和策略，獨(dú)創(chuàng)的對(duì)于極其困難的合成問(wèn)題的解決方法，對(duì)其生物合成方法的考慮和推測(cè)，以及Woodward和Hoffman定律。VB12合成中最值得稱道的是，其中一步引入了光致咕啉環(huán)的環(huán)化，

11、直線結(jié)構(gòu)以金屬為模板形成了環(huán)。模板合成是一個(gè)非常重要的概念，通過(guò)不同的模板有時(shí)候可以合成出環(huán)的規(guī)格不同的化合物。有點(diǎn)象現(xiàn)在流行的超分子，自組裝等等了，呵呵。合成路線沒(méi)法寫了，很多反應(yīng)沒(méi)見(jiàn)過(guò)，找機(jī)會(huì)慢慢學(xué)這些反應(yīng).其中不少是以作者名字命名的，在這個(gè)工作中新創(chuàng)的反應(yīng)。?？舅亟o一篇文獻(xiàn)吧，JACS 1994，116，11205-11206；JACS 1989 111,7525-7533；JACS 1989 111,7525-7530。據(jù)說(shuō)?？舅氐亩拘源蠹s可以排名前十。無(wú)論其結(jié)構(gòu)測(cè)定還是全合成都是極大的挑戰(zhàn)，因?yàn)樗?4個(gè)手性中心，一百多個(gè)碳，幾十個(gè)官能團(tuán)。合成并非從基本原料開(kāi)始，就是說(shuō)不是我們出

12、題老師經(jīng)常給的4個(gè)碳以下啊，甲苯啦，手性中心和骨架在基本原料中就已經(jīng)帶有了。思想仍然是先合成片斷，然后用恰當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)接-這么多碳和手性中心的玩意誰(shuí)敢慢慢接上來(lái)。很多碳碳鍵都是用wittig反應(yīng)然后氫化得到的。還有一些鉑系元素的催化反應(yīng)。1959年31歲的Corey在Illionis大學(xué)得到了教授職位。他的活力和智慧使他成為和R.B.Woodward一樣的全合成大師。并且二十年兩人如同雙星一起照耀著全合成這個(gè)領(lǐng)域的廣闊宇宙。他對(duì)于全合成的創(chuàng)新是，逆合成分析和新合成方法。從那時(shí)候到他獲得1990年諾貝爾獎(jiǎng)，他合成了上百種化合物。和同時(shí)代的其他化學(xué)家一起，到1990年人們已經(jīng)征服了一些結(jié)構(gòu)：前列腺素

13、，多醚，生物堿，B-內(nèi)酰胺（重要的抗生素），大環(huán)內(nèi)酯（另外一種重要抗生素），海葵毒素，卟啉等等。前面提到過(guò)E.J.Corey的一大貢獻(xiàn)是逆合成分析。 長(zhǎng)葉松萜烯(longifolene)的全合成發(fā)表于1961年，是E.J.Corey的使用這一新的方法的處女作。該物質(zhì)是個(gè)多環(huán)化合物，在雙環(huán)2,2,1庚烷骨架上的兩個(gè)非橋頭碳原子又連了一個(gè)環(huán)。合成是從萘骨架開(kāi)始的。保護(hù)羰基后wittig反應(yīng)，OsO4氧化,pinacol片吶醇重排后就得到了擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物，及生成了那個(gè)雙環(huán)2,2,1庚烷骨架外的七員環(huán)。形成骨架的一步是分子內(nèi)麥克爾加成。骨架形成后官能團(tuán)修飾就不描述了。我就怎么都沒(méi)想到用麥克爾加成去再搭一個(gè)環(huán)

14、出來(lái).弱死了。前列腺素的功能可不像它的名字，它的命名來(lái)源于其發(fā)現(xiàn)地，功能倒不是完全和性掛鉤。它在醫(yī)學(xué)上的作用很大，嗯，具體的學(xué)醫(yī)的解釋吧。作者夸耀了EJ在逆合成分析方面的英名神武，以及贊揚(yáng)了用D-A反應(yīng)（經(jīng)典?。。﹣?lái)構(gòu)造一個(gè)雙環(huán)化合物作為前列腺素合成中間體的方法。EJ開(kāi)始的方法涉及了不對(duì)稱合成，不對(duì)稱合成的發(fā)展有他不小的貢獻(xiàn)，并且在二十世紀(jì)九十年代達(dá)到頂點(diǎn)。不對(duì)稱合成，俺們老板干得不錯(cuò).開(kāi)始EJ的前列腺素合成是非立體控制的，得到消旋體。后來(lái)開(kāi)始用手性輔助試劑進(jìn)行不對(duì)稱合成（以后再介紹不對(duì)稱合成的知識(shí)，還是不對(duì)稱催化可能好玩點(diǎn)）。后來(lái)的幾十年，天然產(chǎn)物合成中多半用輔助試劑進(jìn)行立體控制。這里是用這

15、一方法得到光學(xué)純的雙環(huán)2,2,1庚烷骨架，再把得到的酮用過(guò)氧酸氧化掉，水解，進(jìn)行幾次官能團(tuán)變換，用wittig反應(yīng)延長(zhǎng)碳鏈。大環(huán)內(nèi)酯的人工合成似乎是一個(gè)難以達(dá)到的目標(biāo)，連Woodward都在1956年說(shuō)，因?yàn)樗^(guò)多的手性中心。除了關(guān)于立體化學(xué)的困難外，還有如何形成一個(gè)大環(huán)的問(wèn)題?；A(chǔ)有機(jī)里應(yīng)該提到，五、六員環(huán)的構(gòu)造是相對(duì)來(lái)說(shuō)很容易的，而大環(huán)就困難了。經(jīng)常要用稀溶液來(lái)讓分子內(nèi)反應(yīng)可能性遠(yuǎn)大于分子間反應(yīng)。erythromycin B（查不到中文名字，faint）的糖苷衍生物，erythrolide,EJ合成的時(shí)候再次顯示了以環(huán)為模板的手性控制的威力。他以一個(gè)全取代的環(huán)己烷骨架作為中間體，經(jīng)過(guò)幾步后

16、用過(guò)氧酸氧化得到了酯，在開(kāi)環(huán)，進(jìn)行下面的轉(zhuǎn)換。從三甲基苯酚開(kāi)始，破壞掉苯環(huán)的共扼結(jié)構(gòu)，使其對(duì)位成為一個(gè)季碳，然后經(jīng)過(guò)幾次轉(zhuǎn)換成為一個(gè)雙環(huán)內(nèi)酯(沒(méi)看出其手性怎么控制的.不看原始文獻(xiàn)恐怕不行)，然后是幾次鬼斧神工的官能團(tuán)變換，巧妙的獲得了一個(gè)6取代的環(huán)己烷結(jié)構(gòu)，擁有5個(gè)手性中心。保護(hù)羥基后用過(guò)硫二吡啶/三苯基膦活化羧基，接上一段兒，得到酮。再打開(kāi)七員環(huán)（六員的被過(guò)氧酸處理以后當(dāng)然七員了），構(gòu)造了一個(gè)開(kāi)鏈化合物，然后用羧基活化試劑給換個(gè)地方成環(huán)。很奧妙的，一個(gè)10個(gè)手性中心的14員環(huán)就這么搞出來(lái)了?？戳税蛋档呐宸　Ｈ绻袡C(jī)會(huì)一定要看看E.J.Corey的全合成原始文獻(xiàn)，今天看了他的五個(gè)全合成例子，

17、才了解什么叫做科學(xué)和藝術(shù)的混合。漂亮，簡(jiǎn)單的解決復(fù)雜化合物的能力恐怕是別人難以企及的。解決困難越是輕描淡寫越是需要實(shí)力。如同當(dāng)年公瑾談笑間檣櫓灰飛煙滅是何等的瀟灑。而平淡的文字比起聲嘶力竭的大喊，有時(shí)候感情更深沉，比如金老先生在倚天屠龍記結(jié)尾的一句“只因?yàn)槲夷菚r(shí)候還不明白”藏著多少傷心的故事。銀杏毒素B，顧名思義是從銀杏樹(shù)上提取出來(lái)的，是一個(gè)很讓人頭暈的家伙。特點(diǎn)在于看上去小，緊湊而非常奇特的碳骨架上高度官能團(tuán)化，還有自然界很少出現(xiàn)的叔丁基，11個(gè)手性中心，其中兩個(gè)是季碳，六個(gè)五員環(huán)。這個(gè)家伙上非手性碳沒(méi)幾個(gè)，才8個(gè)而已，其中4個(gè)被叔丁基占了。骨架小而奇特，官能團(tuán)和手性中心太多，無(wú)疑是有機(jī)合成

18、的天敵。Corey在1988年解決了其全合成。路線從環(huán)戊酮的和保護(hù)一個(gè)醛基的乙二醛的縮合開(kāi)始，經(jīng)過(guò)幾步得到一個(gè)螺環(huán)化合物（其中用了幾次不常用試劑，例如原甲酸季戊三醇酯衍生物和金屬有機(jī)試劑）。雙環(huán)化合物用草酰氯關(guān)環(huán)，構(gòu)造了一個(gè)三環(huán)化合物。然后是一個(gè)2+2烯和酮的環(huán)加成得到第四個(gè)環(huán)，過(guò)氧酸氧化羰基。幾次官能團(tuán)變換以后用特殊試劑(一個(gè)環(huán)氧化物，但是骨架上有個(gè)氮，沒(méi)見(jiàn)過(guò)這種玩意）形成第五個(gè)環(huán)，該環(huán)其實(shí)就是用氧搭了個(gè)橋。最后一個(gè)環(huán)是用過(guò)氧酸氧化雙鍵得到的環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)生成。ecteinascidin 743，從海洋生物中提取的一個(gè)物質(zhì)，有著很奇特的分子結(jié)構(gòu)，8個(gè)環(huán)，包括一個(gè)10員雜環(huán)，7個(gè)手性中心。據(jù)說(shuō)它

19、有抗癌活性，不過(guò)抗癌活性的物質(zhì)發(fā)現(xiàn)的也不止一個(gè)了，癌癥現(xiàn)在也還沒(méi)有完全解決，哈哈。Corey看上它是因?yàn)槠涔殴值慕Y(jié)構(gòu).生物活性和在自然界的稀少。在它的合成中Corey受到了生物化學(xué)的啟發(fā)。其實(shí)模仿生物合成化合物的機(jī)理是一種很重要的方法，通常會(huì)帶來(lái)一些使用溫和試劑和溫和條件，還能高收率不干擾其它官能團(tuán)的方法。我前不久用了一個(gè)反應(yīng)，是從生物合成脂肪酸中得到靈感誕生的，可以在50度用很溫和的試劑延長(zhǎng)兩個(gè)碳鏈得到B-酮酸酯，很多官能團(tuán)不影響。曼尼許反應(yīng)就是一種仿生合成方法。描述這個(gè)的合成路線似乎吃力不討好，不干了。aspidophytine，從發(fā)現(xiàn)開(kāi)始25年都沒(méi)有人解決它的合成。其最大作用是專殺小強(qiáng)等

20、害蟲(chóng)。在阿芝泰克時(shí)代（墨西哥被西班牙占領(lǐng)以前的土著人）就開(kāi)始使用。結(jié)構(gòu)直到1973年才敲定。E.J和其合作者如行云流水般的完成了它的立體選擇性全合成。原料簡(jiǎn)單，是個(gè)環(huán)戊烯酮衍生物，幾步反應(yīng)后開(kāi)環(huán)得到一個(gè)有季碳的開(kāi)鏈二醛。然后和吲哚衍生物反應(yīng)，一步就做了三個(gè)環(huán)出來(lái)！這時(shí)候骨架已定。同樣漂亮的一步就是羧酸和烯胺得到內(nèi)酯。合成路線步驟少，漂亮，一個(gè)有六個(gè)環(huán)，四個(gè)手性中心的復(fù)雜雜環(huán)化合物竟然可以如此簡(jiǎn)單的合成，和當(dāng)年托品酮合成有異曲同工之秒，絕對(duì)是天才神來(lái)之筆E.J的才氣可見(jiàn)一斑。建議看看原文，令人驚嘆的路線。這篇文獻(xiàn)畢竟不是Corey專版，講的Corey的工作不算太多，不過(guò)也足夠看出他的天分了，那些

21、東西看上去通常都是無(wú)法下手的.這周到此為止吧，還有實(shí)驗(yàn)?zāi)?，焦頭爛額的。有一些看上去像條蜈蚣的分子挺有趣的，十幾個(gè)環(huán)并起來(lái)形成一長(zhǎng)條，側(cè)鏈的基團(tuán)就是蜈蚣的腳下周計(jì)劃講講一些結(jié)構(gòu)奇特的分子，比如立方烷什么的。我想科學(xué)不一定是完全追求實(shí)用性，弄出一些很漂亮很奇特的分子也挺有價(jià)值。K.C的工作的確不如E.J.Corey漂亮，看他的步驟總是比人家多。鑒于個(gè)人水平，還沒(méi)辦法更深入的體會(huì)他們的差別。實(shí)在是對(duì)不起，水平有限加上BBS功能的限制，這個(gè)全合成的精妙之處無(wú)法傳達(dá)給大家。不過(guò)我還是建議學(xué)有機(jī)的多看幾個(gè)全合成案例，如果視線局限在自己研究的一小片領(lǐng)域是不好的。當(dāng)然不等于你要去做全合成。記得慕容家族的號(hào)稱全

22、部精通，其實(shí)不過(guò)一高檔菜鳥(niǎo)而已，好用的還是自己本門的，練到精純的功夫。當(dāng)然單純到只知道自己一派的武功，初入江湖就可能完蛋。 全合成的一個(gè)重大難度在于突然死亡，走了很多步，一步不通就完蛋。而極其深厚的有機(jī)合成基礎(chǔ)是必需的，像我這樣連看都無(wú)法完全看懂的就不要說(shuō)做了。在基礎(chǔ)恰當(dāng)?shù)那闆r下，有一種“靈氣”的存在工作會(huì)漂亮得多，這應(yīng)該就是E.J和K.C的差別，同樣那么多年的老油條，知識(shí)積累和經(jīng)驗(yàn)不會(huì)差的太遠(yuǎn)的。還是算了吧，天才的那1%的靈感最重要，但也是最難得的。前邊介紹了幾個(gè)最有紀(jì)念意義的全合成，下面介紹幾個(gè)分子結(jié)構(gòu)幾乎是最復(fù)雜的吧。這些分子恐怕連結(jié)構(gòu)測(cè)定都不是輕松的事情?；@烷，就是一個(gè)看上去骨架像一個(gè)小菜籃子的家伙，其衍生物合成的關(guān)鍵步驟是光環(huán)化或者D-A反應(yīng)等協(xié)同反應(yīng)。我們可以猜想立方烷啊什么的可能也是這么干的。作者在合成籃烷骨架的時(shí)候先做了一個(gè)長(zhǎng)鏈的多烯，然后讓它們協(xié)同反應(yīng)關(guān)環(huán)。協(xié)同反應(yīng)在全合成中很重要，因?yàn)樗鼈冇斜容^好的立體選擇性。記得E.J就愛(ài)用D-A反應(yīng)構(gòu)造中間體。兩性霉素B,一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯型抗生素，大約環(huán)上有40個(gè)原子，官能團(tuán)和手性中心比前邊E.J合成的一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯密度小，