初級藥師考試輔導(dǎo)專業(yè)實踐能力：群體藥代動力學(xué)

1、初級藥師考試輔導(dǎo) 專業(yè)實踐能力 群體藥代動力學(xué)群體藥代動力學(xué)（少考）研究內(nèi)容與意義一、概念：藥代動力學(xué)：定量地研究藥物體內(nèi)代謝過程動態(tài)規(guī)律的藥理學(xué)分支。即藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的動態(tài)變化規(guī)律。藥動學(xué)的研究：概括函數(shù)關(guān)系建立數(shù)學(xué)模型導(dǎo)出算式確定有關(guān)參數(shù)用數(shù)學(xué)語言定量、概括、簡明地描述藥物體內(nèi)過程的動態(tài)規(guī)律。研究目的：作為開發(fā)最佳劑型、確定劑量方案、了解相互作用的基礎(chǔ)。群體：是指根據(jù)研究目的所確定的研究對象的全體。由于群體中各受試對象的遺傳、環(huán)境、營養(yǎng)以及個體特征的不同，藥代動力學(xué)參數(shù)具有很大的個體間變異及個體自身變異。群體藥代動力學(xué)：PPK研究來自各受試者參數(shù)的變異情況，確定藥代動力學(xué)

2、參數(shù)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，以便能計算某一病人的藥代動力學(xué)參數(shù)。群體藥代動力學(xué)即藥代動力學(xué)群體分析法。是將經(jīng)典的藥動學(xué)基本原理和統(tǒng)計學(xué)模型相結(jié)合，分析藥物代謝動力學(xué)特性中存在的變異性（確定性變異和隨機性變異），研究藥物體內(nèi)過程的群體規(guī)律、藥動學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計分布及其影響因素。意義：血藥濃度安全范圍小的藥物個體化用藥方案。藥動學(xué)個人參數(shù)在研究初期尚未測定，需要參考群體參數(shù)。病患康復(fù)，證明個體參數(shù)反映了客觀規(guī)律;此時個體參數(shù)便可匯入群體、充實群體參數(shù)。群體特性決定于個體特性，而個體特性又受群體規(guī)律的制約。因此在開展臨床藥代動力學(xué)研究時，雖著手于個體病例，但要著眼于群體規(guī)律。二、研究內(nèi)容（雖著手于個體病例，但

3、要著眼于群體規(guī)律）研究給予標(biāo)準(zhǔn)劑量藥物時，血藥濃度在個體之間的變異性。研究這些變異性（確定性變異和隨機性變異）與個體的各種協(xié)變量之間的關(guān)系。（1）觀測研究病人群體的藥物動力學(xué)和藥效動力學(xué)的整體特征；（2）確定性變異對于群體藥物動力學(xué)和藥效動力學(xué)的影響。生理學(xué)因素年齡、性別、體重、種族、肝腎功能、習(xí)慣嗜好（煙、酒、茶）等；病理學(xué)因素疾病種類、程度、并發(fā)癥、合并用藥等；環(huán)境因素實驗人員、場所、時間、藥品批次、來源等。（3）隨機性變異對于群體藥物動力學(xué)和藥效動力學(xué)的影響；指不同病人間、不同實驗者或者是實驗方法和病人自身隨時間的變異；未知的生理病理狀態(tài)、無法測定的病理或遺傳學(xué)差異、不易察覺的環(huán)境變化、

4、無法避免的測量誤差以及模型偏差。非線性混合效應(yīng)模型（NONMEM）簡介（nonlinear mixed effect model）確定性變異通過固定效應(yīng)模型估算，隨機性變異由統(tǒng)計學(xué)模型確定，將固定效應(yīng)和隨機效應(yīng)統(tǒng)一考察，即為混合效應(yīng)模型。由Sheiner等編制成非線性混合效應(yīng)模型（NONMEM）軟件，已成為藥代動力學(xué)群體分析中重要工具。三、群體藥代動力學(xué)的應(yīng)用1.個體化給藥：群體的研究方法通過分析大量病人零散的臨床常規(guī)藥物濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)，應(yīng)用專業(yè)的軟件計算群體參數(shù)，然后測定病人的12個血藥濃度，結(jié)合病人個體的生物學(xué)資料和用藥信息，利用藥物的群體藥代學(xué)參數(shù)混合運算后得到病人的個體藥代學(xué)參數(shù)，從而達

5、到個體化用藥。尤其適用于兒童老人孕婦等特殊人群。根據(jù)NONMEM法估算的藥代動力學(xué)群體參數(shù)以及新病例的臨床常規(guī)數(shù)據(jù)如身高、體重、腎功能等，利用計算機初步推算個體化給藥方案，并預(yù)測可能達到的血藥濃度。然后根據(jù)實測血藥濃度，對比修正個體藥代動力學(xué)參數(shù)。如此反饋修正，可快速，準(zhǔn)確地獲得個體藥代動力學(xué)參數(shù)，制定合理的個體化給藥方案。 2.生物利用度研究生物利用度研究可用經(jīng)典的藥代動力學(xué)方法，但用NONMEM法可以處理稀疏數(shù)據(jù)的優(yōu)點，并可提取較多信息。用NONMEM法估算F，不僅能提供群體均值，而且還能描述個體間的吸收變異。NONMEM法具有經(jīng)典法不具有的一些特點：可以比較單次及多次給藥的個體變異；比較

6、速釋及控釋制劑間的變異；直接根據(jù)血藥濃度數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。無需假定速釋制劑的Ke值作為“真”值，其估算值較準(zhǔn)確。3.新藥開發(fā)藥代動力學(xué)經(jīng)典研究方法，存在著一定的局限性：如在新藥I期臨床試驗中，受試者都健康志愿者，或病情較穩(wěn)定的病人；人數(shù)較少；病人一般少有并發(fā)癥，很少合并用藥。這樣的人群與 、期中大量試驗群體比較，存在較大的差別。群體藥動學(xué)的優(yōu)勢：發(fā)現(xiàn)臨床各期臨床試驗中，研究受試人群的PPK規(guī)律；發(fā)現(xiàn)病理、生理因素對新藥PPK特征的影響研究；發(fā)現(xiàn)危險人群，及時調(diào)整給藥方案，進一步提高臨床試驗的安全性；發(fā)現(xiàn)特殊群體如老人、新生兒等群體的PPK特征研究；所獲得的PPK參數(shù)對新藥上市后的臨床用藥具有重要意義。4.藥物相互作用研究在同時或序貫應(yīng)用兩種或兩種以上藥物時，種或幾種藥物影響了另一種或幾種藥物的體內(nèi)過程，定量地研究這種藥物相互作用的影響，對在臨床上合理用藥是很有意義的。NONMEM法可對藥物相互作用進行定量性研