胰島素抵抗及其相關(guān)疾病課件

1、胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,1,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病 中日友好醫(yī)院 楊文英,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,2,主要內(nèi)容,胰島素抵抗與糖尿病 胰島素抵抗與心血管疾病 胰島素抵抗與疾病死亡 胰島素抵抗的其它表現(xiàn) 胰島素增敏劑的臨床應(yīng)用,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,3,1American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:310314; 2Beck-Nielsen H 75:6679,什么是胰島素抵抗,胰島素的生物作用受損1 2型糖尿病的主要病理生理缺陷2 是2型糖尿病的病因3 是一系列心血管危險因子的原因4 發(fā)生與遺傳和環(huán)境因素有關(guān),胰島素抵抗及其相關(guān)疾

2、病,4,0,20,40,60,80,100,General population,IGT,Type 2 diabetes,Hypercholesterolemia,Hypertriglyceridemia,Low HDL-cholesterol,Hyperuricemia,Hypertension,Prevalence of insulin resistance (,胰島素抵抗在不同代謝異常中的發(fā)病率,Adapted from Bonora E, et al. Diabetes 1998; 47:16431649,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,5,WHO （1999）關(guān)于代謝綜合征的工作定義,基本要

3、求： l糖調(diào)節(jié)受損或糖尿病及/或 l島素抵抗（背景人群鉗夾試驗中葡萄糖攝取率下四分位數(shù)以下） 尚有下列2個或更多成份： l動脈壓增高140/90mmHg l血漿甘油三酯增高1.7mmol/L及/或 l低HDL-C，男性0.90，女性0.85及/或BMI30kg/m2 微量白蛋白尿20微克/分或白蛋白/肌肝30mg/g,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,6,NCEP-ATPIII確定代謝綜合征的指標,具備下列3個或更多指標 l 空腹血糖110mg/dl l 血壓130/85mmHg l 甘油三酯150mg/dl l HDL-C 男性102cm，女性88cm,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,7,胰島素抵抗綜合征,高

4、胰島素血癥 糖耐量異常和型糖尿病 高血壓 甘油三酯升高 高密度脂蛋白降低,向心性肥胖 小而密LDL 餐后脂血癥 內(nèi)皮功能障礙 纖溶系統(tǒng)異常 (PAI-1,纖維蛋白原等) 多囊卵巢綜合征,經(jīng)典的”描述 “擴充后”的描述,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,8,Carbohydrate,Glucose (G,Insulin (I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,I,G,Pathophysiology of type 2 diabetes,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,9,Increased lipolysis,Decreased glucose uptake into m

5、uscle and adipose tissue and increased hepatic glucose output,Hyperglycemia,Insulin resistance,cell dysfunction,Elevated circulating FFA,glucotoxicity,lipotoxicity,Insulin resistance and -cell dysfunction are linked,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,10,2 型糖尿病的病因,胰島素抵抗 胰島素分泌缺陷,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,11,進展為2型糖尿病患者的代謝狀況,兩者均異常 (54,胰島素抵

6、抗; 胰島素分泌正常 (28.7,兩者均增長 (1.5,胰島素分泌下降; 胰島素敏感,15.9,n=195,Haffner et al. Circulation 2000;101:975980,隨訪: 7年,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,12,Adapted from Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975980,Insulin resistance,Low insulin secretion,0,10,20,30,40,50,60,Percentage of converters,The incidence of type 2 diabetes a

7、t baseline by insulin resistance and insulin secretion,16,28.5,54,1.5,Insulin resistant,Insulin sensitive,San Antonio Heart Study: baseline status for insulin resistance and insulin secretion in those converted to type 2 diabetes during 7-year follow up n = 195,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,13,Modified formORahilly B

8、MJ 1997;314:955,Type 2 diabetes-The interaction between declining -cell function and increasing insulin resistance,0 25 50 75 100,cell function,Insulin resistance,Late onset,Late onset,MODY,Age,Early onset,aging,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,14,0 5 10 15 20 25,80 60 40 20 0,Cumulative risk of diabetes,Years of follow

9、-up,Low Si-low Sg (父母是糖尿病的后代初訪 血糖正常,Low Si-High Sg,High Si-low Sg,HighSi-High Sg,不同胰島素敏感性人群糖尿病在25年間的累積發(fā)病率,Martin et al.Lancet 1992,54,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,15,胰島素抵抗,肝糖生成,內(nèi)源性胰島素,餐后血糖,空腹血糖,內(nèi)源性胰島素,IGT,4 7 年,診斷糖尿病,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,顯性糖尿病,糖尿病的自然病程,微血管,大血管,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,16,2型糖尿病的自然病程,遺傳易感性,環(huán)

10、境因素,其它因素,營養(yǎng),肥胖,體力活動減少,IGT,高血糖,糖尿病發(fā)生,并發(fā)癥,殘廢,死亡,胰島素抵抗,高胰島素血癥,HDL,C,TG,動脈粥樣硬化,高血糖,高血壓,微血管病變,失明,腎衰,冠心病,截肢,胰島素抵抗,胰島素抵抗,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,17,胰島素抵抗:遺傳性的與獲得性的影響,遺傳性,獲得性,少見突變 胰島素受體 葡萄糖轉(zhuǎn)運子 信號蛋白 常見形式 大量未經(jīng)確認的,較少運動 飲食過量 老齡化 用藥 高血糖 FFA升高,胰島素抵抗,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,18,游離脂肪酸 在型糖尿病發(fā)病機理方面所起的作用,胰島素分泌受損,游離脂肪酸 =高血糖,被FFA惡化,被FFA惡化,被FFA惡

11、化,葡萄糖攝取減少,肝臟產(chǎn)生葡萄糖增多,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,19,飼養(yǎng)期間SD大鼠空腹血 FFA 變化,* *,高脂組與正常組比較* P0.05,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,20,飼養(yǎng)期間SD大鼠空腹血糖變化,高脂組與正常組比較* P0.05,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,21,SD大鼠靜脈葡萄糖耐量試驗 血胰島素變化曲線,高脂組與正常組比較* P0.05,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,22,脂肪毒性與 胰島素抵抗,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,23,異位脂肪沉積與 IR,脂肪肝 IR 肌肉TG,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,24,Figure 1. Correlation between measurements

12、of IMCL by 1H MRS and the rate of insulin-stimulated glucose disposal (Rd) in NGT individuals who underwent a hyperinsulinemic-euglycemic clamp,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,25,不同分組SD大鼠胰島素鉗夾結(jié)果,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,26,正常個體,脂肪萎縮性糖尿病患者,肥胖的 糖尿病患者,肥胖的糖尿病患者 +羅格列酮,N游離脂肪酸,游離脂肪酸,游離脂肪酸,盜脂,VLDL,N VLDL,N 血糖,VLDL,血糖,胰島素抵抗,血糖,胰島素增敏,胰島素敏感性正

13、常,肝臟,肝臟,肌肉,肝臟,脂肪細胞 分化 皮下 內(nèi)臟,肌肉,肌肉,Lipotoxic disease: Rogers Unger,Annu.Rev.Med 2002.53:319-36,3/21/2021,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,27,流行病學研究,高甘油三酯血癥是2型DM發(fā)病的獨立危險因素,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,28,主要內(nèi)容,胰島素抵抗與糖尿病 胰島素抵抗與心血管疾病 胰島素抵抗與疾病死亡 胰島素抵抗的其它表現(xiàn) 胰島素增敏劑的臨床應(yīng)用,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,29,2型糖尿病超過75%的死亡與心血管疾病相關(guān) 胰島素抵抗是心血管疾病獨立的危險因素 胰島素抵抗與多數(shù)心血管疾病危險因素密切相

14、關(guān)代謝綜合癥（也稱為胰島素抵抗綜合癥） 在發(fā)展為2型糖尿病的20-30年前已經(jīng)出現(xiàn)胰島素抵抗-50%的新近診斷的2型糖尿病病人已經(jīng)具有心血管疾病,胰島素抵抗-2型糖尿病與心血管疾病的聯(lián)系,1Gray RP 121:812,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,30,胰島素抵抗,內(nèi)皮功能障礙,加速動脈粥樣 硬化的發(fā)生,心 血 管 疾 病,2型糖尿病,IGT,高胰島素血癥,b-細胞失代償,微血管并發(fā)癥,中心性肥胖,高血壓,血脂異常,纖溶系統(tǒng)異常,多囊卵巢綜合征,Cusi K, Diabetes Care, 2000,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,31,Diabetes is a cardiovascular dise

15、ase,A.H.A. Scientific Statement (Circulation 1999; 100: 1134-1146,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,32,ATP-III冠心病危險性等同因素 (CHD Risk quivalents,動脈粥樣硬化疾病的其他臨床形式(外周血管疾病、腹主動脈瘤、癥狀性頸動脈疾病) 糖尿病 主要冠脈事件的危險性等于已確診的冠心病 心肌梗塞和冠脈事件死亡的10年危險性20% 導(dǎo)致10年冠心病危險性20%的多重危險因素,JAMA，2001，285：2486 - 2497,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,33,Mortality from CVD is high in ty

16、pe 2 diabetes,0,1,2,3,4,5,6,7,8,0,20,40,60,80,100,No diabetes and no previous MI (n = 1,304)Diabetes and no previous MI (n = 890)No diabetes and previous MI (n = 69)Diabetes and previous MI (n = 169,Survival(,Year,Haffner SM, et al. N Engl J Med 1998; 339:229234,MI: myocardial infarction Error bars

17、indicate 95% CI,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,34,San Antonio心臟研究： 胰島素抵抗增加與心血管風險增加相關(guān),心血管風險的比數(shù)比 (95% CI,五分位數(shù) 5,五分位數(shù) 4,五分位數(shù) 3,五分位數(shù) 2,0,1,2,3,4,5,HOMA IR五分位數(shù),HOMA-IR 與8年心血管風險之間的關(guān)系 2500 DM,Adapted from Hanley AJ, et al. Diabetes Care 2002; 25:11771184,HOMA-IR五分位數(shù) 根據(jù)年齡、性別、種族、LDL、甘油三酯、HDL、收縮壓、吸煙、酒精攝入量、運動休閑時間以及腰圍進行調(diào)整P (trend

18、) = 0.0185,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,35,心血管疾病危險因素,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,36,高胰島素血癥 Plasma insulin (pre- and early diabetes,高血糖 AGEs, circulating AGE derivatives,凝固狀態(tài) Fibrinogen, PAI-1, tPa,內(nèi)皮功能障礙 PAI-1, cellular adhesion molecules,氧化應(yīng)激 Oxidized LDLs and F2-isoprostanes,炎癥 C-reactive protein (CRP) Matrix metalloproteinase-9

19、(MMP-9,脂質(zhì)紊亂 FFA, TG, small dense LDL HDL, large less-dense LDL,腹部肥胖 WHR, FFA, TNF, Resistin adiponectin, II-bhydroxy steroid,Ross R. N Engl J Med 1999; 340:115126. Festa A, et al. Circulation 2000; 102:4247,動脈粥樣硬化危險因素與胰島素抵抗之間的關(guān)系,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,37,中心性（內(nèi)臟）肥胖,中心性肥胖是2型糖尿病的強預(yù)測因素，與胰島素抵抗相關(guān)1 中心性肥胖是冠心病主要的危險因素2,

20、1Bjorntorp P 321:215224,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,38,Banerji MA, et al. Am J Physiol 1997; 273:E425E432,18 16 14 12 10 8 6 4 2 0,0,5,000,10,000,15,000,20,000,葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min,每一單位體表面積的皮下組織脂肪體積 area (ml/m2,18 16 14 12 10 8 6 4 2 0,0,1,000,2,000,3,000,4,000,5,000,每一單位體表面積的內(nèi)臟組織脂肪體積Visceral adipose tissue volume

21、per unit surface area (ml/m2,葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min,Women Men,內(nèi)臟肥胖與胰島素抵抗相關(guān),P 0.0001,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,39,2型糖尿病脂質(zhì)紊亂特征,2型糖尿病脂質(zhì)特征與心血管的風險增加相關(guān) 保護性的 HDL-膽固醇下降l1 甘油三脂升高1 游離脂肪酸濃度升高2 小而致密的、致動脈粥樣硬化的LDL顆粒增加3 總體 LDL水平相對沒有變化1 總膽固醇/HDL的比值增加1,1Pyorala K, et al. Diabetes Care 1997; 20:614620. 2Paolisso G 22:562568,胰島素抵抗及其相

22、關(guān)疾病,40,英國前瞻性糖尿病研究 （UKPDS,19771991 2693例2型糖尿病，無動脈粥樣硬化相關(guān)性疾病，年齡2565歲，空腹血糖7mmol/L。所有資料齊全，追蹤觀察8年（中位時間）。 每3個月臨床隨訪一次。 觀察終點：冠心?。ㄖ滤佬曰蚍侵滤佬孕募」Ｋ阑蚺R床心 絞痛伴心電圖異常）； 致死性或非致死性心肌梗死； 致死性心肌梗死,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,41,UKPDS終點結(jié)果,冠心病 280例（10.4%) 致死性或非致死性心肌梗死192例(7.1%) 致死性心肌梗死 79例(2.9,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,42,多因素分析后危險因素模式,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,43,HDL預(yù)測心血

23、管危險性,退伍軍人高密度脂蛋白研究 (VA-HIT): 6% HDL 22% 心梗或冠心病死亡 31% 甘油三酯對結(jié)局沒有預(yù)測價值,Adapted from Miller M. Am J Cardiol 2000; 86 (Suppl 1):2327,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,44,主要內(nèi)容,胰島素抵抗與糖尿病 胰島素抵抗與心血管疾病 胰島素抵抗與疾病死亡 胰島素抵抗的其它表現(xiàn) 胰島素增敏劑的臨床應(yīng)用,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,45,Balkau B, et al. Lancet 1997; 350:1680,Control,Diabetes,Ratio 2.5,Ratio 2.2,Ratio 2

24、.1,Whitehall Study,Mortality rate(deaths per 1,000 patient years,Paris ProspectiveStudy,Helsinki Policemen Study,Mortality rate is twice as great in patients with diabetes,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,46,Cardiovascular Disease Mortality,Metabolic Syndrome: Total and CV Mortality in Middle-Aged Men in Kuopio Heart St

25、udy,Lokka, H-M, et al JAMA 2002; 288: 2709-2716,All-Cause Mortality,CumulativeHazard (,RR indicates relative risk; CI, confidence interval. Median follow-up (range) for survivors was 11.6 (9.1-19.7) years,No. at Risk MetabolicSyndrome,Yes866852834292 No288279234100,Yes866852834292 No288279234100,Fol

26、low-up, g,Follow-up, g,RR (85% CI)2.13 (1.64-3.61,RR (85% CI)3.55 (1.96-6.43,Metabolic Syndrome,Yes,No,Metabolic Syndrome,Yes,No,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,47,How Deadly is the “Deadly Quartet”?A Post-CABG Evaluation,Sprecher, et al JACC 2000; 36: 1159-1165,No. ofRiskFactors,Male,Female,Years,1.0,Survival,0.9,0.8,

27、0.7,0.6,0.5,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,1,2,3,4,No. ofRiskFactors,Years,1.0,Survival,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,1,2,3,4,Deadly Quartet Risk Factors = obesity, diabetes, hypertension, hypertriglyceridemia,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,48,主要內(nèi)容,胰島素抵抗與糖尿病 胰島素抵抗與心血管疾病 胰島素抵抗與疾病死亡 胰島素抵抗的其它表現(xiàn) 胰島素增敏劑的臨床應(yīng)用,胰島素抵抗

28、及其相關(guān)疾病,49,胰島素抵抗 與 PCOS 胰島素抵抗 : PCOS發(fā)病中起早期、中心作用,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,50,多囊卵巢綜合征的臨床表現(xiàn),不育和月經(jīng)紊亂 月經(jīng)稀發(fā) 50% 閉經(jīng) 20% 雄激素增多 胰島素抵抗綜合征 型糖尿病（發(fā)生機率增加7倍） 心血管疾病（發(fā)生機率增加倍） 高甘油三酯血癥、血脂紊亂、高血壓和中心性肥胖,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,51,一）月經(jīng)改變 （二）LH/FSH23或T高；和或A高。 E2水平相當于中卵泡期水平 （三）B型超聲可見卵巢體積增大，包膜回 聲增強，卵巢四周或散在多個囊性卵 泡，10個，其直徑2-8mm, 間質(zhì)回 聲增強 從嚴格診斷標準，應(yīng)具備以上三項

29、異常,PCOS的診斷,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,52,PCOS婦女體內(nèi)的胰島素抵抗源于受體 后信號傳導(dǎo)途徑缺陷。發(fā)生機制不清楚 Dunaif 等研究體外培養(yǎng)PCOS婦女皮膚 成纖維細胞，發(fā)現(xiàn)50%的病人成纖維細 胞存在胰島素受體自我磷酸化缺陷 高胰島素可以直接刺激卵巢P450c17a酶活性 或通過刺激垂體 LH 分泌使卵巢雄激素分泌 增加,胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑缺陷,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,53,PCOS:易感疾病,PCOS: 與 胰島素抵抗、 高雄激素血癥 有關(guān),胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,54,2型糖尿病 血脂紊亂 子宮內(nèi)膜癌,PCOS: 風險肯定 或極可能增高的疾病,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,55,

30、PCOS: 風險可能增高的疾病 高血壓 心血管疾病 妊娠糖尿病 妊高癥 卵巢癌,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,56,治療PCOS的新途徑 改善胰島素抵抗 胰島素增敏劑,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,57,PA1-1在纖溶系統(tǒng)的途徑中的作用,組織纖溶酶原激活物(t-PA,1型纖溶酶原激活物抑制劑,纖溶酶原,纖溶酶活性,血栓形成,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,58,頸動脈粥樣硬化的危險性和PAI-1水平相關(guān),發(fā)生動脈硬化的機率比,2nd,1.0,1.5,1.2,1.6,3rd,4th,PAI-1的四種水平,1st,1.2,1.4,1.6,1.0,ARIC Study Circulation 91, 284, 199

31、5,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,59,胰島素抵抗和 PAI-1,PAI-1在纖溶系統(tǒng)中起主要調(diào)節(jié)作用 在存在胰島素抵抗的患者（如高甘油三酯血癥、肥胖、冠心病、動脈粥樣硬化和型糖尿病等患者）中PAI-1的血漿水平較高 降低PAI-1水平，起到預(yù)防心血管事件的作用,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,60,主要內(nèi)容,胰島素抵抗與糖尿病 胰島素抵抗與心血管疾病 胰島素抵抗與疾病死亡 胰島素抵抗的其它表現(xiàn) 胰島素增敏劑的臨床應(yīng)用,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,61,PPAR 與胰島素敏感性,PPAR,RXR,PPAR agonist,基因轉(zhuǎn)錄,蛋白合成,Retinoic acid,葡萄糖攝取增加 游離脂肪酸釋放減少,Ada

32、pted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,62,PPAR晶體結(jié)構(gòu),PPAR,噻唑烷二酮類藥物,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,63,PPAR激活增加胰島素的活性,PPAR,RXR,PPAR 拮抗劑,基因轉(zhuǎn)錄,蛋白合成,視黃酸,增加對胰島素的反應(yīng) 增加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放,Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19,羅格列酮：單藥治療/聯(lián)合治療 對血糖控制的療效 對血脂.血壓等的效果,胰島素抵抗及其相

33、關(guān)疾病,65,HbA1c 平均變化(,FPG 平均變化(mg/dl,FPG,n = 91Baseline HbA1c = 10.2 %, Baseline FPG = 266.4 mg/dl (14.8 mmol/l)Drug-naive patients were treated for 26 weeks RSG 4 mg/day,Goldstein B 48 (Suppl 1):A114A115. Abstract 0494 + poster,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,67,二甲雙胍與羅格列酮聯(lián)合應(yīng)用26周對血糖的影響,1.2,0.8,0.4,0,0.4,0.8,1.2,MET + plac

34、ebo n = 113,MET +RSG 4 mg/day n = 116,MET + RSG 8 mg/day n = 110,Baseline HbA1c: placebo = 8.6%; RSG 4 mg/day = 8.9%; RSG 8 mg/day = 8.9% n = 348 *P 0.001 compared with placebo + MET,HbA1c 平均變化(,1.2,Adapted from Fonseca V, et al. JAMA 2000; 283:16951702,Error bars = 95% CI,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,68,羅格列酮與二甲雙胍聯(lián)用

35、對肥胖/非肥胖病人HbA1c 的影響,月,0,3,6,9,12,15,18,HbA1c (,0.0,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,BMI 25 kg/m2 (n = 116,BMI 2530 kg/m2 (n = 100,BMI 30 kg/m2 (n = 125,Error bars = SE,Jones T, et al. Diabetologia 2000; 43 (Suppl 1):A191, Abstract 735,羅格列酮與二甲雙胍聯(lián)用 18 月治療,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,69,Mean change in HbA1c (,SU +placebo,SU+ RS

36、G2 mg/day,SU+ RSG4 mg/day,1.5,1.0,0.5,0.0,0.5,Baseline HbA1c: placebo = 9.2%; RSG 2 mg/day = 9.2%; RSG 4 mg/day = 9.2% n = 574 *P 0.0001 compared with placebo + SU,1.0,羅格列酮/磺脲類26周對HbA1c的影響,1.0,Adapted from Wolffenbuttel BHR, et al. Diabet Med 2000; 17:4047,Error bars = 95% CI,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,70,Raskin P

37、, et al. Diabetes Care 2001; 24:12261232,Insulin + placebo (baseline HbA1c 8.9%; n = 103,Insulin + RSG 4 mg/day (baseline HbA1c 9.1%; n = 106,Insulin + RSG 8 mg/day (baseline HbA1c 9.0%; n = 103,與對照比較,與基線水平比較,Error bars = SE,2.0,1.5,1.0,0.5,0.0,0.5,1.0,HbA1c與基線水平的變化 (,P 0.0001,P 0.0001,2.0,1.5,1.0,0

38、.5,0.0,0.5,1.0,Mean change from insulin group in HbA1c (,P = 0.2032,P 0.0001,P 0.0001,1.5,羅格列酮/胰島素聯(lián)合應(yīng)用對HbA1c的控制,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,71,Banerji MA, et al. Am J Physiol 1997; 273:E425E432,18 16 14 12 10 8 6 4 2 0,0,5,000,10,000,15,000,20,000,葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min,每一單位體表面積的皮下組織脂肪體積 area (ml/m2,18 16 14 12 10 8

39、6 4 2 0,0,1,000,2,000,3,000,4,000,5,000,每一單位體表面積的內(nèi)臟組織脂肪體積Visceral adipose tissue volume per unit surface area (ml/m2,葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min,Women Men,內(nèi)臟肥胖與胰島素抵抗相關(guān),P 0.0001,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,72,12,10,8,6,4,2,0,2,4,基線水平的變化 (,n = 16,n = 12,P = 0.036,P = 0.69,0,5,10,15,20,25,n = 14,n = 10,P = 0.652,P = 0.695,0,

40、5,10,15,20,25,30,基線水平的變化 (cm2,n = 14,n = 10,P = 0.559,P = 0.022,基線水平的變化 (cm2,Data shown at 16 weeks,羅格列酮對脂肪分布的影響,安慰劑,RSG 8 mg/day,Carey DG. Diabetologia 2000: 43 (Suppl 1):A68,肝內(nèi)脂肪 (MRS,腹內(nèi)脂肪面積 (MRI,皮下脂肪面積 (MRI,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,73,羅格列酮使內(nèi)臟脂肪下降,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,內(nèi)臟脂肪下降 (cm2,Kelley DE, et al. Diabe

41、tes 2002; 51 (Suppl 2):A35,病人接受治療4個月,二甲雙胍 2 g/day (n = 12,羅格列酮8 mg/day(n = 11,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,74,n = 45 Baseline HDL = 46.6 mg/dl Patients were treated with RSG 8 mg/day,治療周,平均 HDL (mg/dl,0,12,28,40,52,64,76,88,100,0,42,44,46,48,50,52,54,56,58,60,Error bars = SE,20 ,羅格列酮對HDL的長期影響,GlaxoSmithKline. Data o

42、n file,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,75,羅格列酮：對基線高/低水平HDL長期的影響,HDL-l 35 mg/dl,月,HDL (mg/dl,25,30,35,40,45,HDL 35 mg/dl 基線水平,月,HDL (mg/dl,30,35,40,45,50,55,60,32,18,0,24,基線水平 n = 139,24月 n = 129,0,24,基線水平 n = 479,24月 n = 455,Adapted from Cobitz A, et al. DALM 2001. Abstract and poster,根據(jù)HDL基線水平高/低區(qū)分的羅格列酮治療人群,胰島素抵抗及其相關(guān)疾

43、病,76,n = 229 n = 231 n = 231,羅格列酮對HDL亞型的影響,0,5,10,15,20,Total HDL,HDL2,HDL3,RSG 8 mg/dayz治療8周后的變化 (,Baseline: HDL = 39 mg/dl; HDL2 = 6.1 mg/dl; HDL3 = 33 mg/dl Week 8: HDL = 41 mg/dl; HDL2 = 6.8 mg/dl; HDL3 = 34 mg/dl,Adapted from Freed MI, et al. Am J Cardiol 2002; 90:947952,Error bars = SE,胰島素抵抗及其

44、相關(guān)疾病,77,Austin MA, et al. JAMA 1988; 260:19171921,男性,性別調(diào)整后,女性,小而致密的LDL減少 心血管疾病的危險,0.1,心梗的相對危險,1,10,小而致密的LDL 增加心血管疾病的危險,小而致密的LDL增加心血管危險,Error bars = 95% CI,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,78,羅格列酮對LDL顆粒的影響,n = 234,50,Rf 0.2632,Rf,0.2632,0,10,20,30,40,60,70,80,病人百分數(shù),入選研究,RSG 8mg/day 治療8周,Freed MI, et al. Am J Cardiol 2002

45、; 90:947952,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,79,Freed MI, et al. Am J Cardiol 2002; 90:947952. Cheng-Lai A 2:326333,羅格列酮對糖尿病脂質(zhì)紊亂有正面影響,HDL 持續(xù)增加至32% 增加 HDL2 顆粒的比例 小而致密的LDL減少 對甘油三酯的中性作用 TC/HDL, LDL/HDL的中性作用,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,80,Adapted from St John Sutton M, et al. Diabetes Care 2002; 25:20582064,收縮壓,舒張壓,與格列苯脲相比，24小時動態(tài)血壓的變化(mm H

46、g,3,2,1,0,1,2,3,4,RSG (8 mg/day) n = 63,格列苯脲 (mean 10.5 mg/day) n = 66,5,n = 203, 52 weeks * P 0.05 compared with glyburide,Error bars = SD,羅格列酮：2型糖尿病治療超過52周對血壓的影響,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,81,微量蛋白尿的嚴重程度與心血管死亡密切相關(guān),生存率,月,1,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,10,20,30,40,50,60,70,80,90,0,0,n = 2,431 Overall: P 0.001 A vs B: P 0.01

47、3 A vs C: P 0.001 B vs C: P 0.001,150 mg/l (A,150300 mg/l (B,300 mg/l (C,Miettinen H, et al. Stroke 1996; 27:20332039,尿蛋白,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,82,羅格列酮對白蛋白/肌酐比值的影響,所有病人 (n = 121,格列苯尿 (mean dose 10.5 mg/day,RSG (8 mg/day,30,25,20,15,10,5,0,ACR的平均變化 (,ACR 52周時的平均變化(,60,50,40,30,20,10,0,35,Error bars = 95% CI,40

48、,45,70,80,52 weeks,Adapted from Bakris G. J Hum Hypertens in press,基線微量蛋白尿的病人 (n = 30,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,83,Freed MI, et al. Diabetologia 1999; 42 (Suppl. 1):A230 and poster 866,60 40 20 0 20,所有病人 安慰劑 (n = 132) 羅格列酮 4 mg/day (n = 142) 羅格列酮 8 mg/day (n = 145,基線水平的平均變化 (,P 0.005 vs baselineACR: albumin creat

49、inine ratio,羅格列酮對基線水平有/無微量蛋白尿患者白蛋白/肌酐比例的影響,微量蛋白尿病人 安慰劑（n = 33) 羅格列酮 4 mg/day (n = 36) 羅格列酮 8 mg/day (n = 35,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,84,總結(jié)： 羅格列酮有效降低胰島素抵抗綜合癥,胰島素抵抗降低 提供持續(xù)、有效的血糖控制 高胰島素血癥下降 血壓下降 脂質(zhì)紊亂改善 HDL增加，尤其是LDL2顆粒增加 大而有浮力的LDL增加 脂質(zhì)分布改善 微量蛋白尿降低，內(nèi)皮功能改善,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,85,纖維蛋白溶解：纖溶酶原激活劑的抑制劑1 (PAI-1,凝血因子的增加與胰島素抵抗綜合癥相關(guān) 2

50、型糖尿病血小板聚集和粘附增加 PAI-1的增加與心血管疾病相關(guān) 急性心梗病人PAI-1 活性增加,Reaven G. Phys Rev 1995; 75:473486. Davidson M. Am J Med 1995; 99:420426. Freed M. Diabetologia 2000: 43 (Suppl 1):A267,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,86,Thgersen AM, et al. Circulation 1998; 98:22412247,心梗的相對危險度 (compared with PAI-1 5.8 g/l,PAI-1 (range, g/l,4,0,3,2,1,

51、5.8,5.97.9,8.013.5,13.6,PAI-1增加，纖維蛋白溶解的抑制劑，預(yù)測心血管疾病的危險,n = 234 P = 0.002 for trend,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,87,2型糖尿病PAI-1增加,PAI-1 antigen (ng/ml,35,0,30,25,20,15,10,5,正常葡萄糖耐量,葡萄糖耐量異常,2型糖尿病,Adapted from Festa A, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19:562568,Error bars = SE,n = 1,551 *P 0.001 for all compari

52、sons,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,88,Adapted from Freed M, et al. Diabetologia 2000; 43 (Suppl 1):A267,26周的平均變化 (,羅格列酮對PAI-1的效果,SU + PBO,SU + RSG 8 mg/day,PAI-1 活性,40,30,20,10,0,10,20,30,40,n = 114 *P = 0.006 compared with placebo,Error bars = 95% CI,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,89,Kuller LH, et al. Am J Epidemiol 1996; 144:537547.

53、Ridker PM, et al. N Engl J Med 1997; 336:973979. Liuzzo G, et al. N Engl J Med 1994; 331:417424. Pradhan AD, et al. JAMA 2001; 286:327334. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2002; 347:1557-1565,C反應(yīng)蛋白的重要性,是心血管疾病的危險因素 預(yù)測未來的心肌梗死 預(yù)測不穩(wěn)定性心絞痛的不良臨床結(jié)局 2型糖尿病進展的危險因素 CRP較LDL預(yù)測心血管疾病事件的危險的預(yù)測能力更強,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,90,Festa

54、A, et al. Circulation 2000; 102:4247,Mean log C-reactive protein,1.6,0,0,1,2,3,4,代謝異常的數(shù)目,1.4,1.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,1.6,Error bars = SE,CRP與胰島素抵抗綜合癥密切相關(guān),n = 1,008 All comparisons P = 0.0001 except 2 vs 4 P 0.005 and 3 vs 4 P = ns,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,91,P 0.001 P values are for tests of trend across quintil

55、es,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,CRP or LDL五分位數(shù),1,2,3,4,5,LDL-cholesterol,CRP,基線CRP/LDL-cholesterol水平 第一次心血管事件的相對危險,Adapted from Ridker PM, et al. N Eng J Med 2002; 347:15571565,C反應(yīng)蛋白比LDL對心血管風險的預(yù)測能力強,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,92,安慰劑n = 95,RSG 8 mg/day n = 134,RSG 4 mg/day n = 124,C-反應(yīng)蛋白,60,基線水平的平均變化 (,0,10,20,30,40,50,

56、治療26周,Error bars = 95% CI,P 0.05 compared with baseline and placebo,羅格列酮對2型糖尿病C反應(yīng)蛋白的影響,Adapted from Haffner S, et al. Circulation 2002; 106:679684,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,93,動脈粥樣硬化的其他危險因素,活性氧簇 (ROS): 氧化“生物學大分子”的分子，導(dǎo)致氧化應(yīng)激 預(yù)示內(nèi)皮功能障礙與動脈粥樣硬化 單核細胞化學誘導(dǎo)物蛋白- (MCP-1): 對單核細胞特異的化學誘導(dǎo)物 早期動脈粥樣硬化的關(guān)鍵因素 刺激氧化型LDL的產(chǎn)生 基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (MM

57、P-9): 斑塊脆性的標志，破裂危險增加 纖維帽結(jié)構(gòu)變?nèi)?，膠原崩潰,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,94,40,30,20,10,0,基線水平的變化 (,ROS generation,MCP-1,CRP,Mohanty P, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A109,羅格列酮降低動脈粥樣硬化過程中參與的相關(guān)因素,n = 11 *P 0.05 compared with baseline 6 weeks rosiglitazone (4 mg/day) treatment,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,95,Error bars = 95% CI,Haffner S. C

58、irculation 2002; 106: 679684,Placebo n = 88,RSG 4 mg/day or 8 mg/day n = 248,26周基線水平的變化 (,24,20,16,12,8,4,0,4,8,12,羅格列酮降低MMP-9,P 0.05 compared with placebo,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,96,Adapted from Law RE, et al. Circulation. 2000; 101:1311-1318,0,20,40,60,80,100,3H-Thymidine Incorporation (% bFGF-stimulated,RSG

59、(mol/l,n = 4 *P 0.05 compared with bFGF alone P 0.001 compared with bFGF alone bFGF = basic fibroblast growth factor,羅格列酮對人類冠脈平滑肌細胞增殖的作用,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,97,1Haffner S, et al. Circulation 2002; 106:679684. 2 Freed M, et al. Diabetologia 2000; 43 (Suppl 1):A267. 3Natali A, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl

60、2):A142. 4Mohanty P, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A109. 5Law, et al. Circulation 2000; 101:1311-1318,總結(jié)：羅格列酮與非傳統(tǒng)的心血管危險因素,羅格列酮減少炎性因子-C反應(yīng)蛋白1 羅格列酮減少PAI-12 羅格列酮具有其他潛在的抗動脈粥樣硬化特性： 改善血管活性3 MCP-1; MMP-9; ROS4減少 減少平滑肌細胞的增殖5,胰島素抵抗及其相關(guān)疾病,98,2型糖尿病患者的治療程序（肥胖患者,肥胖的診斷標準,肥胖是胰島素抵抗的一個主要原因，約90的中心型肥胖患者會發(fā)生胰島素抵抗,亞洲