腸癌靶向課件

1、腸癌靶向,1,晚期大腸癌分子靶向藥物的個體化治療策略,2,腸癌靶向,隨著靶向藥物的發(fā)展，各線治療出現(xiàn)更多選擇,3,腸癌靶向,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: colon cancer. V.1.2013,4,腸癌靶向,如何選擇與優(yōu)化 ,5,腸癌靶向,治療目標 (戰(zhàn)略決定戰(zhàn)術(shù),治愈性: 不惜代價(不良反應與經(jīng)濟代價); 姑息性: 延長OS 并/或提高生活質(zhì)量,6,腸癌靶向,內(nèi)科治療方案的結(jié)果,腫瘤緩解 (RR); 生存期的延長 (OS); 毒副反應 (AE,7,腸癌靶向,如何選擇：按需選擇,腫瘤盡快緩解 選擇RR高的方案: 轉(zhuǎn)化性治療,

2、 爭取獲得切除與治愈的機會; 重要臟器轉(zhuǎn)移, 威脅生命; 腫瘤負荷大、發(fā)展快; 存在腫瘤引起的癥狀, 影響生活質(zhì)量。 OS （生存期）與生活質(zhì)量 選擇毒性小的方案: 姑息性治療; 非重要臟器轉(zhuǎn)移、腫瘤負荷小、發(fā)展慢、無癥狀； 身體與年齡因素,8,腸癌靶向,化療方案的選擇,標準治療: 兩藥聯(lián)合序貫 一線 二線 FOLFIRI FOLFOX (CapeOX) FOLFOX (CapeOX) FOLFIRI 特殊情況：單藥序貫或三藥聯(lián)合 CF/5-Fu 或 Xeloda (腫瘤發(fā)展慢、年老體弱者) FOLFOXIRI (身體情況好，有二期切除可能,9,腸癌靶向,靶向藥物的選擇與合理應用,10,腸癌靶

3、向,Bevacizumab (Avastin, VEGF單抗,療效已肯定，可提高化療療效 聯(lián)合化療可提高多少療效？ 何時應用最佳: 一線、二線、三線,11,腸癌靶向,一線應用,12,腸癌靶向,Bev 提高 CF/5-Fu 的療效,綜合 3 項對照研究：Bev 聯(lián)合 CF/5-Fu 一線治療轉(zhuǎn)移性腸癌較單用 CF/5-Fu 延長中位生存期 3.3 個月（17.9：14.6月）。 Prescrire Int. 2006 Jun;15(83):94-7. Bev+CF/5-Fu 療效并不優(yōu)于聯(lián)合化療, 僅適用于不能耐受聯(lián)合化療者,13,腸癌靶向,IFL+B (5mg/kg/2W) n=402,IFL

4、 n=411,R A N D O M I Z A T I O N,Hurwitz H,et al. NEJM,2004, 350(23):2335-42,Previously untreated mCRC,Bevacizumab 聯(lián)合 IFL,AVF2107g,14,腸癌靶向,BEV 明顯提高 IFL 的療效,IFL IFL+Bev p RR(%) 34.8 44.8 0.004 PFS (m) 6.2 10.6 0.001 OS (m) 15.6 20.3 0.001,Hurwitz H,et al. NEJM,2004, 350(23):2335-42,15,腸癌靶向,OS,明顯延長總生存

5、期（OS,Hurwitz H,et al. NEJM,2004, 350(23):2335-42,16,腸癌靶向,問 題,目前 IFL 已非標準方案； Bev 是否可進一步提高標準方案 FOLFIRI（或 FOLFOX）的療效,17,腸癌靶向,Unreated mCRC N=900,Randomization,FOLFIRI n=144,mIFL n=141,CapeIRI n=145,BICC-C Trial: 第 1 階段,Fuchs CS, et al. JCO 2007;25(30):4779-86,18,腸癌靶向,Fuchs CS, et al. JCO 2007;25(30):47

6、79-86,PFS and OS,19,腸癌靶向,Previously untreated mCRC N=117,Randomization,FOLFIRI+Bev n=57,mIFL+Bev n=60,CapeIRI,BICC-C Trial: 加入 Bevacizumab,Fuchs CS, et al. JCO 2007;25(30):4779-86,20,腸癌靶向,Fuchs CS, et al. JCO 2007;25(30):4779-86,PFS and OS,21,腸癌靶向,Bev 可能提高FOLFIRI 療效,RR(%) mOS(m) P 1 IFL 34.8 15.6 IF

7、L+Bev 44.8 20.3 0.05 2 mIFL 43 17.6 FOLFIRI 47 23.1 0.09 mIFL+Bev 53 19.2 FOLFIRI+Bev 58 28.0 0.009,22,腸癌靶向,Bev 可提高IFL的療效，但是否提高FOLFIRI 的療效證據(jù)仍不足,23,腸癌靶向,Unreated mCRC,FOLFOX4 N = 317,FOLFOX4+BEV N = 349,XELOX N = 317,FOLFOX4+Pla N = 351,XELOX+BEV N = 350,XELOX+Pla N = 350,第一階段入組 2003.6-2004.5,第二階段入組

8、2004.2-2005.2,XELOX/FOLFOX-4Bevacizumab,No16966 研究,24,腸癌靶向,XELOX 與 FOLFOX-4 療效相近,25,腸癌靶向,Bev 延長 PFS，有延長 OS 的趨勢,26,腸癌靶向,亞組分析顯示 Bev 僅延長 XELOX 的 PFS, 不延長 FOLFOX 的 PFS,27,腸癌靶向,Cassidy J, et al. ASCO 2008 Abstract 4022,Bev 未能提高緩解率與切除率,28,腸癌靶向,結(jié)果: 療效提高有限,RR 無提高（49%：47%） PFS 延長 1.4m，OS 無顯著延長。 原因： 1. Bev/Fu

9、 未用到進展？ （Bev 中位用藥時間 6 月，而 TTP 9.4月）。 2. FOLFOX4 療效較好，進一步提高較 為困難,29,腸癌靶向,二線應用,30,腸癌靶向,Previously treated mCRC n=880,FOLFOX4,FOLFOX4+ Bev 10mg/kg q2wk,Bev 10mg/kg q2wk,PD,PD,PD,E3200: Bev+FOLFOX4 in second-line therapy for mCRC,Bev monotherapy arm discontinued at planned interim,J Clin Oncol. 2007 Apr

10、 20;25(12):1539-44,31,腸癌靶向,FOLFOX4+Bev FOLFOX4 Bev Response rate(%) 22* 9 3 mPFS(months) 7.2* 4.8 2.7 mOS (months) 12.9* 10.8 10.2 * P0.05 compared with FOLFOX4 or Bev alone,J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44,E3200: Results,32,腸癌靶向,PFS and OS,J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44,33,腸癌靶向,Be

11、v 聯(lián)合FOLFOX 二線中療效提高更多或更明確,可能原因: 1. OS : 一線治療受后續(xù)治療的干擾更多; 2. 一線治療的療效好, 提高較為困難; 二線療效差, 提升空間大,34,腸癌靶向,變不可切為可切：BOXER (II期,目的：評價初始無法切除的僅有肝轉(zhuǎn)移的療效 方案： XELOX Avastin Avastin 在手術(shù)前8周停用 主要研究終點：ORR,Wong, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6076,35,腸癌靶向,XELOX + Avastin 的結(jié)果,RR 達到了 78，完全緩解率為 9。 33% 通過降期后變?yōu)榭汕谐?0% R0切

12、除。 耐受良好，沒有非預期的3/4級毒性反應。 無嚴重圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生,Wong, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6076,36,腸癌靶向,問 題,16966 中 Bev 不能提高 FOLFOX/XELOX 的 RR。 II 期臨床中，Bev 聯(lián)合 XELOX 治療肝轉(zhuǎn)移取得了很高的緩解率與切除率？ 原因： II 期研究結(jié)果療效偏好？ 肝轉(zhuǎn)移對化療較敏感？ Bev 對于肝轉(zhuǎn)移可提高化療的緩解率？ Bev 用于轉(zhuǎn)化性治療仍缺少 III 期臨床試驗的支持,37,腸癌靶向,貝伐單抗一線維持,Bev + Erlotinib : Bev Bev + Xelod

13、a,38,腸癌靶向,Bev+Erlotinib n=222,Bev n=224,R A N D O M I Z A T I O N,Tournigrand C, et al. ASCO2012,Registration mCRC,FOLFOX/ XELOX/ FOLFIRI +Bev,No PD,OPTIMOX3 - DREAM,39,腸癌靶向,維持治療階段的PFS(主要研究終點，自隨機起,維持PFS (,時間 (月,貝伐珠單抗 貝伐珠單抗 + 厄洛替尼,處危險： 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗 + 厄洛替尼,224 222,172 176,110 116,67 73,40 53,26 37,15 2

14、8,40,腸癌靶向,Bev+Xeloda用于維持治療,Avastin + Xeloda,初治mCRC (n=123,PD,Avastin + XELOX(n=62,Avastin + XELOX (6 周期) (n=61,PD,R,主要終點: PFS 次要終點: OS, ORR, 安全性,Yalcin, et al. ASCO 2012 (Abstract 3565,Arm A,Arm B,41,腸癌靶向,療效 B 組似乎更好,Yalcin, et al. ASCO 2012 (Abstract 3565,42,腸癌靶向,安全性：維持治療組更好,Yalcin, et al. ASCO 2012

15、 (Abstract 3565,ArmA ArmB Adverse event，% (n=62) (n=61) Fatigue 16.1 6.6 Diarrhoea 11.3 3.3 Anorexia 11.3 3.3 Neuropathy 8.1 1.6 Vomiting 6.5 4.9 Neutropenia 6.5 1.6 Nausea 4.8 1.6 Anaemia 4.8 1.6 Hypertension 1.6 3.3 Hand-foot syndrome 1.6 1.6,43,腸癌靶向,1. 貝伐珠單抗聯(lián)合化療誘導治療后，在貝伐珠單抗 的基礎上增加厄洛替尼維持治療，顯著延長維持

16、治療階段的 PFS 2. 對于初治 mCRC，Avastin + XELOX 方案一線 治療 6 個周期后繼續(xù) Avastin + 希羅達作為維持 治療的療效至少相當于 Avastin + XELOX 持續(xù) 治療至疾病進展，毒性更輕，可作為標準方案。 3. 化療一直到進展是否治療過度,結(jié)論與提示,44,腸癌靶向,貝伐一線進展后的再應用價值,45,腸癌靶向,ML18147 研究設計 (III期,研究在歐洲與沙特的220個中心開展,46,腸癌靶向,PFS：ITT人群,PFS 估計,時間 (月,06121824303642,處危險患者 CT 410 119 20 6 4 0 0 0 BEV+CT 4

17、09 189 45 12 5 2 2 0,化療 (n=410) 貝伐珠單抗+化療 (n=409,4.1 個月,5.7 個月,HR: 0.68 (95% CI: 0.590.78) p0.0001 (log-rank檢驗,a主要分析方法；b根據(jù)一線 化療 (以奧沙利鉑為基礎，以伊立替康為基礎)，一線PFS(9個月, 9個月)， 自末次貝伐珠單抗給藥時間 (42天, 42天), 基線ECOG PS (0, 1)分層,47,腸癌靶向,OS: ITT人群,中位隨訪: 化療, 9.6個月 (范圍 045.5); 貝伐珠單抗+化療, 11.1個月 (范圍 0.344.0,48,腸癌靶向,疾病控制率提高,

18、緩解率無明顯提高,a最佳總體療效為確認的完全或部分緩解b本分析并非預先設定 c包括基線隨訪后“不可評估”或“無腫瘤評估,49,腸癌靶向,二線新藥：Aflibercept,EYLEA ( 阿柏西普 ) 是一種重組融合蛋白，由 VEGF 受體 1 和 2 的胞外區(qū)與人免疫球蛋白 G1 的可結(jié)晶片段融合而成,50,腸癌靶向,VELOUR III期研究,治療期間的PFS: 對出現(xiàn)在末次給藥28天的事件進行刪失分析,1. Ruff, et al. Abstract 451 (presented Saturday January 26, poster session) 2. Ferry, et al. A

19、bstract 469 (presented Saturday January 26, poster session), 3. Mitchell, et al. Abstract 465 (presented Saturday January 26, poster session,Van Cutsem, et al. WCGC 2011,2012 ESMO,51,腸癌靶向,Carmen Allegra, et al,過去應用 Bev 與否，二線 Aflibercept 均可獲益,52,腸癌靶向,小 結(jié),一線治療中, Avastin 是否提高 FOLFIRI 療效證據(jù)不足； Avastin 提高

20、 FOLFOX4 療效在二線治療中更明顯； 一線治療 Avastin 聯(lián)合 Xelox 6 周期后 Avastin+Xeloda 維持； 一線 Avastin 聯(lián)合化療失敗后二線可繼續(xù)Avastin或Aflibercept 。 治療模式： 一線 FOLFIRI +/- Avastin Xelox +Avastin 二線 FOLFOX4 + Avastin FOLFIRI+Avastin / Aflibercept 不能耐受聯(lián)合化療者，CF/5-Fu or Xeloda+Avastin,53,腸癌靶向,愛必妥的療效； 與 FOLFIRI 聯(lián)合還是與 FOLFOX 聯(lián)合? 如何合理應用 - 個體化

21、治療： 療效預測（K-Ras 基因檢測) 一、二、三線,Cetuximab（C225, EGFR單抗,54,腸癌靶向,一線應用: 聯(lián)合 FOLFIRI 聯(lián)合 FOLFOX/XELOX,55,腸癌靶向,FOLFIRI Irinotecan 180 mg/m2 CF 400mg/m2 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 civ 46h) every 2 weeks,C225 + FOLFIRI C225 400 mg/m2 d1, then 250 mg/m2 weekly+ Irinotecan 180 mg/m2 CF 400mg/m2 5-FU (400 m

22、g/m2 bolus + 2400 mg/m2 civ 46h) every 2 weeks,EGFR expressing mCRC N=1217,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000,CRYSTAL : C225 聯(lián)合 FOLFIRI（一線,Randomization,56,腸癌靶向,C225 提高 RR 及肝轉(zhuǎn)移 R0 切除率,Liver metastases only population,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000,57,腸癌靶向,C225 延長 PFS, 提高 1 年生存率,P

23、FS estimate,Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000,PFS time (months,1-year PFS rate:23% vs 34,PFS ITT: HR=0.85; p=0.048 mPFS ERBITUX + FOLFIRI: 8.9 months mPFS FOLFIRI: 8.0 months,58,腸癌靶向,C225 延長 K-Ras 野生型者的 OS 3.5 個月,FOLFIRI,Number of patients,Cetuximab + FOLFIRI,CI, confidence interval;

24、 HR, hazard ratio; OS, overall survival,Probability of overall survival,Time (months,316,281,237,198,144,108,82,65,21,4,350,311,246,179,132,92,64,48,18,2,Median follow up was 46 months,Van Cutsem E et al. GI Cancers Symposium, ASCO, Orlando Jan 2010 and in press J Clin Onc,59,腸癌靶向,P0.0001,FOLFIRI,ER

25、BITUX+ FOLFIRI,KRAS 野生型 (n=666,KRAS 突變型 (n=397,p=0.3475,FOLFIRI,ERBITUX+ FOLFIRI,Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077,C225 明顯提高 K-Ras 野生型者的RR,60,腸癌靶向,ITT人群與KRAS不同狀態(tài)患者療效數(shù)據(jù)對比,Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077,61,腸癌靶向,BRAF 突變者預后差, 但仍可能從 C225 一線治療

26、中獲益,62,腸癌靶向,OPUS 研究,主要終點 經(jīng)確認的總有效率ORR (由獨立評審委員會評估) 次要終點 PFS OS 轉(zhuǎn)移病灶的根治性切除率 安全性,愛必妥 + FOLFOX4a 400 mg/m2 initial IV infusion (day 1) then 250 mg/m2 weekly + oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeks,FOLFOX4a Oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeks,可檢測到EGFR的 mCRC,R,分層： ECOG PS 0/1, 2,Bokemeyer

27、C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000,aTreatment until progression, symptomatic deterioration or unacceptable toxicity,63,腸癌靶向,KRAS 野生型: n=179 (56.8,p=0.0027,C225 明顯提高 KRAS 野生型者的 RR 與切除率,34.0,57.3,Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079,Bokemeyer C, et al. ECCO

28、2007 (Abstract No. 3004,3.6,6.5,2.4,4.7,64,腸癌靶向,KRAS 不同狀態(tài)患者療效數(shù)據(jù)的對比,KRAS 突變率 43.2%（136/315,Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079,65,腸癌靶向,Meta分析: KRAS 野生型患者的 OS,Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077,66,腸癌靶向,西妥昔單抗更好,K-ras G13D 突變者預后差, 仍可能從 C225 治療中獲益,一

29、線治療: PFS,Tejpar S, et al. ASCO 2011 Abstract 3511,67,腸癌靶向,C225 聯(lián)合 Oxa/5-Fu ,RR PFS(m) OS(m) OPUS1 FOLFOX 34% 7.2 18.5 FOLFOX+C225 57%* 8.3* 22.8 COIN2 FOLFOX/XELOX 50% 8.6 17.9 FOLFOX/XELOX+C225 59%* 8.6 17.0 NORDIC3 FLOX 47% 8.7 22.0 FLOX+C225 46% 7.9 20.1,1) Bokemeyer C, et al.Annals of Oncology 2

30、011; (2) Maughan T, et al. ESMO 2009; 7:4, #6 LBA.; (3)- Tveit K LBA20 ESMO 2010,P0.05,K-Ras 野生型患者,68,腸癌靶向,C225+FOLFOX 療效再分析： OPUS C225 + FOLFOX COIN C225 + FOLFOX / XELOX NORDIC C225 + FLOX OPUS與 COIN 中 C225+FOLFOX 亞組的薈萃分析,C225 是否可提高 FOLFOX 療效,69,腸癌靶向,Tim Maughan. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abst

31、r 3574,COIN and OPUS Pooled analysis: ORR,Best overall response,Study Pooled analysis: random effects model(n=423) COIN(OxMdG group;n=244) OPUS(n=179,Odds ratio (95% CI,Benefit under CT+cetuximab,Benefit under CT,0.5 1.0 2.0,1.87(1.07-3.28,1.44(0.85-2.43,2.55(1.38-4.72,CT: chemotherapy; wt: wild-typ

32、e,70,腸癌靶向,Tim Maughan. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3574,COIN and OPUS Pooled analysis: PFS,Study Pooled analysis: random effects model (n=423) COIN (OxMdG group; n=244) OPUS(n=179,Hazard ratio (95% CI) 0.69(0.52-0.92) 0.77(0.59-1.01) 0.57(0.38-0.86,Benefit under CT+cetuximab,Benefit under CT

33、,0.5,1.0,2.0,CT: chemotherapy; PFS, progression-free survival; wt: wild-type,Progression-free survival,71,腸癌靶向,Tim Maughan. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3574,COIN and OPUS Pooled analysis: OS,Study Pooled analysis: random effects model (n=423) COIN (OxMdG group;n=244) OPUS(n=179,Benefit under

34、 CT+cetuximab,Benefit under CT,0.5,1.0,2.0,Overall survival,Hazard ratio (95% CI) 0.90(0.73-1.11) 0.93(0.72-1.19) 0.86(0.60-1.22,72,腸癌靶向,Tim Maughan. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3574,COIN and OPUS Pooled analysis: Comparison of efficacy with CRYSTAL,Parameter COIN/OPUS pooled analysis CRYSTA

35、L KRAS wt KRAS wt,Response Odds ratio 1.87 2.07 95% CI 1.07-3.28 1.52-2.83,PFS HR 0.69 0.70 95% CI 0.52-0.92 0.56-0.87,Survival HR 0.90 0.80 95% CI 0.73-1.11 0.67-0.95,OxMdG/FOLFOX4 cetuximab FOLFIRI cetuximab,73,腸癌靶向,Tim Maughan. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3574,1. 薈萃分析顯示 C225 可提高FOLFOX的RR,

36、PFS; 2. C225 可能提高 FOLFOX 療效 ( COIN/NORDIC 陰性結(jié)果可能與 5-Fu 用法不同有關); 待 Tailor 試驗結(jié)果,結(jié) 論,74,腸癌靶向,C225 聯(lián)合 FOLFIRI 還是 FOLFOX,首選 FOLFIRI: 療效更為肯定，且有OS 獲益； 如 K-Ras 突變， FOLFOX 聯(lián)合 C225 療效明顯下降： 沒有 K-Ras 數(shù)據(jù) K-Ras 檢測準確性（歐洲 70-80%） 原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的不一致（5%） 特殊情況考慮 FOLFOX：存在 Irinotecan 禁忌癥、轉(zhuǎn)化性,75,腸癌靶向,C225一線治療的最大優(yōu)勢,明顯提高 RR (約20

37、%) - 變不可切為可切除 ,76,腸癌靶向,肝轉(zhuǎn)移切除的價值 Dec 2008: 9,289 pts 147 centers 40 countries,77,腸癌靶向,C225 明顯提高 RR與切除率,Fishers exact test; Cochran-Mantel-Haenszel test LLD, liver-limited disease,Van Cutsem et al. ASCO GI 2011, Abstract No. 472,78,腸癌靶向,隨機化,不可切除的肝轉(zhuǎn)移患者,FOLFOX6 + ERBITUX,FOLFIRI + ERBITUX,8 個周期 (4個月,評估可

38、切除性,可切除,不可切除,繼續(xù)4 個周期治療,切除,繼續(xù)治療6個周期 (3個月,變不可切除為可切除: CELIM 研究,79,腸癌靶向,79,43,有效率( n=67,所有切除率 + R0 切除率,ERBITUX + FOLFOX/FOLFIRI,Patients (,Folprecht G, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl.8)viii168#Abstract No. 510PD,所有切除率 = 43,R0 切除率 = 34,34,變不可切除為可切除: CELIM 研究,80,腸癌靶向,POCHER 研究,輔助治療3-5月,不可切除肝轉(zhuǎn)移 肝外病灶,ERBITU

39、X + FOLFOXIRI (n=43) 35 月,8 cycles,可切除,再治療3-5月,切除,不可切除,Patients with monolumen port received FOLFOXIRI + ERBITUX,Garufi C, et al. ASCO GI 2008. Abstract No. 367,81,腸癌靶向,Response,R0 resection,58,Patients (,2-year OS,63,Patients (,Garufi et al. ASCO GI 2008,n=43,療 效,82,腸癌靶向,二/三線應用,83,腸癌靶向,C225 + IRI 用

40、于二線的療效比較 - 與一線所用藥物關系不大,一線 RR(%) PFS (m) OS (m) IRI (Bond1) 22.9 4.1 8.6 Oxa (EPIC) 16.4 4.0 10.7,84,腸癌靶向,三線單藥應用,85,腸癌靶向,Falure of Iri/Oxa/Fu mCRC,C225+BSC N=287,BSC N=285,Primary end point: OS,OS: 6.1 vs. 4.6 m HR 0.77，p=0.005,PFS: 1.9 vs. 1.8 m HR 0.68，p0.001,三線 C225 單藥治療延長生存,Jonker DJ，et al. N Eng

41、l J Med 2007;357:2040-8,86,腸癌靶向,OS: 9.5 vs. 4.8 m,PFS: 3.7 vs. 1.9 m,C225 明顯延長 K-Ras 野生型患者生存期,Karapetis CS, et al. NEJM, 2008,359: 1757,87,腸癌靶向,K-Ras 突變型者生存期無延長,OS,PFS,Karapetis CS, et al. NEJM, 2008,359: 1757,88,腸癌靶向,一、二、三線的療效比較,RR(%) PFS(m) OS(m) ITT 野生型 ITT 野生型 ITT 野生型 一線 FOLFIRI 38.7 43.2 8.0 8.

42、7 18.6 20.0 FOLFIRI+C225 46.9 59.3 8.9 9.9 19.9 23.5 增加 8.2 16.1 0.9 1.5 NA 3.5 二線 Iri 4.2 2.6 Iri+C225 16.4 4.1 增加 12.2 1.5 三線 BSC 0 0 1.9 4.6 4.8 BSC+C225 8.0 12.0 3.7 6.1 9.5 增加 8.0 12.0 1.8 1.5 4.7,問題：1.一線應用不如三線？ 2.一線獲益是否來源于肝轉(zhuǎn)移切除,89,腸癌靶向,一線OS 延長是否得益于肝轉(zhuǎn)移切除率的提高？ 姑息性治療是否有必要一線應用,Khne C-H, et al. ASC

43、O 2011 (Abstract No. 3576);Douillard J-Y, et al. ASCO 2011 (Abstract No. 3510,90,腸癌靶向,Chemotherapy plus Cetuximab in patients with liver-limited or non-liver-limited Kras WT colonrectal matastases : A pooled analysis of CRYSTAL and OPUS studies,Kohne CH, et al. ASCO 2012; 3562,Study/LLD status Rate(

44、%) Pooled analysis Non-LLD(n=657) 52. 8 vs 37.2 LLD(n=188) 72.0 vs 43.2 CRYSTAL Non-LLD(n=526) 53.6 vs 38.5 LLD(n=140) 70.6 vs 44.4 OPUS Non-LLD(n=131) 49.1 vs 32.4 LLD(n=48) 76.0 vs 39.1,Odds ratio (95% CI) 1.88(1.37-2.58) 3.51(1.88-6.55) 1.86(1.30-2.65) 3.07(1.50-6.30) 2.26(1.07-4.79) 10.3(1.77-59

45、.8,0.5,1.0,20.0,10.0,2.0,Benefit under CT+cetuximab,Benefit under CT,91,腸癌靶向,Kohne CH, et al. ASCO 2012; 3562,PFS 獲益,Study/LLD status Median(m) Pooled analysis Non-LLD(n=657) 9.4 vs 7.4 LLD(n=188) 11.9 vs 9.2 CRYSTAL Non-LLD(n=526) 9.5 vs 8.1 LLD(n=140) 11.8 vs 9.2 OPUS Non-LLD(n=131) 7.6 vs 6.0 LLD

46、(n=48) 11.9 vs 7.9,Hazard ratio (95% CI) 0.68(0.55-0.84) 0.53(0.32-0.85) 0.73(0.57-0.93) 0.52(0.30-0.89) 0.47(0.29-0.77) 0.45(0.14-1.45,0.5,1.0,2.0,Benefit under CT+cetuximab,Benefit under CT,0.1,92,腸癌靶向,PFS according to treatment and LLD status,Probability of PFS,CT non-LLD CT LLD CT+cet non-LLD CT

47、+cet LLD,Number of patients at risk CT non-LLD 352 228 105 21 4 0 CT LLD 95 70 23 3 0 0 CT+cet non-LLD 305 214 111 33 7 1 CT+cet LLD 93 72 43 13 2 0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,4,8,12,16,20,Months,93,腸癌靶向,Kohne CH, et al. ASCO 2012; 3562,OS 獲 益,Study/LLD status Median (m)* Pooled analysis Non-LLD(n=65

48、7) 22.0 vs 17.3 LLD(n=188) 27.0 vs 27.0 CRYSTAL Non-LLD(n=526) 22.5 vs 17.4 LLD(n=140) 27.8 vs 27.7 OPUS Non-LLD(n=131) 19.8 vs 16.4 LLD(n=48) 26.3 vs 23.9,Hazard ratio(95% CI) 0.76(0.64-0.91) 0.81(0.56-1.16) 0.78(0.64-0.95) 0.75(0.50-1.12) 0.74(0.49-1.12) 1.20(0.46-3.15,0.5,1.0,2.0,Benefit under CT

49、+cetuximab,Benefit under CT,94,腸癌靶向,OS according to treatment and LLD status,Probability of OS,Number of patients at risk CT non-LLD 352 306 235 158 109 78 50 35 13 2 0 CT LLD 95 89 78 69 50 34 17 13 5 0 0 CT+cet non-LLD 305 267 217 183 128 93 63 47 18 3 0 CT+cet LLD 93 89 79 63 49 35 20 18 3 1 0,CT

50、 non-LLD CT LLD CT+cet non-LLD CT+cet LLD,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,12,24,36,48,60,6,18,30,42,54,Months,Cet: cetuximab; CT: chemotherapy; LLD, liver-limited disease; OS: overall survival,95,腸癌靶向,結(jié) 論,對于不局限于肝臟的轉(zhuǎn)移，C225 可延長 mOS 4.7月，肯定了 C225 用于姑息治療的價值； 局限于肝臟的轉(zhuǎn)移為化療+C225 獲 RR 的預測因子，有助于獲得切除的機會； 需要更多病例（R0 切

51、除）及更長時間的隨訪以肯定 C225 在局限于肝轉(zhuǎn)移患者的 OS 獲益,96,腸癌靶向,小結(jié): 如何合理應用,C225 適于 K-ras 野生型患者，用于一、二、三線均可提高療效, 延長生存。 K-ras G13D 、BRAF 突變?yōu)椴涣碱A后因子, 仍可能從 C225 治療中獲益，但BRAF突變者二線應用不能獲益。 一線中 C225 宜與 FOLFIRI 聯(lián)合; 二/三線可與 Iri 聯(lián)合, 與過去所用藥物關系不大; 三線可單藥應用。 值得關注的是, 一線中 C225 明顯提高緩解率與切除率，有手術(shù)可能的肝轉(zhuǎn)移為最佳適應證，無切除可能的姑息治療也可延長生存,97,腸癌靶向,治療策略：潛在可切除

52、 選擇 C225 無切除可能 先用 ,Bev 一、二線延長生存，一、二線可持續(xù)應用 C225 一線提高 RR, 一、二、三線均可延長生存,98,腸癌靶向,PEAK II期研究：貝伐珠單抗 + mFOLFOX6 vs. 帕尼單抗 + mFOLFOX6,主要終點： PFS 次要終點：總生存、緩解率、緩解持續(xù)時間、至進展時間、至緩解時間、安全性,mFOLFOX6 = LV 400mg/m2 iv, 5-FU 400mg/m2 iv 推注后以 2,400 mg/m2 iv 46小時, 奧沙利鉑 85mg/m2 iv q2w,Schwartzberg, et al. Abstract 446 (pres

53、ented Saturday January 26, poster session,99,腸癌靶向,貝伐珠單抗組與帕尼單抗組PFS相似,所有患者亞組中，貝伐珠單抗組與帕尼單抗組的PFS相似,Schwartzberg, et al. Abstract 446 (presented Saturday January 26, poster session,100,腸癌靶向,OS 數(shù)據(jù)未成熟,Schwartzberg, et al. Abstract 446 (presented Saturday January 26, poster session,101,腸癌靶向,貝伐珠單抗組與帕尼單抗組ORR相似,Schwartzberg, et al. Abstract 446 (presented Saturday January 26, poster session,102,腸癌靶向,FIRE III：頭對頭比較貝伐珠單抗 vs 西妥昔單抗一線治療mCRC的III期研究,主要終點：ORR 次要終點：PFS, OS, 二次R0切除率, 安全性 資助： Ludwig-Maximilians 慕尼黑大學 (羅氏未參與) 狀態(tài)：2012 Q4完成所有入組，預計2013 ASCO公布數(shù)據(jù),103,腸癌靶向,First-line chemotherapy p