骨髓增生異常綜合征

1、整理ppt,1,骨髓增生異常綜合征(MDS) 的診斷和治療進展,整理ppt,2,概 念MDS是一組造血干/祖細胞惡性克隆性疾病骨髓病態(tài)造血，血細胞質(zhì)和量異常高風險進展為急性髓細胞白血?。╯AML）,整理ppt,3,發(fā) 病 率 地 區(qū) 調(diào)查人數(shù) 年齡(歲) 發(fā)病率(/105）英國Boumemouth 1388 55 80.0歐美國家 5059 5.3 6069 15.0 7079 49.0 80 89.0丹麥Odense 2617048 15 0.27中國天津 1447158 0.23,整理ppt,4,研 究 簡 史1941年Bomford and Rhoads提出難治性貧血(RA)1953年B

2、lock等提出白血病前期(PL)1956年Bjrkman等報告難治性鐵粒幼細胞貧血(RARS)1970年Dreyfus提出難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)1974年Miescher等報告慢性粒-單核細胞白血病(CMML)1976年FAB協(xié)作組提出骨髓增生異常綜合征(MDS)1982年FAB協(xié)作組提出MDS診斷標準及分型1987年Benner等提出MDS MIC分類2000年WHO將MDS歸屬髓系腫瘤,整理ppt,5,原發(fā)性MDS診斷標準1血象 大細胞性貧血, 大/卵園形紅細胞增多, 白細胞 或/和血小板減少, 可有原始細胞，二 三系 細胞發(fā)育異常2骨髓象 增生多活躍, 原始細胞增高, 至少

3、二系細胞 發(fā)育異常3骨髓活檢 原始細胞增高, 網(wǎng)硬蛋白增多, 可見ALIP4無放化療和毒物接觸史, 無能引起造血細胞發(fā)育異 常的基礎(chǔ)疾病5除外AA、PNH、MA、ACD、MPD、ITP、ViTB6 缺乏性貧血、粒細胞減少癥、脾功能亢進等疾病,整理ppt,6,BM、PB細胞發(fā)育異常（病態(tài)造血）紅 系 60%或15% 有核紅大小不均, 有偽足, 核巨幼樣變、多核、花瓣 樣、碎裂，胞漿多嗜性, 可見點彩、H-J小體、空泡， 成熟紅細胞大小不均，大/卵園形粒 系 原始細胞增多，可見原始細胞簇 核漿發(fā)育不平衡、幼核老漿、巨幼樣變、雙核、分 葉少，胞漿染色不勻，顆粒少，可見Auer體巨核系 淋巴樣微巨核、

4、單園核、多園核、大單園核、多 分葉核、少顆粒巨核、巨大血小板,整理ppt,7,FAB（1982）分型 分型 BM原始 PB原始 BM環(huán)狀鐵 PB單核 Auer 細胞(%) 細胞(%) 粒幼細胞(%) 細胞(109/L) 體 RA 15 不定 - RAEB 520 1-5 不定 5 不定 1 -,整理ppt,8,376例MDS FAB分型分型 例數(shù) %RA 167 44.4RARS 17 4.5RAEB 149 39.6RAEBT 43 11.5合計 376 100.0不包括CMML,整理ppt,9,MIC分類(1987)肯定了以細胞形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的FAB分型增加細胞化學(xué)、免疫細胞化學(xué)技術(shù)，以鑒別

5、原始粒、紅、巨核及淋巴細胞提出pMDS的骨髓組織學(xué)特征重點闡述MDS的細胞遺傳學(xué)異常, 強調(diào)在臨床轉(zhuǎn)歸、形態(tài)學(xué)和核型異常方面tMDS比pMDS更為嚴重,整理ppt,10,WHO（2000）分類難治性貧血 伴有環(huán)狀鐵粒幼細胞（RARS） 不伴有環(huán)狀鐵粒幼細胞（RA）難治性血細胞減少伴有多系增生異常（RCMD）難治性貧血伴有原始細胞過多（RAEB）5q-綜合征骨髓增生異常綜合征，不能分類（MDS-U）,整理ppt,11,WHO分類與FAB分型的差異確定RA及RARS血細胞發(fā)育異常多限于紅系，按骨髓原始細胞%,RAEB又分2個亞型:型5%10%, 型10%20%劃出WBC13109/L 的CMML及

6、RAEBT分別歸屬MDS/MPD及白血病增加RCMD、5q-綜合征及MDS-U三種類型,整理ppt,12,RCMDPB 二三系血細胞減少 原始細胞1%，單核細胞1109/LBM 二三系髓系細胞各有10%細胞 發(fā)育異常，原始細胞5%無Auer體染色體異常和預(yù)后較RA/RARS差,整理ppt,13,5q- 綜 合 征臨床 老年女性, 病情平穩(wěn), 脾大較多見, 存活期 長, 轉(zhuǎn)白率低PB 大細胞性貧血, 白細胞中度減少，血小板正常 或偏高BM 常見低分葉巨核細胞, 微巨核明顯增多染色體 單純5q-（5q31-33）,整理ppt,14,MDS-UPB 中性粒細胞或血小板減少，無或偶 有原始細胞BM 發(fā)

7、育異常僅限于粒系或巨核系一系 原始細胞5%無Auer體,整理ppt,15,增生低下性MDS統(tǒng)計MDS 1589例, 其中低增生MDS 245例, 占15.4%（8.2%38%）PB 大細胞性貧血, 至少二系細胞發(fā)育異常BM 增生減低, 至少二系細胞發(fā)育異常, 淋巴細胞50%骨髓活檢 造血細胞容積減少, 60歲以下30%, 60歲以 上20%N-ALP 陽性率60%，積分100,整理ppt,16,tMDS病因 接受放療、化療、IST, 接觸致癌物質(zhì), 如 放射線、烷化劑、苯制劑等臨床 形態(tài)學(xué)異常累及多系, 程度嚴重, 臨床進展 快, 存活時間短染色體 核型異常發(fā)生率高, 且多為復(fù)雜異常,整理pp

8、t,17,MDS實驗室檢查形態(tài)學(xué) PB： 三系減少數(shù)、原始細胞、發(fā)育異常、Auer體 BM：同上，N-ALP、有核紅PAS、環(huán)狀鐵粒幼細胞、 微巨核酶標 BM活檢：三系發(fā)育異常、AL1P、纖維化溶血試驗 Coombs、Ham、COF、mCLST、CD55、CD59 血清FA、B12祖細胞培養(yǎng) BFU-E、CFU-E、cFU-GM/CFU-GM、CFU-Meg髓系相關(guān)抗原 CD13、CD33、CD34、CD15染色體 核型、SCD基因表達 ras、fms、p53、WTI、bcl-2、c-myc、fas、axl 表 達，erb-A、erb-B重排, 降鈣素甲基化,整理ppt,18,成人及兒童MDS

9、外周血細胞減少數(shù)比較 細胞減少 成人 兒童 一系 （%） 14.6 10.6 二系*（%） 25.4 47.9 三系*（%） 60.0 41.5 *成人與兒童比較 P0.05,整理ppt,19,骨髓CD41+淋巴樣微巨核 病種 例數(shù) 淋巴樣微巨核 例數(shù) % 個/片NS 7 0 0 0HA 5 0 0 0ITP 24 4 16.6 0.46MDS 60 56 93.3 34.5,整理ppt,20,醫(yī)科院血研所( 2000 ) MDS骨髓造血干/ 祖細胞異常分組 例數(shù) CFU-GM(/2105) BFU-E(/2105) IL-3+EPO SCF+IL-3+EPO IL-3+EPO SCF+IL-

10、3+EPO NS 9 10.44.3 36.57.1 42.324.1 99.735.6MDS 17 9.88.1 11.67.5 43.420.6 61.527.7,整理ppt,21,河南省人民醫(yī)院(1999) 骨髓增殖細胞核抗原(PCNA)+表達率病種 例數(shù) PCNA+表達率(%) 積分值 NS 10 12.32.3 9817CAA 14 5.23.1 3814AML 10 34.56.7 46846MDS 36 22.62.7 25438 RA 21 16.51.3 17615 RAEB 9 21.53.2 27818 RAEBT 6 27.53.9 36432,整理ppt,22,醫(yī)科院

11、血研所(2000) BMMNC C-kit受體(CD117)表達分型 例數(shù) 表達率(%) NS 10 3.041.49RA 6 5.122.13RAEB 11 7.381.66RAEBT 5 16.855.89sAML 7 32.4318.16,整理ppt,23,醫(yī)科院血研所(1999) BMMNS中髓系抗原表達陽性率(%)分型 例數(shù) CD3 CD33 CD34 CD15 NS 6 11.72.1 16.83.3 7.09 45.55.6RA RARS 12 18.62.1 18.23. 3 2.81 36.44.1RAEB 12 24.52.9 21.32.6 8.52 30.33.7RAE

12、BT 8 25.52.7 23.64.7 11.13 30.93.2,整理ppt,24,MDS常見染色體異常 分型與染色體異常染色體 異常頻率(%) 分型 異常頻率(%) 畸變數(shù)(個) 5 20.8 RA RARS 60 3.2 8 16.9 tMDS 98 5.3 20 6.4,整理ppt,25,WT1 基 因 表 達 組 WT1(+) 組 WT1(+) 分型 例數(shù) 例數(shù) % 例數(shù) 例數(shù) %NS 10 0 0 10 0 0RA/RARS 20 4 20.0 7 0 0RAEB/RAEBT 17 8 47.1 17 12 70.6sAML 4 3 75.0 6 4 66.7AML 15 12

13、80.0,整理ppt,26,醫(yī)科院血研所( 1998 ) Evil 基 因 表 達 Evil ( + )分組 例數(shù) 例數(shù) %NS 8 0 0MDS 30 15 50.0 RA 8 1 12.5 RAEB 13 8 61.5 RAEBT 9 6 66.7sAML 11 6 54.5AML 34 5 14.7,整理ppt,27,MDS Evil 基 因 表 達 RA RAEB/RAEBT 總計 例數(shù) 例數(shù) % 例數(shù) % 例數(shù) %Dreyfus 21 1/9 11.1 7/12 58.3 8 38.1(1995）Ohyashiki 31 2/20 10.0 8/11 72.2 10 32.3(199

14、5)醫(yī)科院血研所 30 1/8 12.5 14/22 63.6 15 48.5(1998),整理ppt,28,河南醫(yī)大一院(1999)MDS血清降鈣素(hCT)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)測定分組 例數(shù) hCT(ng/L) CGRP(Pg/L)NS 20 76.2313.58 42.0815.32RA RARS 27 106.7723.81 67.0130.88RAEB RAEBT 18 136.4933.74 89.3429.75AML 40 137.2033.74 92.6132.95,MDS與NS比較P0.01,RA組與RAEB組比較P0.05,整理ppt,29,醫(yī)科院血研所(1999

15、) 分析RA86例,中位年齡48(1877)歲 中位隨訪時間74(60209)個月 RA 的 轉(zhuǎn) 化 轉(zhuǎn)化類型 例數(shù) % AL 24 27.9 RAEBT 3 3.5 RAEB 7 8.1 未轉(zhuǎn)化 52 60.5 轉(zhuǎn)化34例(39.5%),整理ppt,30,MIC協(xié)作組(1988) MDS亞型與轉(zhuǎn)白率分型 1年轉(zhuǎn)白率(%) 總轉(zhuǎn)白率(%)RA RARS 11 812RAEB RAEBT 2746 4460 約21%的MDS最終轉(zhuǎn)化為AL,整理ppt,31,廣州醫(yī)學(xué)院一附院(1999) 分析成人MDS 579例,轉(zhuǎn)白90例(15.5%) 兒童440例,轉(zhuǎn)白84例(19.1%) 成人及兒童MDS轉(zhuǎn)

16、白類型比較白血病類型 成人(%) 兒童(%) 粒 48.3 50.0 單* 32.1 8.1 紅白 10.9 9.5 粒單 7.6 8.0 淋* 1.1 23.0 混合 0 1.4* 成人與兒童比較 P0.05,整理ppt,32,Sole(2000) 骨髓原始細胞與轉(zhuǎn)白率原始細胞(%) 1年轉(zhuǎn)白率(%) 20 35 P0.0001,整理ppt,33,M.D.Anderson癌癥中心 分析19731992年間632例MDS中 有208例RAEB,其中69例(33%)Auer體(+) Auer體與臨床轉(zhuǎn)歸 Auer體 CR率(%) 存活期 (+) 77 較長 (-) 27 較短,整理ppt,34,

17、Sullivan(1992) PBMNC CD34抗原表達與轉(zhuǎn)白率 轉(zhuǎn)白CD34抗原表達 例數(shù) 例數(shù) %(+)即陽性率1% 23 9 39.1(-) 39 0 0,整理ppt,35,Juvonen(1999) cFU-GM/CFU-GM與轉(zhuǎn)白率 分 組 轉(zhuǎn)白率(%)正常 33異常: cFU-GM CFU-GM 56 比值常5異常組2、3、5年轉(zhuǎn)白率分別為65%、83%、93%,整理ppt,36,More(1993)408例pMDS分析骨髓原始細胞、染色體核型與轉(zhuǎn)白率 分組 2年轉(zhuǎn)白率(%) 低危(0) 8 中危(1/2) 40 高危(1+2) 68分組依據(jù):1.BM原始細胞10%,2.復(fù)雜染色

18、體核型,整理ppt,37,醫(yī)科院血研所(1989)35例RA分析 SCD 與 轉(zhuǎn) 白 率 轉(zhuǎn)為RAEB、RAEBT/AMLSCD 例數(shù) 例數(shù) % 時間(月) (-) 17 13 76.5 17.5(1141) (+) 18 1 5.6 4.5SCD(-) M2細胞20%, (+)25%,整理ppt,38,Davis(1998) Bc1-2基因與轉(zhuǎn)白分組 bcl-2蛋白陽性率(%)RA/RARS 9.92.6RAEB/RAEBT 26.43.6sAML 57.417.9,整理ppt,39,Greenberg(1977)分析816例pMDS 國 際 預(yù) 后 積 分 系 統(tǒng) (IPSS)預(yù)后因素 積

19、 分 值 0 0.5 1 1.5 2BM原始細胞(%) 5 510 - 1120 2130染色體核型* 好 中 差PB細胞減少數(shù) 0/1 2/3 * 好（低危） 正常核型、-y、5q-、20q-中（中危） +8及其他差（高危） -7/7q-、復(fù)雜核型或核型演變 Hb100g/L、ANC1.5109/L、PT100109/L,整理ppt,40,MDS按IPSS分組的生存期分組 積分值 中位生存期（年） 中位轉(zhuǎn)白 全部患者 60歲患者 時間（年）低危 0 5.7 11.8 9.4中危-1 0.51 3.5 5.2 3.3中危-2 1.52 1.2 1.8 1.1高危 2.5 0.4 0.3 0.2

20、,整理ppt,41,醫(yī)科院血研所(2001)分析MDS151例,轉(zhuǎn)白21例(13.9%)中位轉(zhuǎn)白時間5(123)個月 轉(zhuǎn)白的高危影響因素 高危影響因素 轉(zhuǎn)白率(%)年齡40歲 25.6PB三系細胞減少 21.7BM原始細胞15% 25.9復(fù)雜染色體核型異常 32.1未化療 26.5,整理ppt,42,醫(yī)科院血研所(2000) 21例轉(zhuǎn)白患者實驗室特征PB出現(xiàn)幼稚細胞,幼粒52.4%、幼紅33.3%BM原始細胞2%,占76.2%BM有核紅PAS(+),占90.5%BM酶標淋巴樣微巨核100%髓系細胞分化指數(shù)(DI=CD13+CD33/CD15)1.8,占83.3%粒-單核細胞集簇cFU-GM/集

21、落CFU-GM4,占54.6%染色體核型異常,占66.7%SCD(-)占61.9%,整理ppt,43,低 危 MDS 的 治 療治療方法 藥 物中醫(yī)藥雄激素 康力龍、達那唑、安雄、羥甲雄酮細胞因子 EPO、G-CSF、GM-CSF、IL-3、TPO免疫抑制 ATG、CsA、Pred、MP誘導(dǎo)分化 ATRA、VitD3、As2O3、IFN-、Amifostine小劑量化療 Ara-C、Har、AcR、IDA、VP16、HU、馬法蘭聯(lián)合治療 以上兩種藥以上的聯(lián)合,整理ppt,44,EPO治療低危MDS劑量50300u/kgd, 皮下, qod, 療程312個月EPO的有效率為20%25%意大利隨機

22、雙盲試驗證明EPO對低危MDS的有效率為36.8%（14/38例）EPO適用于血清EPO200u/L, 無明顯輸血要求 的患者ATRA與EPO有協(xié)同作用,整理ppt,45,EPO治療MDS療效預(yù)測變量 值 積分 值 積分輸血量 2u/月 1血清EPO 500u/L 1 積分0、1、2，有效率分別為74%、23%、7%,整理ppt,46,G-CSF/GM-CSF適用于中性粒細胞減少, 伴有感染的低危MDS劑量60200g/m2d, 療程28周中性粒細胞增加者50%70%G-CSF+EPO的有效率為40%,整理ppt,47,國際健康委員會（1998） ATG治療低增生MDS依賴輸血的RA、RAEB

23、25例劑量40mg/kgd4結(jié)果 療效 例數(shù) % CR 3 12 有效 8 32 不需輸血 11 44 38月生存率為84%,整理ppt,48,Jonasova（1998） CsA治療MDS-RA骨髓增生減低9例，增生正常和增高7例劑量56mg/kgd，療程3個月結(jié)果 CR4例( 25% ) , 有效13例( 81%) WBC增加5例( 31%), PT增加7例( 44% ) 不需輸血10/11例（91%）,整理ppt,49,Amifostine（Ethyol）治療MDS Amifostine是一種含巰基的磷酸化的有機物, 對MDS的前體細胞有營養(yǎng)作用, 并促進造血 曾報告18例, 15例(

24、83.3%) 有效 劑量 200mg/m2 iv tiw 結(jié)果 WBC增加78%, PT增加43%, 輸血明顯 減少33%,整理ppt,50,低危MDS聯(lián)合方案舉例 方案組成 劑量 療程(月) 有效率(%)費城 ATRA 100mg/m2d 6 8/23(34.8) VitE 800mg/d EPO 150300u/kg tiw法蘭克福 ATRA 25mg/m2d 12 6/17(35.3) IFN- 150萬u Biw G-CSF 100480g/d北京協(xié)和 ATRA 10mg/d 6 6/16(37.5) 康力龍 28mg/d 碳酸鋰 0.250.75g/d,整理ppt,51,高危組MDS

25、的治療治療方法 CR率(%)誘導(dǎo)分化劑 5-Aza 18拓樸異構(gòu)酶抑制劑 Topotecan 28強烈化療(IC) DA、MA、IA、IEA、HDAra-C 4050HSCT allo-BMT、auto-BMT、MUDallo-BMT,整理ppt,52,CALGB（1998）5-Aza 通過抑制DNA甲基化而誘導(dǎo)白血病細胞分化, 治療 病例以高危MDS為主, 劑量75mg/m2d, 皮下, 每月7天4 5-氮雜胞嘧啶核苷 (5-Aza)治療MDS 例數(shù) 有效率(%) 2年生存率(%) 轉(zhuǎn)白/死亡 中位時間(月)5-Aza 88 63 41 22BSC 82 7 25 12P值 0.0001 =

26、0.09 =0.0034BSC包括輸血、抗生素、細胞因子、小劑量化療,整理ppt,53,MD Anderson癌癥中心（1998） Topotecan治療高危MDSTopotecan是一種拓樸異構(gòu)酶I抑制劑, 有抗腫瘤活性方案 T1 2mg/m2d5 iv T2 1.25mg/m2 d+Ara-C 1.0g/m2 d5 iv方案 例數(shù) CR 例數(shù) %T1 47 13 28T2 35 22 63副作用:粘膜炎64%,感染47%,相關(guān)死亡19%,整理ppt,54,IC 的 適 應(yīng) 證年齡6065歲,一般情況良好高危及中危-2患者IC后采集PB祖細胞證實為多克隆造血,整理ppt,55,DA并用G-CSF治療高危MDS方案 DNR 30mg/m2d3 Ara-C 200mg/m2d7 G-CSF 5g/kgd方案 ANC減少(天)