醫(yī)學(xué)--腫瘤個(gè)體化治療靶向用藥

1、,主講人：王學(xué)動(dòng) 山東北方基因科技有限公司 國家人類基因組北方研究中心 2015年11月25日 臨沂沂水,腫瘤個(gè)體化治療及分子靶向用藥檢測(cè),目錄,一、腫瘤個(gè)體化醫(yī)療進(jìn)展 二、抗腫瘤藥物介紹 三、腫瘤藥物靶向檢測(cè) 四、腫瘤疾病分類檢測(cè) 五、實(shí)驗(yàn)室介紹 六、操作流程,低毒，低副作用,毒性較強(qiáng)、副作用明顯,腫瘤治療模式的歷史演變,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（分子診斷技術(shù)）,2004年 ASCO會(huì)議預(yù)測(cè)：5-10年后進(jìn)入 “個(gè)體化療”時(shí)代； 2009年ASCO響會(huì)議倡議：吹腫瘤個(gè)體化醫(yī)療的號(hào)角； 2011年ASCO會(huì)議：腫瘤“個(gè)體化醫(yī)療”進(jìn)入快車道； 2013年ASCO第49屆美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)候任主席 Sandra

2、M.Swain：“如同人們?cè)诜伟┲兴芯康哪菢?，利用基因組信息，研究乳腺癌的整體突變模式，以決定哪些突變?cè)谀[瘤發(fā)生發(fā)展過程中起到?jīng)Q定作用，這也應(yīng)該是乳腺癌研究的未來方向。”； 2015年ASCO會(huì)議：主題大數(shù)據(jù)。體現(xiàn)了在精準(zhǔn)醫(yī)療大背景下，基于分子特征、基因分型、臨床危險(xiǎn)度分級(jí)等因素而細(xì)化的個(gè)體化治療策略。,局部治療時(shí)代,化療時(shí)代,個(gè)體化治療時(shí)代,第一代,第二代,第三代,2015年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng),托馬斯林達(dá)爾、保羅莫德里奇、阿齊茲桑賈爾，三人獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，以表彰他們?cè)贒NA修復(fù)的細(xì)胞機(jī)制方面的研究。 獲獎(jiǎng)理由是“DNA修復(fù)的細(xì)胞機(jī)制研究”。 頒獎(jiǎng)詞中寫到，三人在分子領(lǐng)域繪制出了細(xì)胞如何完成D

3、NA修復(fù)及保護(hù)遺傳信息。他們的工作為活細(xì)胞功能的認(rèn)知提供了基礎(chǔ)知識(shí)，研究成果在未來甚至可以為癌癥治療發(fā)展提供很大幫助。,香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院Tony Mok教授發(fā)起的IPASS研究，比較了吉非替尼單藥與卡鉑+紫杉醇雙藥化療作為NSCLC一線治療的療效差異，結(jié)果顯示，與卡鉑+紫杉醇化療相比，比攜帶EGFR突變的患者中，吉非替尼使其死亡危險(xiǎn)降低52%（P0.001），有效率為71.2%；而對(duì)于EGFR野生型患者，吉非替尼治療則增加了死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=2.85，P0.001），有效率僅為1.1%。,2011年 ASCO大會(huì)主席George W.Sledge教授指出： 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究開啟了腫瘤個(gè)體化診療的新

4、紀(jì)元！,一、腫瘤個(gè)體化醫(yī)療進(jìn)展 二、抗腫瘤藥物介紹 三、腫瘤藥物靶向檢測(cè) 四、腫瘤疾病分類檢測(cè) 五、實(shí)驗(yàn)室介紹 六、操作流程,部分抗腫瘤藥物,鉑類藥物的檢測(cè) 氟尿嘧啶的檢測(cè) ,一、腫瘤個(gè)體化醫(yī)療進(jìn)展 二、抗腫瘤藥物介紹 三、腫瘤藥物靶向檢測(cè) 四、腫瘤疾病分類檢測(cè) 五、實(shí)驗(yàn)室介紹 六、操作流程,鉑類藥物的檢測(cè),主要治療腫瘤疾病分類： 非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、頭頸 癌、宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌 檢測(cè)內(nèi)容： mRNA表達(dá)水平：ERCC1、BRCA1 基因多態(tài)性分析：XRCC1、GSTP1、MRP2（男性） XRCC1、GSTP1、MRP2、BRCA1（女性） 適用標(biāo)本：

5、 新鮮腫瘤組織、穿刺樣本、蠟塊、胸腹水,鉑類藥物檢測(cè)基因ERCC1（切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1）,ERCC1為核苷酸切除修復(fù)限速酶 基因，作用于核酸損傷修復(fù)過程 和細(xì)胞凋亡過程。 ERCC1表達(dá)產(chǎn)物與DNA修復(fù)酶形成緊密二聚體（ERCC1-XPF），調(diào)節(jié)核酸切除修復(fù)過程。 所有腫瘤細(xì)胞均有ERCC1表達(dá)， 其表達(dá)量直接影響DNA修復(fù)的生 理過程。,臨床證實(shí)ERCC1參與鉑類藥物化療耐藥發(fā)生。 表達(dá)水平低的患者對(duì)鉑類藥物敏感，反之表達(dá)水平高的患者表現(xiàn)耐藥。,鉑類藥物檢測(cè)基因BRCA1（乳腺癌易感基因）,首個(gè)發(fā)現(xiàn)的家族性乳腺癌易感基因，參與細(xì)胞DNA損傷應(yīng)答。 BRCA1與BRCA2促進(jìn)DNA重組酶R

6、ad51亞核裝配。 BRCA1能使經(jīng)順鉑處理后細(xì)胞繼續(xù)存活。,乳腺癌BRCA1 mRNA檢測(cè),鉑類藥物檢測(cè)基因XRCC1（X線交錯(cuò)互補(bǔ)修復(fù)基因1）,XRCC1參與DNA損傷的堿基切除修復(fù)途徑，參與順鉑或卡鉑引起的DNA損傷修復(fù)過程。 研究表明： XRCC1編碼區(qū)Arg194Trp突變型患者化療有效率高于野生型Arg/Arg 3倍。 XRCC1編碼區(qū)Arg399Gln位點(diǎn)Arg/Arg基因型患者治療有效率高于Arg/Gln或Gln/ Gln2.7倍 。 同時(shí)攜帶突變型194突變型基因和399野生型患者，化療效率進(jìn)一步提高。,吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）藥物檢測(cè),主要治療腫瘤疾病分類：

7、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、腦膠質(zhì)瘤 檢測(cè)內(nèi)容： 非小細(xì)胞肺癌：EGFR(Exon18/19/20/21)基因突變 乳腺癌： EGFR(Exon18/19/20/21)基因突變 胰腺癌： EGFR(Exon18/19/20/21)、K-ras、B-raf基因突變 腦膠質(zhì)瘤： EGFR(Exon18/19/20/21)基因突變 適用標(biāo)本： 新鮮腫瘤組織、穿刺樣本、蠟塊,吉非替尼、厄洛替尼藥物檢測(cè)基因EGFR（表皮生長因子受體）,EGFR屬受體絡(luò)氨酸激酶家族，通過激活絡(luò)氨酸激酶，將信號(hào)傳導(dǎo)至胞內(nèi)。 EGFR在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長、修復(fù)和轉(zhuǎn)移中起重要作用。 EGFR是腫瘤靶向藥物作用的重要對(duì)象。,EG

8、FR絡(luò)氨酸激酶突變是吉非替尼、厄洛替尼靶向用藥的前提,西妥昔單抗(愛必妥)藥物檢測(cè),主要治療腫瘤疾病分類： 結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、食管癌、頭頸癌、胃腸道腫瘤 檢測(cè)內(nèi)容： 基因突變：K-ras,B-raf mRNA表達(dá)水平：EGFR 適用標(biāo)本： 新鮮腫瘤組織、穿刺樣本、蠟塊,西妥昔單抗藥物檢測(cè)基因K-ras,K-ras基因?qū)賀as基因家族，正常時(shí)能調(diào)控細(xì)胞生長路徑；異常時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)生長。 K-ras蛋白是EGFR信號(hào)傳導(dǎo)中關(guān)鍵下游調(diào)節(jié)因子。 研究發(fā)現(xiàn)， K-ras基因突變使結(jié)直腸癌患者對(duì)西妥昔單抗治療產(chǎn)生耐藥性。,K-ras 信號(hào)通路,K-ras常發(fā)生密碼子12、13、61的突變，其中以1

9、2號(hào)密碼子GGTGTT最常見。 NCCN 2010年臨床指南中推薦：在接受西妥昔單抗治療前， 進(jìn)行KRAS基因突變檢測(cè)，可確定患者是否適合接受靶向治療。,結(jié)直腸癌 K-ras突變檢測(cè),西妥昔單抗藥物檢測(cè)基因B-raf,B-raf基因?yàn)镋GFR信號(hào)通路中位于K-ras下游的基因，編碼MAPK通路中絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶，參與細(xì)胞周期調(diào)控。,腫瘤靶向用藥基因檢測(cè),檢測(cè)FDA已批準(zhǔn)的常規(guī)7種靶向藥物相關(guān)多個(gè)基因的突變位點(diǎn)，指導(dǎo)臨床靶向用藥。,基因檢測(cè)能精準(zhǔn)地為患者 選擇療效最佳的藥物！,基因檢測(cè)-指導(dǎo)腫瘤個(gè)體化用藥,基因檢測(cè),基因檢測(cè),肺癌藥物及靶標(biāo) 乳腺癌藥物及靶標(biāo) ,一、腫瘤個(gè)體化醫(yī)療進(jìn)展 二、抗

10、腫瘤藥物介紹 三、腫瘤藥物靶向檢測(cè) 、腫瘤疾病分類檢測(cè) 、實(shí)驗(yàn)室介紹 六、操作流程,肺癌藥物靶標(biāo)檢測(cè)方案,乳腺癌藥物靶標(biāo)檢測(cè)方案,結(jié)直腸癌藥物靶標(biāo)檢測(cè)方案,肝癌藥物靶標(biāo)檢測(cè)方案,食管癌藥物靶標(biāo)檢測(cè)方案,胰腺癌藥物靶標(biāo)檢測(cè)方案,卵巢癌藥物靶標(biāo)檢測(cè)方案,宮頸癌藥物靶標(biāo)檢測(cè)方案,腦膠質(zhì)瘤藥物靶標(biāo)檢測(cè)方案,頭頸癌靶標(biāo)檢測(cè)方案,腎癌藥物靶標(biāo)檢測(cè)方案,前列腺癌藥物靶標(biāo)檢測(cè)方案,胃腸道腫瘤藥物靶標(biāo)檢測(cè)方案,膀胱癌藥物靶標(biāo)檢測(cè)方案,一、腫瘤個(gè)體化醫(yī)療進(jìn)展 二、抗腫瘤藥物介紹 三、腫瘤藥物靶向檢測(cè) 、腫瘤疾病分類檢測(cè) 五、實(shí)驗(yàn)室介紹 六、操作流程,國家人類基因組北方研究中心是1998年10月由國家科技部批準(zhǔn)，在

11、北京諾賽基因組研究中心的基礎(chǔ)上成立的。中心由北京生物技術(shù)和新醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)促進(jìn)中心與北京博大科技投資開發(fā)有限公司投資，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國科學(xué)院遺傳研究所、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京大學(xué)等單位參與組建。作為國家級(jí)研究基地，中心除承擔(dān)國家生命科學(xué)和基因組重大科研任務(wù)外，還擔(dān)負(fù)組織、協(xié)調(diào)和指導(dǎo)我國北方地區(qū)人類基因組研究的重任。,國家人類基因組北方研究中心,中心已獲得很多具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和良好的科學(xué)信譽(yù)： 1、參與完成了國際人類基因組計(jì)劃1%人類基因組測(cè)序任務(wù)； 2、病源及重要功能微生物基因組的研究：完成了對(duì)蝦白斑桿狀病毒、痢疾桿菌福氏2A志賀氏301株、黃單孢菌等基因組測(cè)序； 3、遺傳資源收集工作：已收集了用

12、于心臟健康研究的遺傳資源標(biāo)本2萬份；有關(guān)老年癡呆癥、高血壓。 4、在國際上第一個(gè)鑒定了遺傳性乳光牙本質(zhì)致病基因； 5、生物信息學(xué)研究及數(shù)據(jù)庫建立：建立了人胎肝、高血壓、心肌肥厚、人胎腦、人睪丸等組織基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)庫，并取得了一批國際水平的研究成果；,6、在Nature Genetics、FASEB J、Genome Research、JBC、J Mol Med、Genomics、International Immunology等國際知名期刊上發(fā)表了200多篇研究成果，總影響因子696.559； 7、申請(qǐng)發(fā)明專利67件，授權(quán)30件（含5件國際專利）； 8、榮獲國家自然科學(xué)獎(jiǎng)（兩次）、國家科技進(jìn)步獎(jiǎng)（兩次）、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)（八次）、北京市科技進(jìn)步獎(jiǎng)（兩次）； 9、北方中心擁有總資產(chǎn)1.7億元、總面積5000m2、員工120名及合作研究人員90名； 10、涵蓋基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因功能與藥物開發(fā)，以及臨床遺傳資源管理與應(yīng)用的四大系列技術(shù)平臺(tái)。,中心配備有多套高端實(shí)驗(yàn)設(shè)備，可以提供常規(guī)Sanger測(cè)序與DNA合成、STR分析、熒光定量PCR分析及SNP篩查與鑒定、Solexa高通量測(cè)序、質(zhì)譜/高效液相色譜分析、蛋白質(zhì)表達(dá)純化、腺病毒載體構(gòu)建等多種基因組學(xué)與蛋白組學(xué)技術(shù)服務(wù)。,中心在與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)、北京大學(xué)、中國科學(xué)院、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院等國內(nèi)