化學(xué)治療藥物(課堂PPT)

1、1,化學(xué)治療藥物 Chemotherapeutic Drugs,2,學(xué)習(xí)提要 掌握喹諾酮及磺胺類(lèi)藥物的作用機(jī)制及區(qū)別點(diǎn) 掌握各組喹諾酮藥物的抗菌特性 掌握喹諾酮及磺胺類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用及常見(jiàn)不良反應(yīng)及產(chǎn)生耐藥機(jī)制,3,化學(xué)治療藥物,Ideal: 對(duì)細(xì)菌等病原微生物、寄生蟲(chóng)和癌細(xì)胞有選擇性殺滅作用 對(duì)Host無(wú)毒或輕度毒性,Note Host, Pathogen and Drugs Reasonable, Safety and Effective,4,治療指數(shù)=LD50/ED50,Certain Safety Factor 確實(shí)安全系數(shù),化療指數(shù)越大則說(shuō)明藥物毒性越低 治療指數(shù)大于 5，可做臨床研

2、究 治療效果越高？,化療指數(shù) Chemotherapeutic index,Unsatisfactory of safety margin 不滿(mǎn)意的安全界量系數(shù),安全系數(shù)= LD5/ED95 Or = LD1/LD99 基本無(wú)害劑量/基本有效劑量,5,6,磺胺類(lèi) Sulphonamides 甲氧芐啶類(lèi) Trimethprim,Sulfonamides,Trimethoprim,7,1932年德國(guó)Domagk發(fā)現(xiàn)帶有磺酰胺基團(tuán)的一種染料白浪多息可有效地治療受細(xì)菌致命感染的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。之后他用此藥治好了自己小女兒的鏈球菌感染的細(xì)菌性血液中毒磺胺新藥誕生了。1939年他獲得了諾貝爾生理及醫(yī)藥獎(jiǎng)。,8,

3、潔爾滅 Zephirol,白浪多息 Prontosil,Streptozon 氨苯磺胺,異煙肼 Neoteben,9,Supercoiled DNA,DNA Gyrase,Pteridine + PABA,二氫葉酸還原酶,二氫蝶酸合成酶,嘌呤 嘧啶,二氫蝶酸,四氫葉酸,二氫葉酸,Relaxed DNA,葉酸合成抑制劑,Woods Fildes 學(xué)說(shuō),10,Antifolate drugs,11,磺胺藥+TMP：雙重阻斷細(xì)菌的葉酸代謝,【作用機(jī)制】,抗葉酸藥：干擾細(xì)菌葉酸的合成,TMP對(duì)細(xì)菌二氫葉酸還原酶的敏感性 哺乳類(lèi)二氫葉酸還原酶50000倍,Trimethoprim: dihydrofol

4、ate reductase,Sulphonamides: dihydropteroate synthetase,12,Fig. Synergism between trimethoprim and sulfamethoxazole on the inhibition of growth of Escherichia coli.,13,二氫喋酸合成酶敏感性 大量產(chǎn)生PABA 細(xì)胞膜對(duì)磺胺藥的通透性下降,【耐藥機(jī)制】,【抗菌譜】,革蘭氏陽(yáng)性菌、陰性菌、諾卡氏菌、衣原體、弓形體、瘧原蟲(chóng)、放線(xiàn)菌和卡氏肺囊蟲(chóng)有抑制作用 對(duì)支原體、螺旋體無(wú)效 可以刺激立克次體生長(zhǎng),14,【臨床應(yīng)用】,主要用于敏感菌引起尿

5、路感染 多采用復(fù)方制劑 co-trimethoprim-sulphamethoxazole co-trimoxazole,卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎 諾卡氏菌感染 弓形體病 氯喹耐藥的惡性瘧疾,15,過(guò)敏反應(yīng)，藥物毒性 5%患者出現(xiàn)明顯不適 過(guò)敏反應(yīng)：磺胺類(lèi)產(chǎn)生交叉過(guò)敏 泌尿系統(tǒng)損害：結(jié)晶尿 造血系統(tǒng)反應(yīng)：血小板機(jī)能不全、溶血性或再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少、白血病樣反應(yīng) 妊娠后期服用：新生兒出現(xiàn)核黃疸 艾滋病患者：50以上產(chǎn)生不良反應(yīng),【不良反應(yīng)】,16,奎諾酮類(lèi) Quinolones,17,負(fù)超螺旋DNA,DNA 回旋酶,嘌呤 嘧啶,子代DNA,DNA雙鏈,喹諾酮,-,核酸合成抑制劑,拓?fù)洚悩?gòu)酶IV,

6、細(xì)胞分化,-,18,正超螺旋DNA,后鏈切口,后鏈前移封口,Action of type II DNA topoisomerase,19,20,21,【藥理作用】,【耐藥機(jī)制】,細(xì)菌DNA螺旋酶基因的單核苷酸改變 螺旋酶突變 外膜通透性的改變 主動(dòng)將藥物泵出體外,第一代：萘啶酸 部分G- 菌有效，抗菌譜窄。 第二代：吡哌酸尿路和腸道感染。 第三代：氟喹諾酮類(lèi)抗菌譜廣,22,敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、腸道、細(xì)菌性前列腺炎等感染,【臨床應(yīng)用】,氧氟沙星 支原(質(zhì))體（mycoplasma）； 軍團(tuán)桿菌屬（legionela）,28,Respiratory fluoroquinolon

7、es,Levofloxacin 左氧氟沙星 Gatifloxacin 加替沙星 Gemifloxacin 吉米沙星 Moxifloxacin 莫西沙星,29,口服吸收好，生物利用度在7095,【體內(nèi)過(guò)程】,藥物的組織穿透性好，分布廣泛,培氟沙星&氧氟沙星進(jìn)入腦脊液,胃腸道發(fā)生螯合: 鋁、鎂等抗酸藥難溶性物質(zhì)影響吸收,多數(shù)經(jīng)腎臟排出,特點(diǎn):,部分經(jīng)肝P450酶代謝 抑制肝P450酶對(duì)其他藥物的代謝 如theophylline的血濃度增加產(chǎn)生驚厥,【藥物相互作用】,30,消化道癥狀：惡心、食欲不振、腹瀉等 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮、煩躁、失眠、頭暈、癲癇 軟骨發(fā)育 從乳汁分泌 光敏反應(yīng) 抗菌后效應(yīng) Postantibiotic Effects(PAE) PAE=T-C PAE in vivo PAE in vitro,【注意事項(xiàng)】,31,Approved and Investigational Fluoroquinolones in the United States,32,33,硝基呋喃類(lèi) Nitrofurans,呋喃妥因 nitrofurantoin,泌尿道抗菌藥 Urinary antiseptics,呋喃唑酮 furanzolidone （