個(gè)體化治療在晚期結(jié)直腸癌治療的地位和思考

1、個(gè)體化治療在晚期結(jié)直腸癌個(gè)體化治療在晚期結(jié)直腸癌 治療的地位和思考治療的地位和思考 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中常用的藥物和方案轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中常用的藥物和方案 靶向藥物靶向藥物 安維汀、西妥昔單抗安維汀、西妥昔單抗 帕尼單抗帕尼單抗 FOLFOXFOLFOX XELOXXELOX FLOXFLOX FOLFIRIFOLFIRI IFLIFL XELIRIXELIRI 奧沙利鉑奧沙利鉑 伊立替康伊立替康 5-FU5-FU 卡培他濱卡培他濱 指南推薦的指南推薦的mCRC一線治療方案一線治療方案 1. Adapted from: NCCN Clinical Practice Guidelines in Onc

2、ology: colon cancer. V.1.2012 2. Adapted from Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2010 *僅僅KRAS 野生型野生型 可耐受高強(qiáng)度治療的患者可耐受高強(qiáng)度治療的患者 FOLFOX/XELOX 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 FOLFIRI + 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 FOLFIRI 西妥昔單抗西妥昔單抗* 5-FU/LV 或卡培他濱或卡培他濱 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 可耐受高強(qiáng)度治療的患者可耐受高強(qiáng)度治療的患者 雙藥化療方案雙藥化療方案+ + 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 雙藥化療方案雙藥化療方案+ + 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 雙藥化療方案雙藥化療

3、方案+ + 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 雙藥化療方案雙藥化療方案+ 西妥昔單抗西妥昔單抗 KRAS突變突變 未知未知 野生型野生型 ESMO2 NCCN1 衛(wèi)生部結(jié)直腸癌診療規(guī)范推薦靶向治療衛(wèi)生部結(jié)直腸癌診療規(guī)范推薦靶向治療mCRC FOLFOX和和FOLFIRI方案方案 在在mCRC一線和二線治療中的療效相當(dāng)一線和二線治療中的療效相當(dāng) FOLFOX First line (n=111) FOLFIRI Second line (n=69) FOLFIRI First line (n=109) FOLFOX Second line (n=81) p ORR (%)5445615 肝切除(%)2190

4、.02 中位 PFS (月) 8.08.50.26 2.54.20.003 中位 OS (月)20.621.50.99 接受二線治療患者比例(%)6274 Tournigand, et al. JCO 2004 中國一線中國一線mCRC治療藥物的選擇狀況治療藥物的選擇狀況 l 調(diào)查顯示，國內(nèi)一線調(diào)查顯示，國內(nèi)一線mCRC治療以奧沙利鉑為基礎(chǔ)治療以奧沙利鉑為基礎(chǔ) 的化療為主的化療為主 來源: China Oncology Monitor 2009 II 期 - Synovate 基于奧沙利鉑的方案基于奧沙利鉑的方案 FOLFOX、XELOX 基于伊利替康的方案基于伊利替康的方案 FOLFIRI、

5、 CPT-11單藥單藥 其他化療方案其他化療方案 5FU/L、 FT207/L 靶向靶向+ +化療化療 20% 0% 40% 60% 80% 67% 10% 18% 5% 靶向藥物的出現(xiàn)，進(jìn)一步延長了靶向藥物的出現(xiàn)，進(jìn)一步延長了mCRC患者的生存患者的生存 最佳支持治療最佳支持治療5-FU/LV卡培他濱卡培他濱FOLFIRIFOLFOXFOLFOX/ FOLFIRI序貫序貫 化療化療+ 靶向藥物靶向藥物 6個(gè)月個(gè)月1 16-18個(gè)月個(gè)月5 20個(gè)月個(gè)月6 24-30個(gè)月個(gè)月7-9 16-18個(gè)月個(gè)月4 12個(gè)月個(gè)月1-312個(gè)月個(gè)月3 單藥方案單藥方案雙藥方案雙藥方案 1. Scheithau

6、er, et al. BMJ 1993; 2. Thirion P, JCO 2004; 3. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 4. Douillard,Lancet 2000; 5. De Gramont, JCO 2000; 6. Tournigand, et al. 2004; 7. Charles S, et al. JCO. 2007; 8. Grothey, et al. JCO 2008; 9. Douillard, et al. ASCO 2011 中中 位位 總總 生生 存存 期期 靶向藥物選擇考量的因素靶向藥物選擇考量的因素 l對(duì)于大部分無法手術(shù)的

7、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，治療的主要目標(biāo)對(duì)于大部分無法手術(shù)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，治療的主要目標(biāo) 是延長生存，并維持生活質(zhì)量是延長生存，并維持生活質(zhì)量 針對(duì)患者個(gè)體化的情況，合理選擇合適的靶向藥物，使患者獲得最大針對(duì)患者個(gè)體化的情況，合理選擇合適的靶向藥物，使患者獲得最大 的生存獲益。需考量的因素：的生存獲益。需考量的因素： 適合的聯(lián)合化療方案適合的聯(lián)合化療方案 生物標(biāo)記物生物標(biāo)記物 遵循盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則遵循盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則 安全性安全性 醫(yī)學(xué)百事通，醫(yī)生在線咨詢 靶向藥物選擇考量的因素靶向藥物選擇考量的因素 針對(duì)患者個(gè)體化的情況，合理選擇合適的靶向藥物，使

8、患者獲得最大針對(duì)患者個(gè)體化的情況，合理選擇合適的靶向藥物，使患者獲得最大 的生存獲益。需考量的因素：的生存獲益。需考量的因素： 適合的聯(lián)合化療方案適合的聯(lián)合化療方案 生物標(biāo)記物生物標(biāo)記物 遵循盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則遵循盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則 安全性安全性 OS PFS 多個(gè)多個(gè)III期臨床研究顯示，期臨床研究顯示， 安維汀聯(lián)合安維汀聯(lián)合奧沙利鉑奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案均有生存獲益為基礎(chǔ)的方案均有生存獲益 1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4.

9、Tabernero, et al. ASCO 2010; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010; 6. Hurwitz, et al. NEJM 2004 7. Sobrero, et al. Oncology 2009; 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007 PACCE (n=410)3 CAIRO-2 (n=368)2 NO16966 (n=1,400)1 20.3 24.5 21.3 vs 19.9 MACRO (n=239)4 23.4 中位中位 OS/PFS (月月) XELOXXELOX奧沙利鉑

10、奧沙利鉑 為基礎(chǔ)的化療為基礎(chǔ)的化療 XELOX/ FOLFOX4 HORIZON III (n=713)5 21.3 FOLFOX6 10.7 11.4 9.4 vs 8.0 10.4 10.3 + 30 25 20 15 10 5 0安維汀安維汀 + + + 與單用化療相比，有顯著差與單用化療相比，有顯著差 異異 OS PFS 多個(gè)多個(gè)III期臨床研究顯示，期臨床研究顯示， 安維汀聯(lián)合安維汀聯(lián)合伊利替康伊利替康為基礎(chǔ)的方案均有生存獲益為基礎(chǔ)的方案均有生存獲益 1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et a

11、l. JCO 2009 4. Tabernero, et al. ASCO 2010; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010; 6. Hurwitz, et al. NEJM 2004 7. Sobrero, et al. Oncology 2009; 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007 PACCE (n=115)3 AVIRI (n=209)7 20.5 22.2 中位中位 OS/PFS (月月) FOLFIRI伊利替康伊利替康 為基礎(chǔ)的化療為基礎(chǔ)的化療 IFL AVF2107g (n=813)6 20

12、.3 vs 15.6 BICC-C (n=57)8,9 28.0 FOLFIRI 11.7 11.0 10.6 vs 6.2 11.2 + 30 25 20 15 10 5 0 安維汀安維汀 + + 與單用化療相比，有顯著差與單用化療相比，有顯著差 異異 多項(xiàng)觀察性研究驗(yàn)證多項(xiàng)觀察性研究驗(yàn)證 安維汀聯(lián)合以安維汀聯(lián)合以奧沙利鉑奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案的生存獲益為基礎(chǔ)的方案的生存獲益 1. Arnold, et al. WCGC 2010; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Bende

13、ll, et al. ASCO GI 2011 24.4 23.6 德國研究德國研究 (n=312)1 BRiTE (n=1,093)2 BRiTE (n=94)2 First-BEAT (n=552)3 First-BEAT (n=346)3 25.8 24.3 23.7 ARIES (n=739)430 25 20 15 10 5 0 26.3 安維汀安維汀 + +FOLFOXFOLFOXXELOXXELOX奧沙利鉑為奧沙利鉑為 基礎(chǔ)的化療方案基礎(chǔ)的化療方案 FOLFOX 9.8 10.4 OS PFS 中位中位 OS/PFS (月月) 27.0 10.5 24.4 9.8 25.9 11

14、.3 24.3 9.9 23.6 11.0 23.0 10.8 多項(xiàng)觀察性研究驗(yàn)證多項(xiàng)觀察性研究驗(yàn)證 安維汀聯(lián)合以安維汀聯(lián)合以伊利替康伊利替康為基礎(chǔ)的方案的生存獲益為基礎(chǔ)的方案的生存獲益 1. Arnold, et al. WCGC 2010; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Bendell, et al. ASCO GI 2011 27.0 24.4 23.0 22.9 德國研究德國研究 (n=1,075)1 BRiTE (n=279)2 First-BEAT (n=503

15、)330 25 20 15 10 5 0 26.3 ARIES (n=191)4 安維汀安維汀 + +FOLFIRIFOLFIRI伊利替康為伊利替康為 基礎(chǔ)的化療方案基礎(chǔ)的化療方案 FOLFIRI 11.0 11.3 10.8 9.5 OS PFS 中位中位 OS/PFS (月月) 25.8 10.4 26.3 9.5 22.9 10.8 23.7 10.5 靶向藥物選擇考量的因素靶向藥物選擇考量的因素 針對(duì)患者個(gè)體化的情況，合理選擇合適的靶向藥物，使患者獲得最針對(duì)患者個(gè)體化的情況，合理選擇合適的靶向藥物，使患者獲得最 大的生存獲益。需考量的因素：大的生存獲益。需考量的因素： 適合的聯(lián)合化療方

16、案適合的聯(lián)合化療方案 生物標(biāo)記物生物標(biāo)記物 遵循盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則遵循盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則 安全性安全性 醫(yī)學(xué)百事通網(wǎng)絡(luò)會(huì)診 1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010; 5. Price, et al. ESMO 2010; 6. Price, et al. JCO 2011 24.5 奧沙利鉑奧沙利鉑 為基礎(chǔ)的化療為基礎(chǔ)的化療 30 25 20 1

17、5 10 5 0 中位中位 OS/PFS (月月) 對(duì)于對(duì)于KRAS 野生型野生型 mCRC 安維汀一線治療獲得一致的安維汀一線治療獲得一致的OS和和PFS獲益獲益 22.4 XELOX PACCE3 (n=203) CAIRO-22 (n=156) 19.8 AGITG MAX5,6 (n=152*) 27.7 vs 17.6 AVF2107g1 (n=152) IFL 希羅達(dá)希羅達(dá) 絲裂霉素絲裂霉素 C 安維汀安維汀 + 19.8 PACCE3 (n=58) 伊利替康伊利替康 為基礎(chǔ)的化療為基礎(chǔ)的化療 11.5 10.6 8.8 13.5 vs 7.4 12.5 28.0 10.8 AIO

18、-06044 (n=100) XELOX/ XELIRI + OS PFS + 與單用化療相比，具有顯著差異與單用化療相比，具有顯著差異 II/III期研究顯示，西妥昔單抗一線治療期研究顯示，西妥昔單抗一線治療 KRAS 野生型野生型 mCRC 的的OS和和PFS獲益結(jié)果不一致獲益結(jié)果不一致 COIN (n=729)3 OPUS (n=179)2 CRYSTAL (n=348)1 NORDIC VII (n=303)4 FLOXFOLFOX4XELOX/ FOLFOX FOLFIRI西妥昔單抗西妥昔單抗 + + 1. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Bokeme

19、yer, et al. Ann Oncol 2011 3. Maughan, et al. Lancet Oncology 2011; 4. Tveit, et al. ASCO GI 2011 中位中位 OS/PFS (月月) + + 與單用化療相比，有顯著差異與單用化療相比，有顯著差異 與單用化療相比，沒有顯著差異與單用化療相比，沒有顯著差異 + + COIN (n=729)3 OPUS (n=179)2 CRYSTAL (n=348)1 NORDIC VII (n=303)4 FLOXFOLFOX4XELOX/ FOLFOX FOLFIRI OSPFS 23.5 20 22.8 18.5

20、 17 17.9 20.1 22 9.9 8.48.3 7.2 8.68.6 7.9 8. 7 24.5 西妥昔單抗西妥昔單抗 + FOLFIRI CRYSTAL1 (n=666) 19.8 安維汀安維汀 + oxaliplatin-CT 22.4 AVF2107g6 (n=152) 27.7 17.9 FOLFIRI 安維汀安維汀 + irinotecan-CT 安維汀安維汀 + XELOX PACCE7 (n=115) PACCE7 (n=404) 17.6 OPUS2 (n=179) COIN3 (n=729) 西妥昔單抗西妥昔單抗 + FOLFOX4 FOLFOX4 西妥昔單抗西妥昔單

21、抗 + XELOX/FOLFOX XELOX/FOLFOX 17.0 18.5 22.8 20.0 23.5 + + NORDIC VII4 (n=194) 西妥昔單抗西妥昔單抗 + FLOX FLOX 20.1 28.0 安維汀安維汀 + XELOX/XELIRI AIO-06049 (n=100) 安維汀一線治療安維汀一線治療KRAS野生型野生型mCRC 獲得最長的獲得最長的OS獲益獲益28個(gè)月個(gè)月 安維汀安維汀 + IFL 安慰劑安慰劑 +IFL 中位中位 OS (月月) 30 25 20 15 10 5 0 1. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Boke

22、meyer, et al. Ann Oncol 2011; 3. Maughan, et al. Lancet Oncology 2011 4. Tveit, et al. ASCO GI 2011; 6. Hurwitz, et al. Oncologist 2009 7. Hecht, et al. JCO 2009; 8. Tol, et al. NEJM 2009; 9. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010 + 與單用化療相比，有顯著差異與單用化療相比，有顯著差異 與單用化療相比，沒有顯著差異與單用化療相比，沒有顯著差異 CAIRO-28 (n=156

23、) 22.0 西妥昔單抗西妥昔單抗安維汀安維汀 安維汀一線治療安維汀一線治療KRAS野生型野生型mCRC PFS均超過均超過10個(gè)月個(gè)月 11.5 14 12 10 8 6 4 2 0 Median PFS (months) 11.0 10.6 13.5 8.6 7.4 8.6 7.2 8.38.4 9.9 + + + 8.7 7.9 10.8 西妥昔單抗西妥昔單抗 + FOLFIRI 安維汀安維汀 + oxaliplatin-CT FOLFIRI 安維汀安維汀 + irinotecan-CT 安維汀安維汀 + XELOX 西妥昔單抗西妥昔單抗 + FOLFOX4 FOLFOX4 西妥昔單抗西

24、妥昔單抗 + XELOX/FOLFOX XELOX/FOLFOX 西妥昔單抗西妥昔單抗 + FLOX FLOX 安維汀安維汀 + XELOX/XELIRI 安維汀安維汀 + IFL 安慰劑安慰劑 +IFL 1. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011; 3. Maughan, et al. Lancet Oncology 2011 4. Tveit, et al. ASCO GI 2011; 5. Douillard, et al. ASCO 2011; 6. Hurwitz, et al. Oncolo

25、gist 2009 7. Hecht, et al. JCO 2009; 8. Tol, et al. NEJM 2009; 9. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010 CRYSTAL1 (n=666) CAIRO-28 (n=156) AVF2107g6 (n=152) PACCE7 (n=115) PACCE7 (n=404) OPUS2 (n=179) COIN3 (n=729)NORDIC VII4 (n=194) AIO-06049 (n=100) + 與單用化療相比，有顯著差異與單用化療相比，有顯著差異 與單用化療相比，沒有顯著差異與單用化療相比，沒

26、有顯著差異 對(duì)于對(duì)于KRAS 突變型突變型 mCRC， 安維汀一線治療獲得一致的安維汀一線治療獲得一致的OS和和PFS獲益獲益 PACCE3 (n=125) CAIRO-22 (n=108) AVF2107g1 (n=78) PACCE3 (n=39) AIO-06044 (n=42) OSPFS Bev + IFL Bev + IFL IFL IFL 1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 2009 3. Hecht, et al. JCO 2009; 4. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2

27、010 中位中位 OS/PFS (月月) + 與單用化療相比，具有顯著差異與單用化療相比，具有顯著差異 Bev + oxaliplatin-CT Bev + irinotecan-CT Bev + XELOX/XELIRI Bev +XELOX Bev + oxaliplatin-CT Bev + irinotecan-CT Bev + XELOX/XELIRI Bev +XELOX + PACCE3 (n=125) CAIRO-22 (n=108) AVF2107g1 (n=78) AIO-06044 (n=42) PACCE3 (n=39) 安維汀組 安慰劑組 19.9 13.6 24.9

28、 19.3 20.5 21 9.3 5.5 12.5 11 11.9 9.3 KRAS 野生型 KRAS 突變型 西妥昔單抗 + FOLFIRI vs FOLFIRI (n=666) 西妥昔單抗 + FOLFIRI vs FOLFIRI (n=397) OS, 月 23.5 vs 20.0 HR=0.80, 95% CI: 0.67,0.95 (p=0.0094) 16.2 vs 16.7 HR=1.04, 95%CI 0.83,1.28 (p=0.7551) PFS, 月 9.9 vs 8.4 HR=0.70, 95% CI: 0.56, 0.93 (p=0.0012) 7.4 vs 7.7

29、 HR=1.17, 95% CI: 0.89, 1.54 (p=0.2661) ORR, % 57.3 vs 39.7 HR=2.07, 95% CI: 1.52, 2.83 (p0.0001) 31.3 vs 36.1 HR=0.82, 95% CI: 0.54, 1.24 (p=0.3475) Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010 對(duì)于對(duì)于KRAS突變突變的的mCRC患者，患者， 西妥昔單抗不能帶來更好的生存獲益西妥昔單抗不能帶來更好的生存獲益 EGFR抑制劑在抑制劑在KRAS突變患者中的匯總分析突變患者中的匯總分析 PFSPFSOSOS * *p0.05p0.0

30、5 抗抗EGFREGFR單抗組更優(yōu)單抗組更優(yōu)對(duì)照組更優(yōu)對(duì)照組更優(yōu) HR (HR (抗抗EGFREGFR單抗單抗/ /對(duì)照組對(duì)照組) ) 0.10.11 11010 突變突變 G12DG12D G12VG12V G13DG13D G12CG12C G12AG12A G12SG12S G13DG13D G12VG12V 其他其他 * * KRASKRAS 等位基因等位基因 抗抗EGFREGFR單抗組更優(yōu)單抗組更優(yōu)對(duì)照組更優(yōu)對(duì)照組更優(yōu) HR (HR (抗抗EGFREGFR單抗單抗/ /對(duì)照組對(duì)照組) ) 0.10.11 11010 突變突變 G12DG12D G12VG12V G13DG13D G1

31、2CG12C G12AG12A G12SG12S G13DG13D G12VG12V 其他其他 帕尼單抗：帕尼單抗：203, 181, 408203, 181, 408研究的匯總分析研究的匯總分析1 1 西妥昔單抗：西妥昔單抗： CRYSTAL 2. Tejpar, et al. ASCO 2011 (abstract 3511). 靶向藥物選擇考量的因素靶向藥物選擇考量的因素 針對(duì)患者個(gè)體化的情況，合理選擇合適的靶向藥物，使患者獲得最針對(duì)患者個(gè)體化的情況，合理選擇合適的靶向藥物，使患者獲得最 大的生存獲益。需考量的因素：大的生存獲益。需考量的因素： 適合的聯(lián)合化療方案適合的聯(lián)合化療方案 生物

32、標(biāo)記物生物標(biāo)記物 遵循盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則遵循盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則 安全性安全性 晚期結(jié)直腸癌治療中盡量暴露于所有有效藥物的理念晚期結(jié)直腸癌治療中盡量暴露于所有有效藥物的理念 l11個(gè)個(gè)III期臨床研究（期臨床研究（n=5768）結(jié)果分析：晚期結(jié)直腸癌整個(gè)治療過程中用過所）結(jié)果分析：晚期結(jié)直腸癌整個(gè)治療過程中用過所 有有3個(gè)有效細(xì)胞毒藥物（個(gè)有效細(xì)胞毒藥物（5-FU/LV、伊立替康和奧沙利鉑）的患者生存期最長、伊立替康和奧沙利鉑）的患者生存期最長 Adapted from Grothey p0.0001 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 無進(jìn)展生存

33、期 (月) 安維汀+ IFL (n=85) IFL (n=67) 0510152025 7.413.5 AVF2107g KRAS WT人群的人群的PFS 預(yù)估無進(jìn)展生存率 無進(jìn)展生存期 (月) 預(yù)估無進(jìn)展生存率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 00 48121620 9.98.4 西妥昔單抗 + FOLFIRI (n=316) FOLFIRI (n=350) HR=0.70; p=0.0012 CRYSTAL KRAS WT人群的人群的PFS Hurwitz, et al. Oncologist 2009 Van Cutsem, et al. JCO 2011 下降下降 56%56%

34、 下降下降 30%30% AVF2107g研究和研究和CRYSTAL研究顯示研究顯示 KRAS野生型人群中，安維汀一線治療更多降低死亡風(fēng)險(xiǎn)野生型人群中，安維汀一線治療更多降低死亡風(fēng)險(xiǎn) 051015202530 17.627.7 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 預(yù)估總生存預(yù)估總生存 時(shí)間時(shí)間 ( (月月) ) 預(yù)估總生存預(yù)估總生存 時(shí)間時(shí)間 ( (月月) ) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 06 12 18 24 30 36 42 48 54 20.023.5 西妥昔單抗 + FOLFIRI (n=316) FOLFIRI (n=350) HR=0.80 p=0.0093

35、 CRYSTAL KRAS WT人群的人群的OS AVF2107g KRAS WT人群的人群的OS Hurwitz, et al. Oncologist 2009 Van Cutsem, et al. JCO 2011 安維汀 + IFL (n=85) IFL (=67) HR=0.58 p=0.04下降下降 42%42% 下降下降 20%20% 安維汀轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌安維汀轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌III期臨床研究中期臨床研究中PFS的風(fēng)險(xiǎn)比的風(fēng)險(xiǎn)比 風(fēng)險(xiǎn)比（HR） ARTIST3 NO169662 E32001 1. Giantonio, et al. JCO 2007；2. Saltz, et al.

36、 JCO 2008 3. Guan, et al. WCGC 2010; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Wolmark, et al. ASCO 2009 - Allegra JCO 2010 一線一線 二線二線 安維汀一線、二線應(yīng)用，顯著提高生存獲益，降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)安維汀一線、二線應(yīng)用，顯著提高生存獲益，降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn) AVF21074 *NO16966為進(jìn)展前持續(xù)治療人群數(shù)據(jù) HR=0.61 HR=0.63 HR=0.44 HR=0.54 三線三線 無無III III期臨床研究期臨床研究 EGFR抑制劑用于抑制劑用于KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)

37、直腸癌 III期臨床研究中期臨床研究中PFS的風(fēng)險(xiǎn)比的風(fēng)險(xiǎn)比 風(fēng)險(xiǎn)比（HR） CRYSTAL4 COIN6 PRIME5 NORDIC VII7 Study 1813 CO.171 Amado2 1. Karapetis, et al. NEJM 2008; 2. Amado, et al. JCO 2008 3. Peeters, et al. JCO 2010; 4. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 5. Douillard, et al. ASCO 2011 6. Maughan, et al. Lancet Oncol 2011; 7. Tveit, et a

38、l. ASCO GI 2011; 8. Alberts, et al. ASCO 2010 一線一線 二線二線 三線以上三線以上 （單藥）（單藥） EGFR抑制劑越在晚期后線應(yīng)用越有優(yōu)勢，生存獲益更多抑制劑越在晚期后線應(yīng)用越有優(yōu)勢，生存獲益更多 HR=1.07 HR=0.96 HR=0.8 HR=0.7 HR=0.73 HR=0.4 HR=0.45 靶向藥物選擇考量的因素靶向藥物選擇考量的因素 針對(duì)患者個(gè)體化的情況，合理選擇合適的靶向藥物，使患者獲得最針對(duì)患者個(gè)體化的情況，合理選擇合適的靶向藥物，使患者獲得最 大的生存獲益。需考量的因素：大的生存獲益。需考量的因素： 適合的聯(lián)合化療方案適合的聯(lián)

39、合化療方案 生物標(biāo)記物生物標(biāo)記物 遵循盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則遵循盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則 安全性安全性 安維汀相關(guān)不良反應(yīng)安維汀相關(guān)不良反應(yīng) 明確、可預(yù)期并可管理明確、可預(yù)期并可管理 l安維汀具有良好的耐受性安維汀具有良好的耐受性: 多為多為1/2級(jí)不良反應(yīng)級(jí)不良反應(yīng) Hatake et al, ASCO GI 2009 13.0% 11.3% 4.1% 0.9% 0.4% 1.2% 0.1% 1.3% 7.3% 高血壓高血壓出血出血 ( (所有所有) ) 鼻衄鼻衄蛋白尿蛋白尿靜脈血栓靜脈血栓 事件事件 動(dòng)脈血栓動(dòng)脈血栓 事件事件 傷口愈合傷口愈合 綜合征綜合征 胃腸穿孔胃腸穿孔可逆性后腦白質(zhì)可逆性后腦白質(zhì) 腦病綜合征腦病綜合征 0 2 4 6 8 10 12 14 發(fā)生率發(fā)生率 (%) 嚴(yán)重不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng) 級(jí)不良反應(yīng)級(jí)不良反應(yīng) III期臨床研究顯示安維汀一線治療期臨床研究顯示安維汀一線治療 3/4級(jí)不良事件發(fā)生率低級(jí)不良事件發(fā)生率低 1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 蛋白尿蛋白尿高血壓高血壓 3/4級(jí)不良事件級(jí)不良事件 (%) 傷口愈合并發(fā)癥傷口愈合并發(fā)癥胃腸穿孔胃腸穿孔出血出血?jiǎng)用}血栓栓塞動(dòng)脈血栓栓塞 NR 3/4 不良事件不良事件(%) NO169661 蛋白