文獻閱讀總結報告

1、文獻閱讀總結報告注射劑系指藥物與適宜的溶劑和分散介質制成的供注入人體的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。注射劑的主要特點是藥效迅速、適用于不易口服的藥物、適用于不能口服的病人、準確局部定位系統(tǒng)，但是由于一些藥物的生物藥劑學和藥動學特點可能會影響其作為注射劑來使用。如藥物的溶解度過低或分布靶向性低、毒性強等原因。近年來，出現(xiàn)了新型注射劑，主要有微球注射劑、脂質體注射劑、納米粒注射劑、微乳和亞微乳注射劑、原位凝膠注射劑、包合物注射劑、聚乙二醇長效注射劑等。脂質體因具有良好的組織相容性、安全性、靶向性、緩釋性、制備條件溫和等特點而受到廣泛的關注。存在的主

2、要問題是靶向性差且易發(fā)生藥物泄露。近年來通過不斷改良處方工藝得到了長循環(huán)脂質體、ph敏感脂質體、靶向脂質體、長循環(huán)脂質體等新型脂質體。主要對象是抗腫瘤藥、疫苗和核酸類藥物。藥物包裹在脂質體中可以增加藥物的穩(wěn)定性，延緩藥物的氧化和體內被酶代謝過程。實驗證明，脂質體包封的藥物在血液循環(huán)中保留的時間，多數(shù)要比游離藥物多。kohei hironaka等在試驗中證明依達拉奉脂質體與游離藥物玻璃體內注射后進行藥理對比對比，結果顯示脂質體注射劑更容易被細胞捕獲，在玻璃體內的停留時間顯著增加。體內動力學研究表明，不同的脂質體在體內的存留時間可以從幾分鐘到幾天，在脂質體雙分子層的的親脂性還會影響到其在體內的分布

3、狀況，從而改變其藥動學參數(shù)。ling zhao等通過實驗比較了多西紫杉醇脂質體和自由藥物在體內的分布情況，結果顯示脂質體顯著改變了藥物的組織分布和動力學參數(shù)。amliel等人通過在玻璃體內注射脂質體制劑脂質體可以減少藥物的毒性，增加一些藥物分子在眼部的停留時間，在體內脂質體可以保護諸如肽和核酸等一些容易被體內酶降解的藥物。lyseng-williamson等人闡述了長春新堿的作用機制，susan obrien,在試驗中證明了長春新堿脂質體注射劑的可行性以及優(yōu)越性。 xianhuo wang等將紫杉醇制成脂質體注射劑后進行藥代動力學和藥效學研究，結果證明脂質體的毒性明顯降低而且其達到治療目的所需

4、的藥物濃度明顯降低。ji dong等將塞來考昔脂質體注射液注入到骨關節(jié)腔內后進行試驗，結果證明脂質體注射劑在增加藥效的同時降低了藥物的毒副作用。 1長循環(huán)脂質體注射液為了延長藥物在循環(huán)中的停留時間，通過對脂質體表面的修飾得到了不同循環(huán)時間的脂質體。通常是在脂質體的成分中加入一定比例的糖脂或磷酸分子上連接含多羥基的物質，例如聚乙二醇，是脂質體的表面暴露出一些親脂性的集團，躲開內皮網(wǎng)狀系統(tǒng)的的吞噬作用，從而增加藥物在循環(huán)系統(tǒng)中停留的時間。申文晉等制成的聚乙二醇化新型集成干擾素注射液的動力學研究證明其比普通的脂質體制劑在循環(huán)系統(tǒng)中停留的時間要長。但是在聚乙二醇長循環(huán)脂質體注射劑的應用過程中發(fā)現(xiàn)了一些

5、新的問題，yongxue zhao等在研究中發(fā)現(xiàn)，在小鼠身上，聚乙二醇脂質體注射液會誘發(fā)血漿清除速度的加快，而chunlei li等則在再研究中發(fā)現(xiàn)延長注射給藥間隔能消除聚乙二醇脂質體的這種效應，這位長循環(huán)脂質體注射劑的劑量設計及給藥間隔設計提供了一定的依據(jù)。另外也有報道使用神經(jīng)鞘髓磷脂和二硬酯酰磷脂酰膽堿制備的脂質體可以在體內存在較長的時間。2 靶向脂質體注射液脂質體注射劑本身具有被動靶向性靶向性，能夠被網(wǎng)狀淋巴系統(tǒng)捕獲而蓄積在肝臟、脾、骨髓等部位，對于治療這些部位的疾病效果良好。另外可以對脂質體的表面進行修飾，使載藥脂質體的表面攜帶配體、抗體等集團，這樣脂質體就會具備主動靶向性使的脂質體注

6、射進入體內后能夠特定的作用于病變部位從而增強療效，降低毒副作用。另外可以制備溫敏或熱敏的脂質體，使具有物理靶向性。周雪蘋等人在5-氟尿嘧啶熱敏長循環(huán)脂質體的制備和評價中通過在形成脂質體成分中加入熱敏性成分，并使用人為的方式提高作用部位的溫度，從而使脂質體具備靶向性。很多研究通過聚乙二醇來修飾脂質體表面，然后通過在聚乙二醇上結合配體的方式使脂質體獲得靶向性。ryo suzuki等人在奧沙利鉑脂質體的聚乙二醇基團上結合上了轉鐵蛋白后，藥物在腫瘤位置的濃度大大增加、紅細胞中的分布減少，從而增加了奧沙利鉑抗腫瘤的活性，降低了對正常細胞的毒副作用。tamer a. elbayoumi . vladimi

7、r p. torchilin等人在聚乙二醇脂質體上鍵合上能夠識別腫瘤細胞而識別正常細胞的單克隆抗體，從而使脂質體對腫瘤組織產生靶向性。katsumi morimoto等研究發(fā)現(xiàn)在長循環(huán)脂質體的制備過程中加入陽離子脂質trx-20，制得陽離子長循環(huán)潑尼松龍磷酸鹽脂質體注射劑，靜脈注射后進行分析，結果表明陽離子脂質體優(yōu)先結合在腎炎小鼠的腎小球系膜細胞上，具有靶向性。從而提高了藥物在腎炎部位的濃度，明顯降低了達到理想的抑制腎小球細胞增生所需的藥物濃度。hilary shmeeda等人制成了dppg-葉酸靶向唑來膦酸脂質體和peg-葉酸靶向脂質體注射劑，并使用一定的分析方法來考察其靜脈注射后藥物的活性

8、，結果表明葉酸靶向脂質體中的藥物進入細胞內對腫瘤細胞的活性是自由藥物的幾十倍。靶向脂質體脂質體注射劑正在不斷的被研發(fā)出來，其面臨的挑戰(zhàn)是進一步增加脂質體的組織的選擇性，識別出只在病變部位表達或過度表達的靶向結合位點，從而進一步增加藥物的療效，降低對正常組織產生的影響。3 緩控釋脂質體注射液注射用緩釋脂質體可通過皮下或肌內注射途徑給藥，注射后，脂質體滯留在注射部位或被注射部位的毛細血管所攝取，并隨著脂質體的逐步降解，釋放出藥物。另外，脂質體的緩釋效果還與給藥途徑有關，如對氯喹脂質體進行的體內研究表明:對于小粒子脂質體，皮下注射比肌內注射時的藥物釋放速度更快，而注射部位的皮下組織結構也會影響脂質體

9、在注射部位的滯留時間；而對于大粒子脂質體，則無論是皮下注射還是肌內注射，脂質體均可長期滯留在注射部位。另外，近年來研究人員還開發(fā)了一種不同于傳統(tǒng)單室或多室脂質體的新型脂質體多囊泡脂質體。其經(jīng)體腔和組織注射后，進入淋巴和血液循環(huán)系統(tǒng)的藥物量很小 ，大部分停留在注射部位，為藥物的緩釋提供了一個真正的貯庫。當某個囊泡破裂時，其它囊泡仍可保持完整，因而多囊泡脂質體具有良好的緩釋作用和貯庫效應。4 影響脂質體注射劑質量的主要參數(shù)影響脂質體注射劑的主要參數(shù)有藥物包封率、脂質體的穩(wěn)定性和粒徑的大小。一般情況下，載藥量越大，效果會越好。在脂質體的制備過程中可以加入不等量的膽固醇開調節(jié)脂質體的強度以適應不同的要

10、求。另外，人們也在尋求不同的方法來提高脂質體的載藥量和控制粒徑。n. mirahmadi等制備不同粒徑的脂質體注射液，分別是100，400，1000 和3000 nm。并注入到小鼠的腹膜內，通過示蹤法來觀察脂質體在腹腔中的分布。結果表明1000 nm的脂質體在腹腔內的濃度水平最高。ji dong的關節(jié)腔脂質體注射劑只有在脂質體的粒徑大于腔的縫隙是才能避免全身性作用，降低毒性?，F(xiàn)階段很多人使用ph梯度法和硫酸銨梯度法來增加弱堿性藥物的包封率，使用醋酸鈣梯度法來增加弱酸性藥物的包封率。5 脂質體的制備方法 脂質體的制備方法主要有薄膜干燥法、逆向蒸發(fā)法，超聲法、乙醇注入法和復乳法，擠壓法，冷凍干燥法

11、，鈣融合等，可以根據(jù)實驗的需要選用不同的方法。 6 脂質體的質量檢測對脂質體粒徑大小和分布情況進行檢測的方法主要有電子顯微鏡法，counter計數(shù)法，激光散射法，微孔濾膜-光密度法，透射光電子顯微鏡法等。對脂質體包封率的測定方法主要有透析法，該法不適合分離大分子藥物；離心法，該法不適宜于小粒徑脂質體；凝膠過濾法。最近又出現(xiàn)不同的檢測方法，例如naozumi ohnishi等利用柱切換技術分別來分析游離藥物和包封藥物的量從而計算脂質體制劑中藥物的包封率。ulrik franzen等使用毛細管電泳法來檢測奧沙利鉑脂質體的包封率。脂質體注射劑在臨床的應用在更多方面的應用被開發(fā)出來，maiko kag

12、a等人將血紅素脂質體注射入妊娠小鼠內發(fā)現(xiàn)脂質體不能通過胎盤屏障進入胎兒內，而只能集中在胎盤上，從而改善胎兒的缺氧狀態(tài)，這為臨床開發(fā)孕婦使用的藥物提供了一些參考。但是，脂質體不是萬能的，李凌云等人就曾研究托泊苷脂質體注射液的過敏性，溶血性和血管刺激性。為了更加廣泛的使用脂質體注射劑和充分發(fā)揮脂質體的優(yōu)勢就必須對脂質體進行改造，使脂質體具備不同的特性。近年來，新型注射劑得到越來越多的關注和研究，脂質體注射劑也有了一定的發(fā)展，但是在臨床應用的品種還很少，還有很大的發(fā)展空間。1 rupa r. sawant and vladimir p. torchilin1,2. challenges in dev

13、elopment of targeted liposomal therapeutics.the aaps journal, vol. 14, no. 2, june 20122 ryo suzuki.,tomoko takizawa a,1, yasuhiro kuwata a,mahito mutoh ,nobuyuki ishiguro .naoki utoguchi.atsuko shinohara b, masazumi eriguchi.hironobu yanagie .kazuo maruyama .effective anti-tumor activity of oxalipl

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15、e interval between doses could eliminate ccelerated blood clearance phenomenon induced by pegylated liposomal topotecan. international journal of pharmaceutics 443 (2013) 17255 yongxue zhao, chunling wang, long wang, qiang yang, wenya tang, zhennan she, yihui deng.a frustrating problem: accelerated

16、blood clearance of pegylated solid lipid nanoparticles following subcutaneous injection in rats. european journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 81 (2012) 5065136 kohei hironaka , yuta inokuchi, takuya fujisawa , hiroki shimazaki, mai akane , yuichi tozuka ,kazuhiro tsuruma, masamitsu shimaza

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19、morimoto,masayo kondo,kazuo kawahara,hideto ushijima,yasuhiko tomino,masaharu miyajima and junji kimura1.advances in targeting drug delivery to glomerular mesangial cells by long circulating cationic liposomes for the treatment of glomerulonephritis. harmaceutical research, vol. 24, no. 5, may 2007

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21、ren seiter, scott smith,sarit assouline, philip kuriakose, lori maness, arnon nagler, jacob rowe, markus schaich, ofer shpilberg,karen yee, guenter schmieder, jeffrey a. silverman, deborah thomas, steven r. deitcher,and hagop kantarjian.high-dose vincristine sulfate liposome injection for advanced,

22、relapsed, and refractory adult philadelphia chromosomenegative acute lymphoblastic leukemia.journal of clinical oncology volume 31 number 6 february 20 201312 tatsuhiro ishida, masae harada, xin yu wa, masako ichihara,kenji irimura, hiroshi kiwada.accelerated blood clearance of pegylated liposomes f

23、ollowing preceding liposome injection: effects of lipid dose and peg surface-density and chain length of the first-dose liposomes. journal of controlled release 105 (2005) 30531713 hilary shmeeda a, yasmine amitay a, jenny gorin a, dina tzemach a, lidia mak a, joerge ogorka b,saran kumar, alberto ga

24、bizon.delivery of zoledronic acid encapsulated in folate-targeted liposome results in potent in vitro cytotoxic activity on tumor cells. journal of controlled release 146 (2010) 768314 mirahmadi, babaei,vali. dadashzadeha.effect of liposome size on peritoneal retention and organ distribution after i

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27、rnal of pharmaceutics 441 (2013) 28529017 maiko kaga , heng li, hidenobu ohta , kazuaki taguchi, shigeru ogaki, hitomi izumi,masumi inagaki, shigeru tsuchiya , kunihiro okamura , masaki otagiri, hiromi sakai, nobuo yaegashi.liposome-encapsulated hemoglobin (hemoglobin-vesicle) is not transferred fro

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