骨髓增生性疾病

1、骨髓增生性疾病鎖定目錄. 1名詞釋義. 2病理分類. 3疾病特點(diǎn). 一，真性紅細(xì)胞增多癥. 二，原發(fā)性血小板增多癥. 三，原發(fā)性骨髓纖維化癥名詞釋義骨髓增生性疾病(myloproliferative disorders)是某一系或多系骨髓細(xì)胞不斷地異常增殖所引起的一組疾病統(tǒng)稱。臨床見有一種或多種血細(xì)胞質(zhì)和量的異常，脾腫大、出血傾向以及血栓形成。病理分類以紅細(xì)胞增生為主：真性紅細(xì)胞增多癥（polycythemia vera)以巨核細(xì)胞系增生為主：原發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocythemia)等；以原纖維細(xì)胞及造骨細(xì)胞增生為主：原發(fā)性骨髓纖維化癥(primary myel

2、ofibrosis)、骨硬化癥等。疾病特點(diǎn)病變發(fā)生在多能干細(xì)胞，但原纖維細(xì)胞的來源尚未闡明，可能是骨髓干細(xì)胞異常增殖的一種繼發(fā)性反應(yīng)；各癥常伴有一種和兩種其他細(xì)胞的增生，如真性紅細(xì)胞增多癥可伴有粒細(xì)胞和血小板增生；各癥之間可以轉(zhuǎn)化，有時還可見到過渡型，例如真性紅細(xì)胞增多癥可轉(zhuǎn)變?yōu)楣撬枥w維化癥；細(xì)胞增生也可發(fā)生于脾、肝、淋巴結(jié)等髓外組織。一，真性紅細(xì)胞增多癥【發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)】本癥是一種以克隆性紅細(xì)胞增多為主的骨髓增生性疾病，90%95%患者都可發(fā)現(xiàn)JAK2V617F基因突變。中老年發(fā)病，男性多見。起病隱匿，偶然查血時發(fā)現(xiàn)。血液黏滯度增高可致血流緩慢和組織缺氧，表現(xiàn)為頭痛、眩暈、多汗、疲乏、健

3、忘、耳鳴、眼花、視力障礙、肢端麻木與刺痛等癥狀。伴血小板增多時，可有血栓形成和梗死。常見于四肢、腸系膜、腦及冠狀血管，嚴(yán)重時癱瘓。嗜堿性粒細(xì)胞增多，其嗜堿顆粒富有組胺，大量釋放刺激胃腺壁細(xì)胞，可致消化性潰瘍；刺激皮膚有明顯瘙癢癥。血管內(nèi)膜損傷、血小板第3因子減少、血塊回縮不良等，可致出血傾向。高尿酸血癥可產(chǎn)生繼發(fā)性痛風(fēng)、腎結(jié)石及腎功能損害?；颊咂つw和黏膜顯著紅紫，尤以面頰、唇、舌、耳、鼻尖、頸部和四肢末端（指趾及大小魚際）為甚。眼結(jié)合膜顯著充血。患者后期可合并肝硬化，稱為Mosse綜合征?；颊叨嘤衅⒋螅砂l(fā)生脾梗死，引起脾周圍炎。約半數(shù)病例有高血壓。Gaisbock綜合征指本癥合并高血壓而脾不

4、大。病程分為：紅細(xì)胞及血紅蛋白增多期：可持續(xù)數(shù)年；骨髓纖維化期：通常在診斷后513年發(fā)生；貧血期：有巨脾、髓外化生和全血細(xì)胞減少?！緦?shí)驗(yàn)室檢查】（一）血液紅細(xì)胞容量增加，血漿容量正常。紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（610）1012/L，血紅蛋白170240g/L。由于缺鐵，呈小細(xì)胞低色素性紅細(xì)胞增多。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，可有少數(shù)幼紅細(xì)胞。白細(xì)胞增多，（1030）109/L，可見中幼及晚幼粒細(xì)胞。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性顯著增高?？捎醒“逶龆?，（3001000）109/L。血液黏滯性約為正常的58倍。放射性核素測定血容量增多。（二）骨髓各系造血細(xì)胞都顯著增生，脂肪組織減少。粒紅比例常下降。鐵染色顯示貯存鐵減少。

5、巨核細(xì)胞增生常較明顯。（三）血液生化多數(shù)患者血尿酸增加?？捎懈呓M胺血癥和高組胺尿癥。血清維生素B12及維生素B12結(jié)合力增加。血清鐵降低。血液和尿中紅細(xì)胞生成素（EPO）減少?！驹\斷】主要診斷指標(biāo)：紅細(xì)胞量大于正常平均值的25%，或血紅蛋白量男185g/L，女165g/L；無繼發(fā)性紅細(xì)胞增多的原因存在，動脈血pO292%；脾大；骨髓細(xì)胞有非ph染色體或非BCR-ABL融合基因的克隆性遺傳異常；有內(nèi)源性CFU-E，即不加EPO，CFU-E可自發(fā)生。次要診斷指標(biāo)：血小板大于400109/L；白細(xì)胞大于12109/L；骨髓活檢示全髓細(xì)胞增生，以紅系和巨核系增生為主；血清EPO偏低。當(dāng)存在主要診斷標(biāo)準(zhǔn)

6、+任一條其他主要診斷標(biāo)準(zhǔn)或主要診斷標(biāo)準(zhǔn)+任兩條次要診斷指標(biāo)時即可診斷真性紅細(xì)胞增多癥。需排除：繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥，見于a慢性缺氧狀態(tài)，如高原居住、肺氣腫、發(fā)紺性先天性心臟病、肺源性心臟病、慢性風(fēng)濕性心臟瓣膜病等；b大量吸煙使碳氧血紅蛋白增高和異常血紅蛋白病時，因氧離子親和曲線左移，與氧的親和力增高，引起組織缺氧，可產(chǎn)生紅細(xì)胞增多；c分泌EPO增多的情況，例如腎囊腫、腎盂積水、腎動脈狹窄等或患肝癌、肺癌、小腦血管母細(xì)胞瘤、子宮平滑肌瘤等腫瘤時。相對性紅細(xì)胞增多癥，見于脫水，燒傷和慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退而致的血液濃縮。各類紅細(xì)胞增多癥的鑒別見表6-12-1?！局委煛浚ㄒ唬╈o脈放血每隔23天放血20

7、0400ml，直至紅細(xì)胞數(shù)在6.01012/L以下，血細(xì)胞比容在0.50以下。較年輕的患者可僅采用放血治療。應(yīng)注意：放血后紅細(xì)胞及血小板可能會反跳性增高；反復(fù)放血可加重缺鐵；老年及有心血管病者，放血后有誘發(fā)血栓形成的可能。使用血細(xì)胞分離機(jī)單采大量紅細(xì)胞時，應(yīng)以同樣速率補(bǔ)充與單采紅細(xì)胞等容積的同型血漿或代血漿，以保持血容量并降低血黏滯度，避免放血后血栓形成的危險(xiǎn)。放血治療后需用藥物才能維持紅細(xì)胞在接近正常的水平。（二）化學(xué)治療羥基脲是一種核糖核酸還原酶抑制劑，每日劑量為1020mg/kg，維持白細(xì)胞（3.55）109/L，可長期間歇應(yīng)用，以保持紅細(xì)胞在正常水平。環(huán)磷酰胺、白消安、美法侖及苯丁酸氮

8、芥等不宜長期使用。（三）-干擾素抑制細(xì)胞增殖，300萬U/m2，每周3次，皮下注射。放射性核素磷（32P）會引起繼發(fā)性白血病，現(xiàn)基本不用?！绢A(yù)后】可生存1015年以上。出血、血栓形成和栓塞是主要死因。個別可演變?yōu)榧毙园籽?，大?3年內(nèi)死亡。二，原發(fā)性血小板增多癥為造血干細(xì)胞克隆性疾病，約50%70%患者有JAK2V617F基因突變。也稱為出血性血小板增多癥。【臨床表現(xiàn)】起病緩慢，可有疲勞、乏力。以血小板增多，脾大，出血或血栓形成為主要臨床表現(xiàn)?！緦?shí)驗(yàn)室檢查】（一）血液血小板（10003000）109/L，涂片中血小板聚集成堆，大小不一，偶見巨核細(xì)胞碎片。聚集試驗(yàn)中血小板對膠原、ADP及花生四

9、烯酸誘導(dǎo)的聚集反應(yīng)下降，對腎上腺素的反應(yīng)消失是本病的特征之一。白細(xì)胞增多（1030）109/L之間，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性增高。如半固體細(xì)胞培養(yǎng)有自發(fā)性CFU-Meg形成，則有利本病的診斷。（二）骨髓象各系明顯增生，以巨核細(xì)胞和血小板增生為主?！驹\斷與鑒別診斷】血小板持續(xù)大于600109/L，骨髓以巨核系增生為主。能除外繼發(fā)性血小板增多癥，骨髓增生異常綜合征與其他骨髓增生性疾病者，即可診斷本病。繼發(fā)性血小板增多癥見于慢性炎癥疾病、急性感染恢復(fù)期、腫瘤、大量出血后、脾切除術(shù)后或使用腎上腺素后。骨髓增生性疾病包括真性紅細(xì)胞增多癥，慢性髓細(xì)胞白血病，慢性原發(fā)性骨髓纖維化，鑒別見本章各節(jié)?！局委煛浚?/p>

10、一）血小板單采術(shù)（plateletpheresis）可迅速減少血小板量，常用于妊娠、手術(shù)前準(zhǔn)備以及骨髓抑制藥不能奏效時。每次循環(huán)血量約為患者的1.5倍血容量，連續(xù)3天，每天一次。（二）骨髓抑制藥年輕無血栓及出血者，不一定需用骨髓抑制藥。血小板大于1000109/L，有反復(fù)血栓及出血的老年患者應(yīng)積極治療。羥基脲每日15mg/kg，可長期間歇用藥。白消安、32P效果佳，但有引起繼發(fā)性白血病的危險(xiǎn)，現(xiàn)已少用。（三）-干擾素用法參閱本章第一節(jié)。（四）抗凝治療阿司匹林等有對抗血小板自發(fā)凝集的作用?！绢A(yù)后】進(jìn)展緩慢，多年保持良性過程。約10%的患者有可能轉(zhuǎn)化為其他類型的骨髓增生性疾病。三，原發(fā)性骨髓纖維化

11、癥本癥病因不明，巨脾，幼粒幼紅細(xì)胞性貧血，出現(xiàn)淚滴形紅細(xì)胞。骨髓常干抽，活檢證實(shí)骨髓纖維組織增生，在脾、肝、淋巴結(jié)等部位有髓樣化生?！景l(fā)病機(jī)制】正常血細(xì)胞有的含G6PD同工酶A，有的含同工酶B。但骨髓纖維化時血細(xì)胞只含有一種G6PD同工酶，提示來自一個干細(xì)胞克隆。增生的血細(xì)胞釋放血小板衍化生長因子（PDGF）及轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-），刺激原纖維細(xì)胞分裂和增殖。骨髓纖維化是造血細(xì)胞克隆性增生的后果，肝、脾、淋巴結(jié)內(nèi)的髓樣化生也不是骨髓纖維化的代償作用，而是本病特有的表現(xiàn)。【臨床表現(xiàn)】中位發(fā)病年齡為60歲，起病隱匿，偶然發(fā)現(xiàn)脾大而就診。癥狀包括乏力、體重下降、食欲減退、左上腹疼痛、貧血、巨脾引起

12、的壓迫癥狀以及代謝增高所致的低熱、出汗、心動過速等。少數(shù)有骨骼疼痛和出血。嚴(yán)重貧血和出血為本癥的晚期表現(xiàn)。少數(shù)病例可因高尿酸血癥并發(fā)痛風(fēng)及腎結(jié)石。也有合并肝硬化，因肝及門靜脈血栓形成，而致門靜脈高壓癥。【實(shí)驗(yàn)室和其他檢查】（一）血液正常細(xì)胞貧血，外周血有少量幼紅細(xì)胞。成熟紅細(xì)胞形態(tài)大小不一，常發(fā)現(xiàn)淚滴形紅細(xì)胞，有輔助診斷價值。白細(xì)胞數(shù)增多或正常，可見中幼及晚幼粒細(xì)胞，甚至出現(xiàn)少數(shù)原粒及早幼粒細(xì)胞。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性增高。血尿酸增高，無Ph染色體。晚期白細(xì)胞和血小板減少。（二）骨髓穿刺常呈干抽。疾病早期骨髓有核細(xì)胞增生，特別是粒系和巨核細(xì)胞，但后期顯示再生低下。骨髓活檢顯示非均一的膠原纖維

13、增生。（三）脾穿刺表現(xiàn)類似骨髓穿刺涂片，尤以巨核細(xì)胞增多最為明顯。（四）肝穿刺有髓外造血象，肝竇中有巨核細(xì)胞及幼稚細(xì)胞增生。（五）X線檢查部分患者盆骨、脊柱、長骨近端有骨質(zhì)硬化征象，骨質(zhì)密度增高，小梁變粗和模糊，并有不規(guī)則骨質(zhì)疏松透亮區(qū)。【診斷與鑒別診斷】中老年，巨脾，外周血象有淚滴形紅細(xì)胞及幼粒幼紅細(xì)胞性貧血，Ph染色體陰性。多次骨髓“干抽”。骨髓活檢發(fā)現(xiàn)膠原纖維增生，則可診斷。肝、脾及淋巴結(jié)穿刺可發(fā)現(xiàn)造血灶，提示髓樣化生。本病必須與各種原因引起的脾大相鑒別。此外，惡性腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移，以及血液系統(tǒng)腫瘤如慢性粒細(xì)胞白細(xì)胞、淋巴瘤、骨髓瘤等，均有可能引起繼發(fā)性骨髓纖維組織局部增生，也應(yīng)與本病鑒別?！局委煛?小劑量反應(yīng)停和激素治療 反應(yīng)停50mg/d，潑尼松30mg/d，連用3個月，約60%的患者有脾縮小，血小板增加，白細(xì)胞減少的療效。2糾正貧血 嚴(yán)重貧血可輸紅細(xì)胞。司坦唑醇等可加速幼紅細(xì)胞的成熟及釋放，紅細(xì)胞生成素也有一定療效。3羥基脲和活性維生素D3（骨化三醇，calcitriol） 當(dāng)白細(xì)胞和血小板明顯增多、有顯著脾大而骨髓造血障礙不很明顯時，可用小劑量羥基脲口服?；钚跃S生素D3，（骨化三醇，calcitriol）被認(rèn)為有抑制巨核