仿制藥一致性評價操作指南課件

1、仿制藥一致性評價操作指南1 仿制藥一致性評價仿制藥一致性評價 操作指南操作指南 王震王震 2015-11-262015-11-26 仿制藥一致性評價操作指南2 目目 錄錄 一一. .一致性評價相關(guān)概念一致性評價相關(guān)概念 二二. .最新藥品最新藥品藥品注冊分類藥品注冊分類 三三. .一致性評價指標(biāo)一致性評價指標(biāo) 四四. .一致性評價政策法規(guī)要求一致性評價政策法規(guī)要求 五五. .一致性評價技術(shù)要求一致性評價技術(shù)要求 六六. .一致性評價工作流程一致性評價工作流程 八八. .一致性評價各方職責(zé)劃分一致性評價各方職責(zé)劃分 七七. .一致性評價申報資料格式及內(nèi)容一致性評價申報資料格式及內(nèi)容 九九. .一

2、致性評價注意事項一致性評價注意事項 十十. .一致性評價難點分析一致性評價難點分析 十一十一. .參考資料參考資料 仿制藥一致性評價操作指南3 一一. .致性評價相關(guān)概念（致性評價相關(guān)概念（1 1） 仿制藥仿制藥是指與被仿制藥具有相同的活性成分活性成分、劑劑 量量、規(guī)格規(guī)格劑型劑型、質(zhì)量、安全性、給藥途徑給藥途徑和治 療作用的藥品。 范圍：國外上市（新3類）、國內(nèi)上市（新4類） 參比制劑參比制劑是指用于仿制藥質(zhì)量一致性評價的對照 藥品，可為原研藥品或國際公認的同種藥物。 原研藥品原研藥品是指已經(jīng)過全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理 學(xué)研究，且具有完整和充分的安全性、有效性 數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)、擁有或曾經(jīng)擁

3、有相關(guān)專利、 或獲得了專利授權(quán)、在境外或境內(nèi)首先批準(zhǔn)上 市的藥品。 國際公認藥品國際公認藥品是指與原研藥品質(zhì)量和療效一致的 藥品 仿制藥一致性評價操作指南4 一一. .致性評價相關(guān)概念（致性評價相關(guān)概念（2 2） 生物利用度生物利用度（Bioavailability,F）：是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進入全身 循環(huán)的程度和速度。一般分為絕對生物利用度和相對生物利用度。絕對生物利 用度是以靜脈制劑（通常認為靜脈制劑生物利用度為100%）為參比制劑獲得 的藥物活性成分吸收進入體內(nèi)循環(huán)的相對量；相對生物利用度則是以其他非靜 脈途徑給藥的制劑（如片劑和口服溶液）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收 進入

4、體循環(huán)的相對量。 生物等效性生物等效性（Bioequivalency , BE ）：是指一種藥物的不同制劑在相同的實驗 條件下，給予相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。通 常意義的BE研究是指用BA研究方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為終點指標(biāo)，根據(jù)預(yù) 先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進行的比較研究。在藥代動力學(xué)方法確實不可行時, 也可以考慮以臨床綜合療效、藥效學(xué)指標(biāo)或體外試驗指標(biāo)等進行比較性 研究， 但需充分證實所采用的方法具有科學(xué)性和可行性。 仿制藥一致性評價操作指南5 一一. .致性評價相關(guān)概念（致性評價相關(guān)概念（3 3） 藥學(xué)等效性藥學(xué)等效性(Pharmaceutical equival

5、ence)(Pharmaceutical equivalence)：如果兩制 劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣 的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以認為它們是藥學(xué)等效的。 藥學(xué)等效不一定意味著生物等效，因為輔料的不同或生 產(chǎn)工藝差異等可能會導(dǎo)致藥物溶出或吸收行為的改變。 治療等效性治療等效性(Therapeutic equivalence)(Therapeutic equivalence)：如果兩制劑含 有相同活性成分，并且臨床上顯示具有相同的安全性和 有效性，可以認為兩制劑具有治療等效性。如果兩制劑 中所用輔料本身并不會導(dǎo)致有效性和安全性問題，生物 等效性研究是證實兩制劑治療等效性最

6、合適的辦法。如 果藥物吸收速度與臨床療效無關(guān),吸收程度相同但吸收速 度不同的藥物也可能達到治療等效。而含有相同的活性 成分只是活性成分化學(xué)形式不同（如某一化合物的鹽、 酯等）或劑型不同（如片劑和膠囊劑）的藥物制劑也可 能治療等效。 仿制藥一致性評價操作指南6 一一. .致性評價相關(guān)概念（致性評價相關(guān)概念（4 4） 基本相似藥物基本相似藥物（Essentially similar productEssentially similar product）：如果兩個 制劑具有等量且符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥物活性成分，具 有相同劑型，并且經(jīng)過證明具有生物等效性,則兩個制劑 可以認為是基本相似藥物。從廣義上講

7、，這一概念也應(yīng) 適用于含同一活性成分的不同的劑型，如片劑和膠囊劑。 與原研藥基本相似藥物是可以替換原研藥使用的。 仿制藥一致性評價操作指南7 一一. .致性評價相關(guān)概念（致性評價相關(guān)概念（5 5） 介質(zhì)效應(yīng)介質(zhì)效應(yīng): :由于樣品中存在干擾物質(zhì),對響應(yīng)造成的直接或 間接的影響。標(biāo)準(zhǔn)樣品(Standard Sample)：在生物介 質(zhì)中加入已知量分析物配制的樣品，用于建立標(biāo)準(zhǔn)曲線， 計算質(zhì)控樣品和未知樣品中分析物濃度。 質(zhì)控樣品質(zhì)控樣品（Quality Control SampleQuality Control Sample）：質(zhì)控樣品系將 已知量的待測藥物加入到生物介質(zhì)中配制的樣品，用于 監(jiān)測生

8、物分析方法的效能和評價每一分析批中未知樣品 分析結(jié)果的完整性和正確性。一般配制高、中、低三個 濃度的質(zhì)控樣品。 分析批分析批（Analytical run/batchAnalytical run/batch）：包括待測樣品、適 當(dāng)數(shù)目的標(biāo)準(zhǔn)樣品和質(zhì)控樣品的完整系列。由于儀器性 能的改善和自動進樣器的使用，一天內(nèi)可以完成幾個分 析批，一個分析批也可以持續(xù)幾天完成，但連續(xù)測量不 宜超過3天。 高溶解度高溶解度（Highly solubleHighly soluble）：若藥物的最大劑量能溶解 在 250ml 或更少的pH1-7.5的水溶液中，此藥物可被 認為是高溶解度的藥物。250 ml的量來源于

9、標(biāo)準(zhǔn)的生物 等效性研究中受試者用于服藥的一杯水的量。 高滲透性高滲透性（Highly permeableHighly permeable）：滲透性的分類標(biāo)準(zhǔn)以 藥物在人體內(nèi)的吸收程度（吸收劑量的分數(shù)，而不是系 統(tǒng)生物利用度）為間接依據(jù)，以測定通透人體腸壁膜的 量為直接依據(jù)。也可以選用能充分描述人體內(nèi)的吸收程 度（如體外上皮組織細胞培養(yǎng)法）的非人體系統(tǒng)。若沒 有資料證明藥物在胃腸道內(nèi)是不穩(wěn)定的，以質(zhì)量平衡測 定法為依據(jù)，同靜脈注射給藥相比較為依據(jù)，當(dāng)藥物的 吸收程度達到90%時，此藥物可被認為是高滲透性的。 仿制藥一致性評價操作指南8 一一. .致性評價相關(guān)概念（致性評價相關(guān)概念（6 6） 快速

10、溶出快速溶出（Rapidly dissolvingRapidly dissolving）:利用規(guī)定的第一法裝置 100rpm(或二法裝置50rpm)，使用900 ml或少于900 ml的下列每種介質(zhì)測定溶出度： （1）0.1mol/L HCl或符合藥典規(guī)定的無酶人工胃液； （2）pH 4.5的緩沖液； （3）pH 6.8的緩沖液或符合藥典規(guī)定的無酶人工腸液。 在上述條件下，若一個口服制劑在30分鐘內(nèi)其標(biāo)示量的 85%以上完全溶出，則此藥物被認為是快速溶出的。 高變異性藥物高變異性藥物（Highly variable drugHighly variable drug）：當(dāng)某一藥物的 個體內(nèi)變異系

11、數(shù)（以AUC或Cmax計算的個體內(nèi)變異系 數(shù)）大于或等于30%時，稱之為高變異藥物。這種變異 的增加使得對樣本例數(shù)可能要求增加。 仿制藥一致性評價操作指南9 二二. .最新藥品最新藥品藥品注冊分類藥品注冊分類 CFDA2015年第220號 2015年11月06日 注冊注冊 分類分類 分類分類 說明說明 包含的情形包含的情形監(jiān)測器期監(jiān)測器期 1 1 境內(nèi)外均未境內(nèi)外均未 上市的創(chuàng)新上市的創(chuàng)新 藥藥 含有新的結(jié)構(gòu)明確的具有生理或藥理作用的分子或離子，且具有臨床價值的原料藥及其含有新的結(jié)構(gòu)明確的具有生理或藥理作用的分子或離子，且具有臨床價值的原料藥及其 制劑，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成

12、份的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑，但不包制劑，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑，但不包 括對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或形成其他非共價鍵衍括對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或形成其他非共價鍵衍 生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），或其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的改變等。生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），或其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的改變等。 5 5年年 2 2 境內(nèi)外均未境內(nèi)外均未 上市的改良上市的改良 型新藥型新藥 2.12.1含有對已知活性成份成酯、成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者形成其他非含有對已知活性成份成酯、成鹽（包括

13、含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者形成其他非 共價鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），或者改變其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的共價鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），或者改變其結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、晶型的 原料藥及其制劑。原料藥及其制劑。 3 3年年 2.22.2含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）和含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）和/ /或給藥途徑的制劑?；蚪o藥途徑的制劑。4 4年年 2.32.3含有已知活性成份的新復(fù)方制劑。含有已知活性成份的新復(fù)方制劑。4 4年年 2.42.4含有已知活性成份的新適應(yīng)癥的制劑。含有已知活性成份的新適應(yīng)癥的制劑。3 3年年 2.52.5含有已知活性成

14、份的新用法用量和新規(guī)格的制劑。含有已知活性成份的新用法用量和新規(guī)格的制劑。3 3年年 3 3 仿制境外上仿制境外上 市、境內(nèi)未市、境內(nèi)未 上市的藥品上市的藥品 具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量的制劑及具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量的制劑及 其原料。其原料。（隨機臨床，病例符合統(tǒng)計學(xué)要求）隨機臨床，病例符合統(tǒng)計學(xué)要求） 無監(jiān)測期，無監(jiān)測期， 無 新 藥 證無 新 藥 證 書書 4 4 仿制境內(nèi)上仿制境內(nèi)上 市的藥品市的藥品 具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量的制劑及具有與參比制劑相同的活性

15、成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量的制劑及 其原料。其原料。（針劑直接報產(chǎn)（針劑直接報產(chǎn)11年左右獲批）（口服年左右獲批）（口服BE1.5BE1.5年獲批）年獲批） 無監(jiān)測期無監(jiān)測期 5 5 境外上市的境外上市的 藥品申請在藥品申請在 境內(nèi)上市境內(nèi)上市 境外上市的原料或制劑申請在境內(nèi)上市。境外上市的原料或制劑申請在境內(nèi)上市。 仿制藥一致性評價操作指南10 三三. .一致性評價指標(biāo)（一致性評價指標(biāo)（1 1） 仿制藥一致性評價操作指南11 三三. .一致性評價指標(biāo)（一致性評價指標(biāo)（2 2） 仿制藥一致性評價操作指南12 三三. .一致性評價指標(biāo)（一致性評價指標(biāo)（3 3） 體外藥學(xué)一致體外

16、藥學(xué)一致 （主要指多條溶出曲線一致）（主要指多條溶出曲線一致） (2)(2) 體內(nèi)生物利用度一致體內(nèi)生物利用度一致 （即（即BEBE試驗成功）試驗成功） (3)(3) 臨床療效一致臨床療效一致( (獲得廣大醫(yī)獲得廣大醫(yī) 生和患者的普遍認可）生和患者的普遍認可） 臨床療效一致臨床療效一致( (治療等效治療等效TE)TE) = =體外藥學(xué)等效體外藥學(xué)等效(PE)+(PE)+體內(nèi)體內(nèi) 生物等效（生物等效（BABA 仿制藥一致性評價操作指南13 四四. .一致性評價政策法規(guī)要求一致性評價政策法規(guī)要求 1.2013年07月11日CFDACFDA辦公廳關(guān)于關(guān)于20132013年度仿制藥年度仿制藥 質(zhì)量一致

17、性評價方法研究任務(wù)的通知質(zhì)量一致性評價方法研究任務(wù)的通知( (食藥監(jiān)辦藥化管食藥監(jiān)辦藥化管 201338201338號號) ) 2.2015年11月11日CFDA關(guān)于藥品注冊審評審批若干政關(guān)于藥品注冊審評審批若干政 策的公告策的公告(2015(2015年第年第230230號號) ) 3.2015年11月18日CFDA關(guān)于征求關(guān)于開展仿制藥質(zhì)關(guān)于開展仿制藥質(zhì) 量和療效一致性評價的意見（征求意見稿）量和療效一致性評價的意見（征求意見稿）意見的公 告(CFDA2015CFDA2015年第年第231231號號) ) 仿制藥一致性評價操作指南14 評價對象及要求評價對象及要求 序號序號 評價對象法規(guī)要求

18、 1 1 已經(jīng)已經(jīng) 批準(zhǔn)批準(zhǔn) 上市上市 的仿的仿 制藥制藥 凡沒有按照與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則審批的，均需按照上述原則開展一致性評價。 基藥品種基藥品種 對2007年10月1日前批準(zhǔn)/基本藥物目錄（2012年版/化學(xué)藥品口服固體 制劑，應(yīng)在20182018年底之前完成一致性評價，屆時沒有通過評價的，注銷年底之前完成一致性評價，屆時沒有通過評價的，注銷 藥品批準(zhǔn)文號。藥品批準(zhǔn)文號。 非基藥品種非基藥品種 -對對20072007年以前批準(zhǔn)上市年以前批準(zhǔn)上市的其他仿制藥品和20072007年年1010月月1 1日之后批準(zhǔn)日之后批準(zhǔn)的質(zhì)量療效 不一致的仿制藥品，十年至十五年分期分批完成. -自首家

19、品種通過一致性評價后，其他生產(chǎn)企業(yè)的相同品種在自首家品種通過一致性評價后，其他生產(chǎn)企業(yè)的相同品種在3 3年內(nèi)仍未通過評價的，年內(nèi)仍未通過評價的， 注銷藥品批準(zhǔn)文號。注銷藥品批準(zhǔn)文號。 -藥品批準(zhǔn)文號有效期屆滿時，仍未通過評價的，予以注銷藥品批準(zhǔn)文號有效期屆滿時，仍未通過評價的，予以注銷 2 2 正在正在 注冊注冊 的仿的仿 制藥制藥 中國境內(nèi)已有批準(zhǔn)中國境內(nèi)已有批準(zhǔn) 上市原研藥上市原研藥 申請注冊的仿制藥沒有達到與原研藥質(zhì)量和療效一致的，不予批準(zhǔn)。 中國境外已上市但中國境外已上市但 境內(nèi)沒有批準(zhǔn)上市境內(nèi)沒有批準(zhǔn)上市 原研藥原研藥 -按原規(guī)定進行審評審批，但在藥品批準(zhǔn)上市3年內(nèi)需按照國發(fā)2015

20、44號文件 規(guī)定進行質(zhì)量和療效一致性評價，未通過一致性評價的注銷藥品批準(zhǔn)文號； -企業(yè)也按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標(biāo)準(zhǔn)申報的注冊申請實行優(yōu)先審評審批，批 準(zhǔn)上市后免于進行質(zhì)量和療效一致性評價。 3 3 擬注冊擬注冊的仿制藥的仿制藥 -仿制藥按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評審批。 -國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)已在歐盟、美國獲準(zhǔn)上市的仿制藥，可以國外注冊申報的相關(guān) 資料為基礎(chǔ)，按照藥品注冊管理辦法（局令第28號）申報藥品上市，批準(zhǔn)上市后 視同通過一致性評價。 仿制藥一致性評價操作指南15 激勵政策激勵政策 1.1.通過一致性評價的品種，由食品藥品監(jiān)管總局向社會公布。通過一致性評價的品種，由食品藥品監(jiān)

21、管總局向社會公布。 2.2.企業(yè)可在藥品說明書、標(biāo)簽中予以標(biāo)示體內(nèi)評價和體外評價的標(biāo)識；企業(yè)可在藥品說明書、標(biāo)簽中予以標(biāo)示體內(nèi)評價和體外評價的標(biāo)識； 3.3.企業(yè)可以申報作為該品種的藥品上市許可持有人，委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，并承擔(dān)上市后的相企業(yè)可以申報作為該品種的藥品上市許可持有人，委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，并承擔(dān)上市后的相 關(guān)法律責(zé)任。關(guān)法律責(zé)任。 4.4.通過一致性評價的品種，社保部門在醫(yī)保支付方面予以適當(dāng)支持。通過一致性評價的品種，社保部門在醫(yī)保支付方面予以適當(dāng)支持。 5.5.醫(yī)療機構(gòu)優(yōu)先采購并在臨床中優(yōu)先選用。醫(yī)療機構(gòu)優(yōu)先采購并在臨床中優(yōu)先選用。 6.6.發(fā)展改革委、工業(yè)和信息化部

22、對通過一致性評價藥品企業(yè)的技術(shù)改造給予支持。發(fā)展改革委、工業(yè)和信息化部對通過一致性評價藥品企業(yè)的技術(shù)改造給予支持。 7.7.同一品種達到同一品種達到3 3家以上通過一致性評價的，在集中采購等方面不再選用未通過評價的品種。家以上通過一致性評價的，在集中采購等方面不再選用未通過評價的品種。 8.8.國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)已在歐盟、美國獲準(zhǔn)上市的仿制藥，可以國外注冊申報的相關(guān)資料為基礎(chǔ)，按照國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)已在歐盟、美國獲準(zhǔn)上市的仿制藥，可以國外注冊申報的相關(guān)資料為基礎(chǔ)，按照 藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法（局令第（局令第2828號）申報藥品上市，批準(zhǔn)上市后視同通過一致性評價。號）申報藥品上市，批準(zhǔn)上市

23、后視同通過一致性評價。 9.9.對在國外生產(chǎn)而未在國內(nèi)上市的原研參對在國外生產(chǎn)而未在國內(nèi)上市的原研參 比制劑，可以比制劑，可以一次性批準(zhǔn)進口一次性批準(zhǔn)進口，用于評價，用于評價 10.10. 申請人按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標(biāo)準(zhǔn)申報的申請人按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標(biāo)準(zhǔn)申報的變更處方、工藝變更處方、工藝仿制藥注冊申請。在仿制藥質(zhì)量仿制藥注冊申請。在仿制藥質(zhì)量 一致性評價中，需改變已批準(zhǔn)工藝重新申報的補充申請一致性評價中，需改變已批準(zhǔn)工藝重新申報的補充申請優(yōu)先審評優(yōu)先審評 仿制藥一致性評價操作指南16 五五. .一致性評價技術(shù)要求一致性評價技術(shù)要求 A.2015年2月5日關(guān)于發(fā)布普通口服固體制劑溶

24、出 度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則和化學(xué)藥物（原料藥和制劑） 穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通告 2015年第3號 附件：1.1.普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo) 原則原則 2. 2.化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究 技術(shù)指導(dǎo)原則技術(shù)指導(dǎo)原則 B.2015年7月15日CFDA關(guān)于實施中華人民共關(guān)于實施中華人民共 和國藥典和國藥典20152015年版有關(guān)事宜的公告年版有關(guān)事宜的公告（2015年 第105號） C.2015年11月12日 CFDA辦公廳關(guān)于征求普通 口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則等意 見的通知 食藥監(jiān)辦藥化管函20156

25、63號 附件：1.1.普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定 指導(dǎo)原則（征求意見稿）指導(dǎo)原則（征求意見稿） 2.2.普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較 指導(dǎo)原則（征求意見稿）指導(dǎo)原則（征求意見稿） 3.3.仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生物等效性仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生物等效性 研究技術(shù)指導(dǎo)原則研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿） D. 2015年11月10日CFDACFDA關(guān)于發(fā)布關(guān)于發(fā)布藥物臨床試藥物臨床試 驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點的公告的公告 （20152015年第年第228228號）號） E.2015年12月01日CFD

26、A關(guān)于關(guān)于化學(xué)藥生物等效化學(xué)藥生物等效 性試驗實行備案管理性試驗實行備案管理的公告的公告（2015年第257號） 仿制藥一致性評價操作指南17 （一）（一）. .參比制劑選擇參比制劑選擇 1.1.選擇原則選擇原則 1-1.1-1.首選國內(nèi)上市的首選國內(nèi)上市的原研藥品原研藥品作為參比制劑。如原研企業(yè)作為參比制劑。如原研企業(yè) 同時有進口和地產(chǎn)化藥品的上市許可，優(yōu)先選擇進口原同時有進口和地產(chǎn)化藥品的上市許可，優(yōu)先選擇進口原 研藥品作為參比制劑。若原研藥品未在國內(nèi)上市，可選研藥品作為參比制劑。若原研藥品未在國內(nèi)上市，可選 擇在國外上市的原研藥品。優(yōu)先選擇在歐盟、美國上市擇在國外上市的原研藥品。優(yōu)先選擇

27、在歐盟、美國上市 并被列為參比制劑的原研藥品。并被列為參比制劑的原研藥品。 1-2.1-2.國際公認的同種藥物國際公認的同種藥物首選國內(nèi)上市藥品。如企業(yè)同時首選國內(nèi)上市藥品。如企業(yè)同時 有進口和地產(chǎn)化藥品的上市許可，優(yōu)先選擇進口藥品作有進口和地產(chǎn)化藥品的上市許可，優(yōu)先選擇進口藥品作 為參比制劑。若國際公認的同種藥物未在國內(nèi)上市，則為參比制劑。若國際公認的同種藥物未在國內(nèi)上市，則 選擇在歐盟、美國上市并被列為參比制劑的同種藥物。選擇在歐盟、美國上市并被列為參比制劑的同種藥物。 1-3.1-3.參比制劑的質(zhì)量及均一性應(yīng)滿足藥品評價要求。參比制劑的質(zhì)量及均一性應(yīng)滿足藥品評價要求。 仿制藥一致性評價操

28、作指南18 （一）（一）. .參比制劑選擇參比制劑選擇 2.2.產(chǎn)生方式產(chǎn)生方式 （一）藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照上述要求，明確所產(chǎn)仿制藥的參比制劑，報食品藥品監(jiān)管總局 備案。 （二）行業(yè)協(xié)會可以組織同品種企業(yè)提出參比制劑的意見，報食品藥品監(jiān)管總局審核確定。 （三）食品藥品監(jiān)管總局可以推薦參比制劑，供藥品生產(chǎn)企業(yè)參考。 3.3.備案和審核備案和審核 （一）藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)國家仿制藥質(zhì)量一致性評價的任務(wù)要求和擬評價品種的情況， 開展先期研究，擬定參比制劑，填寫參比制劑備案申請表，報食品藥品監(jiān)督管理總局備 案。食品藥品監(jiān)督管理總局如有異議，應(yīng)當(dāng)在接到備案文件20個工作日內(nèi)作出。 （二）當(dāng)參比制劑難以確定

29、時，企業(yè)應(yīng)將相關(guān)情況和建議報食品藥品監(jiān)督管理總局，經(jīng)征 詢專家意見后審核確定。 （三）由行業(yè)協(xié)會提出和總局推薦的參比制劑，經(jīng)征詢專家意見后審核確定。 4.4.參比制劑的研究參比制劑的研究 （一）通過備案或?qū)徍舜_定的參比制劑，由企業(yè)自行購買，并對參比制劑開展研究。 （二）參比制劑應(yīng)有合法或明確來源，其批次和數(shù)量應(yīng)滿足企業(yè)仿制藥質(zhì)量一致性評價研 究及藥品檢驗機構(gòu)檢驗復(fù)核的需求。 （三）企業(yè)應(yīng)對參比制劑和仿制藥開展全面對比研究。 仿制藥一致性評價操作指南19 （一）（一）. .參比制劑選擇參比制劑選擇 1.1.參比制劑：原研或國際公認，報總局參比制劑：原研或國際公認，報總局 備案（備案（2020個工

30、作日）個工作日） 2.2.國際公認：歐盟、美國獲準(zhǔn)上市（獲國際公認：歐盟、美國獲準(zhǔn)上市（獲 得參比制劑地位）得參比制劑地位） 3.3.首選：國內(nèi)上市的原研藥品作為參比首選：國內(nèi)上市的原研藥品作為參比 制劑，優(yōu)先進口，其他地產(chǎn)化制劑，優(yōu)先進口，其他地產(chǎn)化 4.4.再選：國外上市的原研藥品（優(yōu)先再選：國外上市的原研藥品（優(yōu)先 歐歐 盟、美國盟、美國）（）（辦理一次性進口，盡早辦理）辦理一次性進口，盡早辦理） 5.5.最后：國際公認（先進口，再地產(chǎn)，最后：國際公認（先進口，再地產(chǎn)， 再歐盟、美國）再歐盟、美國） 6.6.難以確定，報總局，經(jīng)征詢專家意見難以確定，報總局，經(jīng)征詢專家意見 后審核確定后審

31、核確定） 7.7.批次和數(shù)量：研究批次和數(shù)量：研究+ +檢驗復(fù)核檢驗復(fù)核 仿制藥一致性評價操作指南20 ( (二）二）普通口服固體制劑溶出曲線普通口服固體制劑溶出曲線 測定與比較指導(dǎo)原則測定與比較指導(dǎo)原則（1 1） 1.1.適用范圍：適用范圍：普通口服固體制劑（片劑以口 服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼 片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、陰 道片、陰道泡騰片、緩釋片、控釋片、腸溶 片與口崩片等） 2.2.對比原則：對比原則：同劑型、同規(guī)格普通口服固體 制劑，可采用比較仿制制劑與參比制劑體外 多條溶出曲線相似性的方法，評價仿制制劑 的質(zhì)量。 3.3. 溶出儀溶出儀：溶出試驗推薦使用槳法、

32、籃法， 一般槳法選擇5075轉(zhuǎn)/分鐘，籃法選擇 50100轉(zhuǎn)/分鐘。在溶出試驗方法建立的 過程中，轉(zhuǎn)速的選擇推薦由低到高。若轉(zhuǎn)速 超出上述規(guī)定應(yīng)提供充分說明。 4.4.溶出介質(zhì)溶出介質(zhì)：溶出介質(zhì)的研究應(yīng)根據(jù)藥物的 性質(zhì)，充分考慮藥物在體內(nèi)的環(huán)境，選擇多 種溶出介質(zhì)進行，必要時可考慮加入適量表 面活性劑、酶等添加物。 4-1.介質(zhì)的選擇：應(yīng)考察藥物在不同pH值溶 出介質(zhì)中的溶解度，推薦繪制藥物的pH-溶 解度曲線。 在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測定方法要求 的前提下，推薦選擇不少于3種pH值的溶出 介質(zhì)進行溶出曲線考察，如選擇pH值1.2、 4.5和6.8的溶出介質(zhì)。對于溶解度受pH值 影響大的藥

33、物，可能需在更多種pH值的溶 出介質(zhì)中進行考察。推薦使用的各種pH值 溶出介質(zhì)的制備方法見附件1。 當(dāng)采用pH7.5以上溶出介質(zhì)進行試驗時，應(yīng) 提供充分的依據(jù)。水可作為溶出介質(zhì)，但使 用時應(yīng)考察其pH值和表面張力等因素對藥 物及輔料的影響。 4-2.介質(zhì)體積：推薦選擇500ml、900ml或 1000ml。 仿制藥一致性評價操作指南21 ( (二）二）普通口服固體制劑溶出曲線普通口服固體制劑溶出曲線 測定與比較指導(dǎo)原則測定與比較指導(dǎo)原則（2 2） 5.5.溶出曲線的測定溶出曲線的測定 5-1.溶出曲線測定時間點的選擇 取樣時間點可為5和/或10、15和/或20、30、45、60、 90、120

34、分鐘，此后每隔1小時進行測定。 5-2.溶出曲線考察截止時間點的選擇 （1）連續(xù)兩點溶出量均達85%以上，且差值在5%以內(nèi)。 一般在酸性溶出介質(zhì)(pH1.03.0)中考察時間不超過2 小時。 （2）在其他各pH值溶出介質(zhì)中考察時間不超過6小時。 仿制藥一致性評價操作指南22 ( (二）二） 普通口服固體制劑溶出曲線普通口服固體制劑溶出曲線 測定與比較指導(dǎo)原則測定與比較指導(dǎo)原則 （3 3） 6.6.溶出條件的優(yōu)化溶出條件的優(yōu)化 在截止時間內(nèi)，藥物在所有溶出介質(zhì)中平均溶出量均達 不到85%時，可優(yōu)化溶出條件，直至出現(xiàn)一種溶出介質(zhì) 達到85%以上。優(yōu)化順序為提高轉(zhuǎn)速，加入適量的表面 活性劑、酶等添加

35、物。 表面活性劑濃度推薦在0.011.0%(W/V)范圍內(nèi)依次 遞增，特殊品種可適度增加濃度。某些特殊藥品的溶出 介質(zhì)可使用人工胃液和人工腸液。 7.7.溶出方法的驗證溶出方法的驗證 方法建立后應(yīng)進行必要的驗證，如：準(zhǔn)確度、精密度、專 屬性、線性、范圍和耐用性等。 仿制藥一致性評價操作指南23 ( (二）二）普通口服固體制劑溶出曲線普通口服固體制劑溶出曲線 測定與比較指導(dǎo)原則測定與比較指導(dǎo)原則（4 4） 8.8.溶出曲線相似性的比較溶出曲線相似性的比較：采用非模型依賴法中的相似因子（f2）法。平均溶出量應(yīng)為12片（粒） 的均值。 8-1.采用相似因子（f2）法比較溶出曲線相似性的要求 相似因子

36、（f2）法最適合采用34個或更多取樣點且應(yīng)滿足下列條件： 1）應(yīng)在完全相同的條件下對受試樣品和參比樣品的溶出曲線進行測定。 2）兩條溶出曲線的取樣點應(yīng)相同。時間點的選取應(yīng)盡可能以溶出量等分為原則，并兼顧整數(shù)時間點， 且溶出量超過85%的時間點不超過1個。 3）第1個時間點溶出結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過20%，自第2個時間點至最后時間點溶出結(jié)果的相對 標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過10%。 8-2.溶出曲線相似性判定標(biāo)準(zhǔn) 1）采用相似因子（f2）法比較溶出曲線相似性時，一般情況下，當(dāng)兩條溶出曲線相似因子（f2）數(shù) 值不小于50時，可認為溶出曲線相似。 2）當(dāng)受試樣品和參比樣品在15分鐘的平均溶出量均不低于85%時

37、，可認為溶出曲線相似。 9.9.其他其他 1)溶出曲線相似性的比較應(yīng)采用同劑型、同規(guī)格的制劑。 2)當(dāng)溶出曲線不能采用相似因子（f2）法比較時，可采用其他適宜的比較法，但在使用時應(yīng)給予充分 論證。 仿制藥一致性評價操作指南24 （三）（三）仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生 物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（1 1） 1.1.沒有規(guī)定必須同劑型同規(guī)格（溶出曲線要求同劑型同規(guī)格）沒有規(guī)定必須同劑型同規(guī)格（溶出曲線要求同劑型同規(guī)格） 2.2.治療等效性：治療等效性：BEBE是證實兩制劑治療等效性最合適的辦法是證實兩制劑治療等效性最合適的辦法 3.3.治療等效性：如

38、果藥物吸收速度與臨床療效無關(guān)，吸收程度相同但吸收速度不同的藥物治療等效性：如果藥物吸收速度與臨床療效無關(guān)，吸收程度相同但吸收速度不同的藥物 也可能達到治療等效也可能達到治療等效 4.4.治療等效性：而含有相同的活性成分只是活性成分化學(xué)形式不同（如某一化合物的鹽、治療等效性：而含有相同的活性成分只是活性成分化學(xué)形式不同（如某一化合物的鹽、 酯等）或劑型不同（如片劑和膠囊劑）的藥物制劑也可能治療等效酯等）或劑型不同（如片劑和膠囊劑）的藥物制劑也可能治療等效 5.5.基本相似藥物基本相似藥物 仿制藥一致性評價操作指南25 （三）（三）仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生 物等效性研究

39、技術(shù)指導(dǎo)原則物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2 2） 1.1.高溶解度，高滲透性，快速溶出高溶解度，高滲透性，快速溶出體外溶出體外溶出 2.2.難溶性，高滲透性，已建立良好的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系難溶性，高滲透性，已建立良好的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系體體 外溶出外溶出 3.BE3.BE：方法學(xué)要進行驗證：方法學(xué)要進行驗證 4.4.受試者數(shù)量：受試者數(shù)量：18-2418-24例（變異性大的藥物需要適當(dāng)增加例（變異性大的藥物需要適當(dāng)增加 例數(shù)）例數(shù)） 5.5.復(fù)方制劑：每個成分都要復(fù)方制劑：每個成分都要BEBE 仿制藥一致性評價操作指南26 （三）（三）仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生 物等效性研究技

40、術(shù)指導(dǎo)原則物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（3 3） 仿制藥一致性評價操作指南27 （三）（三）仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生 物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（4 4） 體內(nèi)體內(nèi)/ /體外評價基本原則體外評價基本原則體內(nèi)體內(nèi)/ /體外評價基本原則體外評價基本原則 溶出溶出溶出溶出BEBE臨床臨床 BCS BCS 類類 只做體外溶出只做體外溶出 豁免豁免BEBE 原研明確原研明確重要重要重要重要 根據(jù)根據(jù)BCSBCS分類分類 及該藥特點判及該藥特點判 斷是否進行斷是否進行BEBE / / 鹽基不同鹽基不同參考參考參考參考重要重要/ / BCS BCS 類類 不僅做

41、體外溶出不僅做體外溶出 還要做體內(nèi)還要做體內(nèi)BEBE 劑型不同劑型不同參考參考參考參考重要重要/ / 規(guī)格不同規(guī)格不同參考參考參考參考重要重要/ / BCS BCS 和和類類 可以做體外溶出可以做體外溶出 也可以做體內(nèi)也可以做體內(nèi)BEBE 視藥物具體情況決定視藥物具體情況決定 部分可豁免部分可豁免 適應(yīng)癥不同適應(yīng)癥不同/ / / /必須必須 國外退市國外退市/ / / /必須必須 仿制藥一致性評價操作指南28 ( (四）化學(xué)藥生物等效性試驗實行備四）化學(xué)藥生物等效性試驗實行備 案管理的公告案管理的公告(1)(1) 一、注冊申請人應(yīng)按照藥品注冊的相關(guān)法律法規(guī)和技術(shù)要求開展一、注冊申請人應(yīng)按照藥品

42、注冊的相關(guān)法律法規(guī)和技術(shù)要求開展BEBE試驗研究，確保研究的科學(xué)試驗研究，確保研究的科學(xué) 性、倫理合理性及研究資料的真實性、準(zhǔn)確性，研究過程可追溯性。性、倫理合理性及研究資料的真實性、準(zhǔn)確性，研究過程可追溯性。 二、注冊申請人如需進行化學(xué)藥二、注冊申請人如需進行化學(xué)藥BEBE試驗，可登陸試驗，可登陸CFDACFDA“化學(xué)藥化學(xué)藥BEBE試驗備案信息平臺試驗備案信息平臺”（以（以 下簡稱備案平臺，網(wǎng)址：），按要求填寫備案信息，提交備案資料，獲取備案號。下簡稱備案平臺，網(wǎng)址：），按要求填寫備案信息，提交備案資料，獲取備案號。 三、在填寫備案信息前，注冊申請人需將試驗方案提請承擔(dān)三、在填寫備案信息前

43、，注冊申請人需將試驗方案提請承擔(dān)BEBE試驗的藥物臨床試驗機構(gòu)倫理委試驗的藥物臨床試驗機構(gòu)倫理委 員會倫理審查，并與藥物臨床試驗機構(gòu)簽署員會倫理審查，并與藥物臨床試驗機構(gòu)簽署B(yǎng)EBE試驗合同。試驗合同。 四、注冊申請人需監(jiān)督承擔(dān)四、注冊申請人需監(jiān)督承擔(dān)BEBE試驗的臨床試驗機構(gòu)及相關(guān)責(zé)任人按試驗方案組織試驗的臨床試驗機構(gòu)及相關(guān)責(zé)任人按試驗方案組織BEBE試驗。試驗。BEBE 試驗完成后，由注冊申請人向試驗完成后，由注冊申請人向CFDACFDA提出藥品注冊申請并提交相關(guān)資料提出藥品注冊申請并提交相關(guān)資料 五、各?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）五、各?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）FDAFDA負責(zé)對本行政區(qū)域內(nèi)的注冊申請

44、人、藥物臨床試驗機構(gòu)所開負責(zé)對本行政區(qū)域內(nèi)的注冊申請人、藥物臨床試驗機構(gòu)所開 展的展的BEBE試驗進行日常監(jiān)督管理，并對注冊申請人完成的試驗進行日常監(jiān)督管理，并對注冊申請人完成的BEBE試驗數(shù)據(jù)的真實性、完整性進行試驗數(shù)據(jù)的真實性、完整性進行 核查。核查通過后，由核查人員起草核查意見，由省級核查。核查通過后，由核查人員起草核查意見，由省級FDAFDA負責(zé)同志簽發(fā)負責(zé)同志簽發(fā)CFDACFDA。 六、六、CFDACFDA對注冊申請人的備案資料進行分析和技術(shù)評估，對備案資料存在明顯缺陷和安全性對注冊申請人的備案資料進行分析和技術(shù)評估，對備案資料存在明顯缺陷和安全性 存在較高風(fēng)險的，及時告知注冊申請人

45、，終止存在較高風(fēng)險的，及時告知注冊申請人，終止BEBE試驗。試驗。CDECDE審評中心在技術(shù)審評過程中，審評中心在技術(shù)審評過程中， 可對備案資料和可對備案資料和BEBE試驗完成后的注冊申請相關(guān)資料提出有因核查和抽樣檢驗；發(fā)現(xiàn)真實性試驗完成后的注冊申請相關(guān)資料提出有因核查和抽樣檢驗；發(fā)現(xiàn)真實性 存在問題的，將不予批準(zhǔn)其申請，并向社會公開真實性方面存在的問題；必要時予以立案調(diào)存在問題的，將不予批準(zhǔn)其申請，并向社會公開真實性方面存在的問題；必要時予以立案調(diào) 查，追究注冊申請人和臨床試驗責(zé)任人的責(zé)任，以及當(dāng)?shù)厥〖壥称匪幤繁O(jiān)管部門有關(guān)人員的查，追究注冊申請人和臨床試驗責(zé)任人的責(zé)任，以及當(dāng)?shù)厥〖壥称匪幤繁O(jiān)

46、管部門有關(guān)人員的 監(jiān)管責(zé)任。監(jiān)管責(zé)任。 仿制藥一致性評價操作指南29 ( (四）化學(xué)藥生物等效性試驗實行備四）化學(xué)藥生物等效性試驗實行備 案管理的公告案管理的公告(1)(1) 七、對七、對20152015年年1212月月1 1日前已受理的相關(guān)化學(xué)藥注冊申請，日前已受理的相關(guān)化學(xué)藥注冊申請， 注冊申請人可以繼續(xù)通過原有程序?qū)徳u審批后開展注冊申請人可以繼續(xù)通過原有程序?qū)徳u審批后開展BEBE試試 驗，也可以主動撤回原注冊申請按本公告要求備案后開驗，也可以主動撤回原注冊申請按本公告要求備案后開 展展BEBE試驗。試驗。 八、八、20152015年年1212月月1 1日起，日起， CFDA CFDA不再

47、受理符合本公告規(guī)不再受理符合本公告規(guī) 定情形的化學(xué)藥開展定情形的化學(xué)藥開展BEBE試驗的注冊申請。試驗的注冊申請。 一、備案范圍一、備案范圍 （一）屬于下列情形的化學(xué)藥，應(yīng)當(dāng)進行（一）屬于下列情形的化學(xué)藥，應(yīng)當(dāng)進行BEBE試驗備案：試驗備案： 1.1.仿制已上市的參比制劑，其活性成分、給藥途徑、劑型、仿制已上市的參比制劑，其活性成分、給藥途徑、劑型、 規(guī)格應(yīng)與參比制劑相一致。參比制劑應(yīng)為原研藥品。規(guī)格應(yīng)與參比制劑相一致。參比制劑應(yīng)為原研藥品。 2.2.已批準(zhǔn)在境內(nèi)上市，需通過已批準(zhǔn)在境內(nèi)上市，需通過BEBE試驗開展相應(yīng)變更研究試驗開展相應(yīng)變更研究 的藥品。的藥品。 3.3.已在境內(nèi)上市，需通過

48、已在境內(nèi)上市，需通過BEBE試驗與參比制劑進行質(zhì)量和試驗與參比制劑進行質(zhì)量和 療效一致性評價的藥品。參比制劑應(yīng)為原研藥或國際公療效一致性評價的藥品。參比制劑應(yīng)為原研藥或國際公 認的仿制藥。認的仿制藥。 （二）屬于（二）屬于其他其他情形的化學(xué)藥，如需開展情形的化學(xué)藥，如需開展BEBE試驗，可按試驗，可按 照藥品注冊管理辦法的有關(guān)規(guī)定申報受理和審評審照藥品注冊管理辦法的有關(guān)規(guī)定申報受理和審評審 批。批。 仿制藥一致性評價操作指南30 ( (四）化學(xué)藥生物等效性試驗實行備四）化學(xué)藥生物等效性試驗實行備 案管理的公告案管理的公告(1)(1) 二、備案程序二、備案程序 （一）注冊申請人向具有資質(zhì)的藥物臨

49、床試驗機構(gòu)提出申（一）注冊申請人向具有資質(zhì)的藥物臨床試驗機構(gòu)提出申 請，獲得該機構(gòu)倫理委員會的批準(zhǔn)，并簽署請，獲得該機構(gòu)倫理委員會的批準(zhǔn)，并簽署B(yǎng)EBE試驗合同。試驗合同。 （二）注冊申請人開展生物等效性試驗前（二）注冊申請人開展生物等效性試驗前3030天，應(yīng)當(dāng)在天，應(yīng)當(dāng)在 國家食品藥品監(jiān)督管理總局指定的化學(xué)藥國家食品藥品監(jiān)督管理總局指定的化學(xué)藥BEBE試驗備案信試驗備案信 息平臺進行化學(xué)藥息平臺進行化學(xué)藥BEBE試驗備案，按要求提交備案資料。試驗備案，按要求提交備案資料。 （三）備案資料主要包括注冊申請人信息、產(chǎn)品基本信息、（三）備案資料主要包括注冊申請人信息、產(chǎn)品基本信息、 處方工藝、質(zhì)量

50、研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、參比制劑基本信息、處方工藝、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、參比制劑基本信息、 穩(wěn)定性研究、原料藥、試驗方案設(shè)計、倫理委員會批準(zhǔn)穩(wěn)定性研究、原料藥、試驗方案設(shè)計、倫理委員會批準(zhǔn) 證明文件等。證明文件等。 （四）注冊申請人（四）注冊申請人BEBE試驗的參比制劑及各參與方的基本試驗的參比制劑及各參與方的基本 信息等向社會公開。信息等向社會公開。 仿制藥一致性評價操作指南31 ( (四）化學(xué)藥生物等效性試驗實行備四）化學(xué)藥生物等效性試驗實行備 案管理的公告案管理的公告(1)(1) （五）注冊申請人在獲得備案號后，應(yīng)在第（五）注冊申請人在獲得備案號后，應(yīng)在第1 1例受試者入組前在例受試者入組前在C

51、FDACFDA藥物臨床試驗登記藥物臨床試驗登記 與信息公示平臺完成開展試驗前的所有信息登記，并由與信息公示平臺完成開展試驗前的所有信息登記，并由CFDACFDA向社會公示；向社會公示；1 1年內(nèi)未提年內(nèi)未提 交受試者入組試驗信息的，注冊申請人須說明情況；交受試者入組試驗信息的，注冊申請人須說明情況；2 2年內(nèi)未提交受試者入組試驗信息年內(nèi)未提交受試者入組試驗信息 的，所獲得備案號自行失效。的，所獲得備案號自行失效。 （六）注冊申請人應(yīng)嚴格執(zhí)行藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（六）注冊申請人應(yīng)嚴格執(zhí)行藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCPGCP），按照試驗方案），按照試驗方案 開展開展BEBE試驗。試驗。BEB

52、E試驗過程中，參比制劑、原料藥、制劑處方、工藝等發(fā)生變更，注冊試驗過程中，參比制劑、原料藥、制劑處方、工藝等發(fā)生變更，注冊 申請人應(yīng)停止試驗，通過備案平臺提交試驗中止的申請，申請人應(yīng)停止試驗，通過備案平臺提交試驗中止的申請，CFDACFDA將公示其中止試驗。注將公示其中止試驗。注 冊申請人根據(jù)變更情況，向冊申請人根據(jù)變更情況，向CFDACFDA提交備案變更資料，生成新的備案號后重新開展提交備案變更資料，生成新的備案號后重新開展BEBE 試驗。試驗。 （七）注冊申請人應(yīng)當(dāng)在（七）注冊申請人應(yīng)當(dāng)在BEBE試驗完成或因故終止一年內(nèi)，在備案平臺提交試驗完成或因故終止一年內(nèi)，在備案平臺提交BEBE試驗的

53、總結(jié)試驗的總結(jié) 報告或情況說明。報告或情況說明。 （八）注冊申請人完成（八）注冊申請人完成BEBE試驗后，應(yīng)將試驗數(shù)據(jù)申報資料、備案信息及變更情況提交試驗后，應(yīng)將試驗數(shù)據(jù)申報資料、備案信息及變更情況提交 CFDA CFDA ，在此基礎(chǔ)上提出相應(yīng)藥品注冊申請。注冊申請人要承諾其注冊申請資料及數(shù)，在此基礎(chǔ)上提出相應(yīng)藥品注冊申請。注冊申請人要承諾其注冊申請資料及數(shù) 據(jù)的真實、完整、規(guī)范。據(jù)的真實、完整、規(guī)范。 仿制藥一致性評價操作指南32 六六. .一致性評價工作流程一致性評價工作流程 1.一致性評價理念一致性評價理念 2.2.一致性評價審評流程一致性評價審評流程 3.3.企業(yè)自評流程企業(yè)自評流程

54、仿制藥一致性評價操作指南33 1.一致性評價理念一致性評價理念 仿制藥一致性評價操作指南34 2.2.一致性評價審評流程一致性評價審評流程 仿制藥一致性評價操作指南35 3.3.企業(yè)自評流程企業(yè)自評流程 食藥監(jiān)辦藥化管函2015737號 仿制藥一致性評價操作指南36 七七. .一致性評價申報資料格式及內(nèi)容一致性評價申報資料格式及內(nèi)容 資料格式資料格式 (一）2015年11月6日關(guān)于征求藥品上市許可持有人制度試點方案和關(guān)于征求藥品上市許可持有人制度試點方案和化學(xué)藥品注化學(xué)藥品注 冊分類改革工作方案冊分類改革工作方案兩個征求意見稿意見的公告兩個征求意見稿意見的公告 20152015年年 第第220

55、220號號 附件附件2.doc2.doc （二）2015年11月27日食藥監(jiān)辦藥化管函2015737號cfdacfda辦公廳關(guān)于征辦公廳關(guān)于征 求求化學(xué)仿制藥化學(xué)仿制藥CTDCTD格式申報資料撰寫要求格式申報資料撰寫要求意見的通知意見的通知 附件： 1.1.化學(xué)仿制原料藥化學(xué)仿制原料藥CTDCTD格式申報主要研究信息匯總表格式申報主要研究信息匯總表 2.2.化學(xué)仿制原料藥化學(xué)仿制原料藥CTDCTD格式申報資料撰寫要求格式申報資料撰寫要求 3.3.化學(xué)仿制制劑化學(xué)仿制制劑CTDCTD格式申報主要研究信息匯總表格式申報主要研究信息匯總表 4.4.化學(xué)仿制制劑化學(xué)仿制制劑CTDCTD格式申報資料撰寫

56、要求格式申報資料撰寫要求 5.5.化學(xué)仿制制劑化學(xué)仿制制劑CTDCTD格式主要研究信息匯總表和申報資料撰寫要求（生物等效格式主要研究信息匯總表和申報資料撰寫要求（生物等效 性試驗）性試驗） 仿制藥一致性評價操作指南37 七七. .一致性評價申報資料格式及內(nèi)容一致性評價申報資料格式及內(nèi)容資資 料內(nèi)容料內(nèi)容 仿制藥一致性評價操作指南38 八八. .一致性評價各方指責(zé)劃分一致性評價各方指責(zé)劃分 仿制藥一致性評價操作指南39 8-1.8-1.企業(yè)職責(zé)企業(yè)職責(zé) 仿制藥一致性評價操作指南40 8-2.CFDA8-2.CFDA職責(zé)職責(zé) 仿制藥一致性評價操作指南41 8-3.8-3.評價辦公室職責(zé)評價辦公室職

57、責(zé) 仿制藥一致性評價操作指南42 8-4.8-4.專家委員會和省級藥監(jiān)部門職責(zé)專家委員會和省級藥監(jiān)部門職責(zé) 仿制藥一致性評價操作指南43 8-5.8-5.檢驗機構(gòu)和第三方職責(zé)檢驗機構(gòu)和第三方職責(zé) 仿制藥一致性評價操作指南44 九九. .一致性評價注意事項（一致性評價注意事項（1 1） 1.1.評價品種確定應(yīng)放在首位評價品種確定應(yīng)放在首位 2.2.以最快速度落實參比制劑（注意盡量一次買足夠的參比制劑：滿足自評、變更工藝處方、省所復(fù)以最快速度落實參比制劑（注意盡量一次買足夠的參比制劑：滿足自評、變更工藝處方、省所復(fù) 核、核、BEBE） 3.3.按品種對公司重要程度進行一致性評價排序（對照品未解決前

58、藥學(xué)研究暫緩）按品種對公司重要程度進行一致性評價排序（對照品未解決前藥學(xué)研究暫緩） 4.4.原研明確，且與原研成分、劑型、規(guī)格相同的，先行啟動！原研明確，且與原研成分、劑型、規(guī)格相同的，先行啟動！ 5.5.迅速啟動自評，需要變更處方工藝的分秒必爭！迅速啟動自評，需要變更處方工藝的分秒必爭！ 6.6.變更處方和工藝的最好機會！變更處方和工藝的最好機會！ 7.7.仿制藥注冊資料一次性提供，沒有發(fā)補機會仿制藥注冊資料一次性提供，沒有發(fā)補機會. . 8.8.自自20152015年年1212月月1 1日起，仿制藥生物等效性試驗由審批制改為備案制。日起，仿制藥生物等效性試驗由審批制改為備案制。 8-1.8

59、-1.生物等效性試驗用樣品的處方、工藝、生產(chǎn)線應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)保持一致。生物等效性試驗用樣品的處方、工藝、生產(chǎn)線應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)保持一致。 8-2.8-2.申請人開展生物等效性試驗前，應(yīng)按申請人開展生物等效性試驗前，應(yīng)按CFDACFDA制定的管理規(guī)定與技術(shù)要求于試驗前制定的管理規(guī)定與技術(shù)要求于試驗前3030天向天向CFDACFDA提交備案資料。提交備案資料。 8-3.8-3.試驗過程中，試驗過程中，CFDACFDA發(fā)現(xiàn)不符合相關(guān)規(guī)定的，可隨時要求申請人暫停試驗發(fā)現(xiàn)不符合相關(guān)規(guī)定的，可隨時要求申請人暫停試驗. . 8-4.8-4.申請人有資料弄虛作假行為的，申請人有資料弄虛作假行為的，CFDACFDA終止其終止其BEBE試驗，撤銷備案號；自發(fā)現(xiàn)之日起，試驗，撤銷備案號；自發(fā)現(xiàn)之日起，3 3年內(nèi)不接受其提交該年內(nèi)不接受其提交該 品種的品種的BEBE試驗備案，試驗備案，1 1年內(nèi)不受理其所有的藥品注冊申請，已經(jīng)受理的予以退回。年內(nèi)不受理其所有的藥品注冊申請，已經(jīng)受理的予以退回。CFDACFDA向社會公布相關(guān)參與資向社會公布相關(guān)參與資 料弄虛作假的申請人、臨床試驗機構(gòu)或合同研究組織及其直接責(zé)任人，向社會公布相關(guān)組織機構(gòu)代碼、人員身份料弄虛作假的申請人、臨床試驗機構(gòu)或合同研究組織及其直接責(zé)任人，向社會公布相關(guān)組織機構(gòu)代碼、人員身份 證號碼等信息。涉及違法行為