免疫抑制劑和抗腫瘤藥物

1、免疫抑制劑 和抗腫瘤藥物 定義 免疫抑制劑是對(duì)機(jī)體免疫功能有非特異性或 特異性抑制的一類藥物。 免疫抑制劑 細(xì)胞 毒性 免疫 抑制 抗腫瘤藥物 20世紀(jì) 80年代 細(xì)胞毒作 用明顯， 對(duì)骨髓造 血系統(tǒng)有 明顯的抑 制作用 新藥物作 用譜窄， 細(xì)胞毒作 用明顯改 善 發(fā)展史 免疫抑制劑的分類 細(xì)胞周期分類法 KIM分類法 細(xì)胞周期分類法 DNA合成前期 DNA合 成期 DNA合成 后期 有絲分 裂期 細(xì)胞周期非特異性藥 MTX、6-MP、硫唑嘌呤、 羥基脲，阿糖胞苷等 生物堿類 量效曲線 細(xì) 胞 數(shù) 劑量 100 10 1 0.1 0.0 1 周期非特異性藥物對(duì)骨髓干細(xì)胞的殺傷 周期特異性藥物對(duì)

2、骨髓干細(xì)胞的殺傷 周期非特異性藥物對(duì)淋巴瘤細(xì)胞殺傷 周期特異性藥物對(duì)淋巴瘤細(xì)胞殺傷 高選擇 性 低選擇性 細(xì)胞增 殖抑制 劑 淋巴細(xì) 胞抑制 劑 烷化劑 代謝拮抗劑 抗生素類（絲裂霉素等） 生物堿類（長(zhǎng)春新堿等） 皮質(zhì)類固醇 生物免疫抑制劑（ATG、ALG) （環(huán)孢素A、 他克莫司） Bredinin 雷公藤 （環(huán)磷酰胺、氮芥） 嘌呤類似物（6mp、硫唑嘌呤） 嘧啶類似物（5FU.阿糖胞苷） 葉酸拮抗物質(zhì)（甲氨蝶呤） Kim分類法 Kim分 類法 微生物酵解類 作用機(jī)制 影響DNA、RNA及蛋 白質(zhì)生物合成 影響復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯 影響紡錘絲的形成 影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 DNA 、RNA前體物

3、質(zhì)合成酶系 選擇性 差，對(duì) 正常細(xì) 胞也有 影響 對(duì)腫瘤 細(xì)胞有 較高的 選擇性 影響DNA、RNA及蛋 白質(zhì)生物合成 影響復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯 影響紡錘絲的形成 影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 作用機(jī)制 影響復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯 DNA發(fā)生交聯(lián)， 影響復(fù)制。 放射線 類放射藥物 影響DNA、RNA及蛋 白質(zhì)生物合成 影響復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯 影響紡錘絲的形成 影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 作用機(jī)制 影響紡錘絲的形成 生物堿類藥物 可以影響微管系 統(tǒng)，形成復(fù)合物 和結(jié)晶，使紡錘 絲中斷或消失， 細(xì)胞分裂停留在 有絲分裂中期。 紡 錘 絲 作用機(jī)制 影響DNA、RNA及蛋 白質(zhì)生物合成 影響復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯 影響紡錘絲的

4、形成 影響細(xì)胞內(nèi)信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 其它 IP3 鈣通道 Ca2+ Ca2+ 環(huán)孢素A、他可莫司 IL-2、3、4，INF,GM-CSF等轉(zhuǎn)錄依靠鈣離子 T淋巴細(xì)胞 影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 作用機(jī)制 影響DNA、RNA及蛋 白質(zhì)生物合成 影響復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯 影響紡錘絲的形成 影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 其它 糖皮質(zhì)激素作用于淋巴結(jié)生發(fā)中心，破壞淋巴組織 生物學(xué)免疫抑制劑 其它機(jī)制 特異性免疫應(yīng)答 非特異免疫應(yīng)答 淋巴細(xì)胞前體產(chǎn)生抑制，下調(diào)細(xì)胞免疫 抑制細(xì)胞因子 免疫抑制劑共同的毒副作用 感染 骨髓移植 腫瘤 消化道副 作用 肝腎毒性 大劑量激素與其他免疫抑制劑的應(yīng) 用,常導(dǎo)致二重感染。是主觀意愿和 非

5、主觀意愿免疫抑制病人死亡的主 要原因 全身性霉菌感染是患者死亡 的主要原因 CsA和FK506無(wú)此副作用 免疫監(jiān)視 DNA合成異常 CsA和FK506較顯著 免疫抑制劑在皮膚科的應(yīng)用 烷化劑 環(huán)磷酰胺 肝臟 微粒體酶 醛磷酰胺 腫瘤細(xì)胞 磷酰胺氮芥 作用強(qiáng)大而持久， 生長(zhǎng)周期長(zhǎng)，受影響更大 B細(xì)胞 自身 免疫 疾病 血管炎 使用方法 每日1-3mg/kg 2-3次口服 或 100-200mg每日或隔日靜滴 不良反應(yīng) 骨髓移植，消化道反應(yīng)、肝功能損害等特有的， 化學(xué)性膀胱炎 環(huán)磷酰胺丙烯醛腎臟膀胱 多飲水或同時(shí)給美司納 使用方法和毒副作用 環(huán)磷酰胺常用于對(duì)其它治療方法抵抗的及危及生命的皮膚病，包

6、括系統(tǒng)性壞死性血管 炎、重型系統(tǒng)性紅斑狼瘡和大皰類疾病、壞疽性膿皮病。靜脈沖擊因能有效地治療狼 瘡腎而較常使用。 Company Logo 其它烷化劑 氮芥 局部刺激作用顯著，不能口服或注射使用 皮膚科用其0.02-0.05%的水溶液或酒精溶液濕敷治療皮膚淋巴瘤和銀屑 病，淋巴瘤早期效果較好 其它藥物如苯丁酸氮芥、卡莫司汀臨床不太常用，主要和其他藥物聯(lián)合應(yīng) 用治療惡黑和淋巴瘤。 代謝拮抗藥物（硫唑嘌呤） 硫唑嘌呤巰嘌呤 體內(nèi) 次黃嘌呤核苷合成減少 DNA、RNA合成減少 淋巴細(xì)胞增殖受抑制，阻止致敏淋巴細(xì)胞向免疫母細(xì)胞轉(zhuǎn)化 硫代次黃嘌呤 核苷酸 磷酸核 苷 代謝拮抗藥（硫唑嘌呤） 對(duì)T細(xì)胞作用

7、強(qiáng)于環(huán)磷酰胺， 毒副作用輕，安全系數(shù)大，應(yīng)用范圍廣。 皮膚科主要用于SLE、皮肌炎、皰病、關(guān)節(jié)病性銀屑病、 異位性皮炎，每日1-3mg/kg 2-3次口服。痛風(fēng)患者使用時(shí) 應(yīng)減量 別嘌呤醇 嘌呤的分解代謝 25 代謝拮抗劑（甲氨蝶呤） 甲氨蝶 呤 葉酸二氫葉酸 還原酶 二氫葉 酸 四氫葉酸 5，10甲撐 四氫葉酸 脫氧胸 苷酸 （ dTMP) DNA 代謝拮抗劑（甲氨蝶呤） 口服2-5mg/d，7-14天為一療程 或 靜脈注射15-20mg，每周一次 Weinstein提出治療銀屑病每周2.5-7mg，12h一次，分三次連服， 可減少副作用。 皮膚科應(yīng)用廣：各型銀屑病、皰病、結(jié)締組織病、淋巴瘤

8、、血管炎等。 毒副作用較多 甲酰四氫葉酸大劑量MTX減少毒性 進(jìn)入S期 Weinstein療法的機(jī)理 36小時(shí) 細(xì)胞周期： 銀屑病37.5h 正常457h 代謝拮抗劑（其它） 5-FU多用5-10軟膏外涂治療疣類疾患和皮膚癌等 阿糖胞苷 主要用于治療播散性單純皰疹、泛發(fā)性帶狀皰疹、水痘病毒 感染、巨細(xì)胞病毒感染等。1-3mg/kg，靜滴，714天為一療程。 抗癌抗生素類 此類藥物多與嵌入到DNA中，與堿基或磷酸根結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)錄。 常用抗癌抗生素： 更生霉素長(zhǎng)春新堿 Kaposi肉瘤 博來(lái)霉素 Kaposi肉瘤、蕈樣肉芽腫。 甲砜霉素 治療膿皰性銀屑病見(jiàn)效快、療效好、副作用少。是 首選藥之一0.

9、5-1g，3-4次/日 30 淋巴細(xì)胞抑制劑（環(huán)孢素A) 優(yōu)點(diǎn) 缺點(diǎn) 無(wú)骨髓毒； 作用迅速； 選擇性高，產(chǎn) 生感染及腫瘤 危險(xiǎn)性小。 價(jià)格昂貴； 易復(fù)發(fā)； 腎毒性和 神經(jīng)毒性 長(zhǎng)期用藥 安全性未 定。 作為較新的免疫抑制劑 IP3 鈣通道 Ca2+ Ca2+ 環(huán)孢素A IL-2、3、4，INF,GM-CSF等轉(zhuǎn)錄 T淋巴細(xì)胞 淋巴細(xì)胞抑制劑（環(huán)孢素A) 抑制核酸前體的摻入 和RNA的合成及IL-2 的釋放 NFAT NFAT是T細(xì)胞活化核因子 親環(huán)素 淋巴細(xì)胞抑制劑（環(huán)孢素A） 皮膚科主要用于治療各種難治的斑塊型銀屑病， 紅皮病型、關(guān)節(jié)病、膿皰型銀屑病 對(duì)其它疾病Ho等根據(jù)療效不同分為四類 療

10、效好 壞疽性膿皮病、白塞病、 扁平苔蘚。 脫發(fā)，異位性皮炎。 SLE、皮肌炎、硬皮病。 魚鱗病、皮膚T淋巴瘤、毛發(fā)紅糠疹。 （1）銀屑?。阂话忝咳?-5mg/kg，6-12周 為一療程，共 2-3 療程。 用法： （2）天皰瘡和類天皰瘡：用于激素和MTX無(wú)效者，多主張小劑 量激素（潑尼松30-40mg/d）加CsA3-5mg/kg.d。但 Ioannktes的 臨床實(shí)驗(yàn)認(rèn)為CsA對(duì)天皰瘡無(wú)效，徒增其副作用。單用CsA對(duì)天 皰瘡無(wú)效。 淋巴細(xì)胞抑制劑（環(huán)孢素A) （3）分子量大（1202d），外用效果不佳。 他克莫司是真菌的代謝藥物，其結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)脂類抗生素相 似，免疫抑制機(jī)制與環(huán)孢菌素A類似但

11、作用更強(qiáng)，它在比環(huán)孢素A 低10100倍的濃度下即具有相同作用。 分子量822D，可供外用。 淋巴細(xì)胞抑制劑（他克莫司） IP3 鈣通道 Ca2+ Ca2+ 他可莫司 T淋巴細(xì)胞 淋巴細(xì)胞抑制劑（他克莫司） FK506結(jié)合蛋白 (FKBP) NFAT NFAT是T細(xì)胞活化核因子IL-2、3、4，INF,GM-CSF等轉(zhuǎn)錄 抑制IgE介導(dǎo)的變態(tài)反 應(yīng)；抑制肥大細(xì)胞脫顆 粒；間接地抑制的KC 增殖和炎癥反應(yīng)。 Company Logo AD: 0.3%軟膏或霜?jiǎng)?-2次/d (2)銀屑?。?.3%軟膏相當(dāng)于0.05%氯倍他索。Touw 等用口服3-5mg/kg.d，8-12周PASI指數(shù)明顯下降

12、。 (3)激素皮炎：Goldman外用0.075%軟膏,4周痊愈。 (4)其他：變應(yīng)性接觸皮炎、壞疽性膿皮病、天皰瘡、 類天、濕疹、紅班狼瘡等。 副作用：外用無(wú)副作用；內(nèi)服類似CsA,但小得多。 淋巴細(xì)胞抑制劑（他克莫司） 雷公藤 主要化學(xué)成分：生物堿、二萜、三萜、甙類及酯類。 臨床使用的雷公騰制劑多為矛科雷公騰屬植物根提 取物 有水煎劑、片劑、酊劑及注射劑。 片劑 優(yōu)力藤 多甙 水浸氯仿層析 25g生藥得1mg多甙 效果好、毒副作用輕。 主要毒性成分 雷公藤多甙的免疫抑制作用表現(xiàn)在抑 制巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞功能，抑制遲發(fā)性變態(tài) 反應(yīng)，抑制IL-1等細(xì)胞因子的釋放、分裂原 或抗原刺激后的T淋巴細(xì)胞

13、的增殖。該藥可 同時(shí)使體液免疫呈多克隆抑制，臨床觀察表 明服用該藥后患者外周血IgG、IgM水平下 降，抗核抗體、類風(fēng)濕因子等滴度下降，補(bǔ) 體水平上升。 雷公騰 T B 雷公騰作用機(jī)制 漿 39 雷公藤的作用范圍 作用范圍 大皰性 疾病 皮膚血 管炎 銀屑病 3次 結(jié)締組 織病 新型的免疫抑制劑（一） 一. .磷酸二酯酶(PDE)(PDE)抑制劑 1.藥理作用: 抑制cAMP的水解阻止角質(zhì)形成細(xì)胞(KC)過(guò)度增生; 抑 制Th2細(xì)胞分泌 IL-4、5、6、10; 抑制B細(xì)胞產(chǎn)生IgE. 2. 藥物：1%Ro30-1724軟膏或霜?jiǎng)?相當(dāng)于1%氫考霜?jiǎng)?0.5%CP80633霜； Pipelin

14、e治療銀屑病。 3. 適應(yīng)癥：異位皮炎，銀屑病，變應(yīng)性接觸皮炎，濕疹等。 二.囊霉素衍生物 新型的免疫抑制劑（二） CsA、FK506(前述) 匹美克莫司 西洛莫司 SDZ281-240 ABT-281,L-732531等正在臨床試驗(yàn)中 新型免疫抑制劑（二） 匹美克莫司（愛(ài)立得 Elide,pimecrolimus,ASM981,SDZASM981），囊霉素衍生物， 大環(huán)內(nèi)酰胺類： 藥理作用：主要作用于T細(xì)胞。與T細(xì)胞內(nèi)的親免素及FK結(jié)合蛋 白-12（FKBP-12）結(jié)合，形成親免素-愛(ài)立得復(fù)合體和FKBP- 12-愛(ài)立得復(fù)合體。 該兩種復(fù)合體抑制鈣調(diào)磷酸酶，使核內(nèi)的NFAT抑制，細(xì)胞因子 不

15、能表達(dá)。 無(wú)系統(tǒng)抑制副作用。 新型免疫抑制劑（二） 適應(yīng)癥： （1）銀屑病 外用：1%愛(ài)立得療效與0.05%氯倍他索相等. 內(nèi)服: Rappersberger等報(bào)告,內(nèi)服30mg bid,4W后,PASI 下降75%. (2)AD:1%軟膏/霜,bid,3W-6W. (3)其他:接觸性皮炎、濕疹、皮膚血管炎、天皰瘡、 類天等。 西洛莫司：（sirolimus,rapamycin,雷帕霉素）：是第三 代子囊霉素，抑制T細(xì)胞增殖和S6激酶的活性。 其霜?jiǎng)┰诜獍驴捎糜谥委煯愇黄ぱ住y屑病等。有人內(nèi) 服西洛莫司3mg/M2.d加小劑量環(huán)孢素1.25mg/kg.d治 療斑塊狀銀屑病,療效與5mg/kg

16、.d CsA相同,但副作 用減輕,不引起腎毒性和高血壓。 新型免疫抑制劑（二） SDZ281-240:其藥理作用同他克莫司。 0.1%霜?jiǎng)┡c0.05%氯倍他索治療斑塊狀銀屑病對(duì)比,10天 后評(píng)價(jià)，療效相等，但無(wú)后者皮膚萎縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張 的副作用 新型免疫抑制劑（二） 三.愛(ài)若華(arava, leflunomide來(lái)氟米特) 系新型異惡唑類免疫抑制劑。 藥理作用： （1）通過(guò)抑制二氫乳清酸合成酶（DHODH），阻斷嘧啶核甘酸的 從頭合成，從而抑制活化T細(xì)胞DNA和 RNA的合成； （2）通過(guò)抑制某些酶，使細(xì)胞不能進(jìn)入M期，而停留在G1期,使細(xì) 胞增殖周期延緩； （3）通過(guò)抑制T細(xì)胞活化核因子

17、（NFAT）而抑制Il-2、IFN-r等細(xì) 胞因子的釋放； （4）抑制炎癥處粘附分子ICAM-1和ECAM-1的表達(dá),降低炎癥反應(yīng)； （5）通過(guò)抑制酯多糖刺激而活化的B細(xì)胞活性，抑制IgE、IgM、 IgG1的合成；（6）抑制N0的生成。 新型免疫抑制劑（三） 適應(yīng)癥：Nousari應(yīng)用20mg/d加小劑量潑尼松治療大皰性類 天，三月后停用潑尼松未再?gòu)?fù)發(fā)。 Gross對(duì)11例Wegener肉芽腫給以20mg/d，其后漸增至30- 40mg/d,6個(gè)月后所有患者均明顯好轉(zhuǎn)，抗中性粒細(xì)胞胞漿 抗體明顯下降，未見(jiàn)嚴(yán)重副作用。 Remer用于治療14例SLE，初為100mg/d，3天后20mg/d，同

18、 時(shí)合并小劑量常規(guī)治療（激素），2-3月后，10/14癥狀改 善，9/10病情活動(dòng)指數(shù)下降，2例停用激素未復(fù)發(fā)，雖未見(jiàn) 明顯副作用，但作者提醒應(yīng)密切觀察。 有學(xué)者推測(cè)可用于銀屑病，但有關(guān)文獻(xiàn)尚少。 新型免疫抑制劑（三） 四.霉酚酸酯（mycophenolate mofelil, MMF,Cellcept, 嗎替麥考酚酯，驍悉） 新型免疫抑制劑（四） 霉酚酸早在70年代即用于銀屑病治療，因毒性大而被放 棄。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其前體霉酚酸酯（MMF）,不但療效較好， 而且副作用較小，故又引起重視。 藥理作用：抑制T和B細(xì)胞內(nèi)的次黃嘌呤核苷酸脫氫酶， 使鳥(niǎo)嘌呤核苷酸合成受阻，進(jìn)而抑制了DNA、RNA、蛋白 質(zhì)和糖蛋白的合成。1%軟膏外用多認(rèn)為無(wú)效。 適應(yīng)癥： （1）銀屑?。憾嘀鲝垉?nèi)服0.5-2g/d。根據(jù)病情可適當(dāng)增 減劑量和療程。 （2）狼瘡性腎炎：應(yīng)用較多。Dooley對(duì)11例應(yīng)用MTX無(wú) 效的患者，改用MMF，療程3