[整理]2011高泌乳素血癥指南.(20210412063649)

1、、催乳素血癥 , 高催乳素血癥的診斷 建議 1：建議通過(guò)單次的血清催乳素測(cè)定來(lái)診斷高催乳素血癥，采血過(guò)程應(yīng)避免 過(guò)多的血管刺激，不建議作動(dòng)態(tài)的催乳素分泌測(cè)定 (1|)。 依據(jù)：血清催乳素測(cè)定技術(shù)已很成熟，女性催乳素水平高于男性，但一般均V 25卩g/H按照世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)84/500,1卩g /L=21.2mlU/L。采用TRH、 左旋多巴、諾米芬辛或多潘立酮進(jìn)行的催乳素動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)， 對(duì)診斷的意義并不優(yōu)于 單次催乳素測(cè)定。 催乳素500卩g/L提示存在巨大催乳素瘤。250卩g/L提示患有催乳素瘤，但有 些藥物，如利培酮或甲氧氯普胺也可以使非催乳素瘤患者的血清催乳素水平升高 到200卩g

2、/L。輕微的催乳素水平升高也可能由催乳素瘤引起，但此時(shí)更應(yīng)考慮 到其他種類(lèi)垂體瘤的可能。垂體微腺瘤也可造成催乳素的大幅度升高。 注意事項(xiàng)： 初次催乳素測(cè)定應(yīng)避免過(guò)多的靜脈刺激， 可以在一天中的任意時(shí)間采 血，依據(jù)單次測(cè)定通常就可以確立診斷。出現(xiàn)疑似情況時(shí)，可以改天且間隔15 20min 重復(fù)采血測(cè)定，以避免催乳素脈沖分泌的影響。 建議2:對(duì)于無(wú)癥狀的高催乳素血癥，建議測(cè)定巨催乳素(macroprolactin，2| OO） 依據(jù)：循環(huán)中 85%的催乳素是單體分子 （23.5kDa） ，也有以共價(jià)鍵結(jié)合的雙分子 “大催乳素”，以及更大的多分子結(jié)合的 “巨大催乳素 ”）巨催乳素即指這些多分子 結(jié)合

3、的催乳素， 抗催乳素自身抗體的存在也可能與巨催乳素血癥有關(guān)） 巨催乳素 的生物活性很低， 無(wú)癥狀的高催乳素血癥患者應(yīng)考慮到巨催乳素血癥的可能） 普 通的催乳素測(cè)定試劑盒不能檢測(cè)巨催乳素， 聚乙二醇方法可以用低成本檢測(cè)巨催 乳素血癥）回顧性研究發(fā)現(xiàn)，高催乳素血癥患者中40% 伴有巨催乳素血癥）少 數(shù)巨催乳素血癥患者也可以出現(xiàn)高催乳素血癥表現(xiàn)， 20% 有溢乳，45%月經(jīng)稀少 或閉經(jīng)，20% 有垂體瘤） 巨催乳素血癥是高催乳素血癥的常見(jiàn)原因， 因而對(duì)巨催 乳素的常規(guī)篩查可以減少不必要的臨床檢測(cè)和治療） 由于目前的臨床標(biāo)準(zhǔn)尚不能 有效區(qū)分高催乳素血癥和巨催乳素血癥， 建議對(duì)無(wú)癥狀的高催乳素血癥患者作

4、巨 催乳素測(cè)定 （評(píng)：測(cè)定巨催乳素方法尚未在我國(guó)推廣， 建議用聚乙二醇法對(duì)疑似 病例進(jìn)行復(fù)查） 建議 3：當(dāng)發(fā)現(xiàn)巨大垂體瘤和催乳素輕度升高這種差異情況，應(yīng)對(duì)血樣作連續(xù)倍 數(shù)稀釋?zhuān)梢员苊庥行┓派涿庖邷y(cè)定方法的誤差而出現(xiàn)催乳素水平過(guò)低的假象 （1| e）o 依據(jù)：在催乳素瘤， 血清催乳素水平常與瘤體大小相關(guān)， 大多數(shù)血清催乳素水平 250卩g/L的患者存在催乳素瘤。催乳素大腺瘤（直徑10mm）患者催乳素水平 均250卩g/L。當(dāng)然，也有催乳素水平與垂體瘤大小不一致的例外情況，可以對(duì) 血樣作1: 100稀釋后重復(fù)測(cè)定來(lái)避免此種誤差。巨大無(wú)功能垂體瘤患者也會(huì)出 現(xiàn)催乳素的輕度升高， 其原因可能與巨大

5、瘤體壓迫垂體柄使得抑制催乳素分泌的 多巴胺通過(guò)垂體柄的數(shù)量減少。 二、高催乳素血癥的病因 建議 1 ：要排除因使用藥物、腎功能衰竭、甲狀腺功能減退癥和鞍區(qū)周?chē)[瘤引 起的、有癥狀的、非生理性高催乳素血癥 （1|eeee ）。 依據(jù)：引起催乳素升高的生理性因素包括妊娠、哺乳、應(yīng)激、運(yùn)動(dòng)和睡眠，及使 用某些藥物。 腎功能不全患者催乳素降解受損， 中樞催乳素調(diào)控狀態(tài)改變， 可以 有中等程度的催乳素升高， 1/3 腎病患者因催乳素的清除減少和生成增加出現(xiàn)高 催乳素血癥。透析并不能改變血清催乳素的水平， 腎移植后催乳素可以恢復(fù)正常。 慢性腎病造成的高催乳素血癥， 可以引起性腺功能減退的癥狀， 溴隱亭治療

6、可以 使得月經(jīng)周期恢復(fù)。 部分原發(fā)性甲狀腺功能減退癥患者可以有中度的高催乳素血 癥，病程長(zhǎng)而未治療或未充分治療的患者可以引起垂體增生， 并進(jìn)而形成垂體瘤， 由此引起的高催乳素血癥和垂體增生可以通過(guò)左旋甲狀腺素的治療減輕了 TRH 的刺激而恢復(fù)。 催乳素分泌受下丘腦分泌的多巴胺調(diào)控， 非分泌催乳素的垂體瘤 或鞍區(qū)周?chē)[瘤如果壓迫到垂體柄， 也可以造成高催乳素血癥。 垂體巨大無(wú)功能 瘤、顱咽管瘤、 或下丘腦炎性細(xì)胞浸潤(rùn)壓迫垂體柄、 或使下丘腦分泌多巴胺神經(jīng) 元受損均可導(dǎo)致高催乳素血癥。在 226 例經(jīng)組織學(xué)確診的無(wú)功能巨大垂體瘤患 者，催乳素水平94卩g/L可以有效區(qū)分催乳素瘤和無(wú)功能瘤。多巴胺受

7、體激動(dòng)劑 對(duì)垂體柄受壓迫患者可以有效降低催乳素水平， 改善癥狀， 卻對(duì)無(wú)功能垂體瘤患 者未必有效。不到 10% 的特發(fā)性高催乳素血癥患者可以找到垂體微腺瘤，但極 少會(huì)發(fā)展成大腺瘤。約 30% 的特發(fā)性高催乳素血癥患者可以自發(fā)恢復(fù)到正常的 催乳素水平。 高催乳素患者應(yīng)排除肢端肥大癥， 50% 的生長(zhǎng)激素腺瘤可以伴有高 催乳素血癥。 三、藥物引起的高催乳素血癥的處理 建議 1：對(duì)有癥狀的、疑為藥物引起的高催乳素血癥患者，應(yīng)停藥3 d 或換用其 他藥物后再測(cè)定催乳素(2|OO)停用或換用精神病藥物前應(yīng)征詢(xún)患者的治療 醫(yī)師。如果無(wú)法停用藥物， 或發(fā)生高催乳素血癥時(shí)間與藥物治療無(wú)明確關(guān)系， 建 議作垂體

8、磁共振以排除垂體或下丘腦占位(1|eeee )。 依據(jù)：非腫瘤性高催乳素血癥的最常見(jiàn)病因是藥物，造成高催乳素血癥的精神、 神經(jīng)方面藥物最多。在服用吩噻嗪類(lèi)或丁酰苯類(lèi)藥物的患者，40%90%出現(xiàn)高 催乳素血癥，服用利培酮的患者，為 50%100%。藥物引起的高催乳素血癥患 者，一般在用藥開(kāi)始后，血催乳素水平緩慢升高，停藥 3 d 后血催乳素水平才會(huì) 恢復(fù)到正常。 藥物引起的高催乳素血癥患者部分可以無(wú)臨床癥狀， 女性患者可能 出現(xiàn)溢乳和閉經(jīng)， 男性患者出現(xiàn)性欲減退和勃起功能障礙。 也有報(bào)道稱(chēng)女性患者 的骨量流失風(fēng)險(xiǎn)升高。 藥物引起的高催乳素血癥，其催乳素水平一般在25100卩g/L,而胃復(fù)安、利培

9、 酮、酚噻嗪類(lèi)藥物可使得催乳素超過(guò) 200卩g/L。作用機(jī)制是這些藥物拮抗多巴胺 的功能。多巴胺 D2 受體基因變異的患者，服用這類(lèi)藥物后可出現(xiàn)更嚴(yán)重的高催 乳素血癥。在一組 106 例服用抗精神病藥物的患者中，服用利培酮、奧氮平、 齊拉西酮和典型精神病藥物者發(fā)生高催乳素血癥的比例分別為 81%、 35% 、 29% 和 38% 。 使用維拉帕米的患者有 8.5% 出現(xiàn)高催乳素血癥，可能與其阻斷了下丘腦的多巴 胺有關(guān)。阿片制劑和可卡因通過(guò)其受體可引起輕度高催乳素血癥。 雌激素造成高 催乳素血癥的作用尚存爭(zhēng)議，12%30%服用含有較多雌激素的口服避孕藥， 可 以使得血清催乳素輕度升高，但無(wú)需治療

10、。 利弊權(quán)衡：藥物引起的高催乳素血癥患者應(yīng)與他們的醫(yī)生評(píng)估其用藥方案的優(yōu) 劣。評(píng)估應(yīng)包括換藥方案的可行性， 比如降低多巴胺拮抗作用或使用非典型抗精 神病藥物阿立哌唑。 阿立哌唑兼有多巴胺受體激動(dòng)劑和多巴胺拮抗劑作用， 以降 低催乳素和并改善高催乳素血癥的癥狀。 建議2:藥物引起的高催乳素血癥，如無(wú)癥狀者，無(wú)需治療 (2|OO)我們認(rèn) 為因性腺功能減退而長(zhǎng)期使用雌激素或睪酮，可能引起高催乳素血癥(2| OO) 依據(jù):藥物引起的高催乳素血癥而無(wú)癥狀的患者， 不需要治療。 如果不能停藥或 換用其他藥物， 而患者有性腺功能減退癥狀或低骨量， 仍可以考慮使用雌激素或 睪酮。 建議 3：對(duì)于藥物引起的高催

11、乳素血癥，在治療方案允許的情況下，首先應(yīng)考慮 停藥。其次，可以換用不引起高催乳素血癥的藥物。 實(shí)在不能停藥或換用藥物時(shí)， 可與患者的治療醫(yī)師協(xié)商加用多巴胺激動(dòng)劑（2|OOQ） 依據(jù)：對(duì)于抗精神病藥物引起的高催乳素血癥， 能否加用多巴胺激動(dòng)劑尚存爭(zhēng)議。 部分研究指出多巴胺激動(dòng)劑只能使不超過(guò) 75%的患者催乳素降至正常，而且可 能加重原有精神疾病。 利弊權(quán)衡： 首先考慮避免停用這些治療方案可能造成的后果， 如精神病發(fā)作， 其 次才是藥物引起的高催乳素血癥的癥狀和加用多巴胺激動(dòng)劑治療。 四、催乳素瘤的治療 建議 1：推薦使用多巴胺激動(dòng)劑來(lái)降低催乳素水平，控制垂體瘤體積，恢復(fù)患者 的性腺功能（1|）。

12、推薦優(yōu)先選用卡麥角林，比其他多巴胺激動(dòng)劑更有效 地降低催乳素水平，縮小垂體瘤體積（1|）。 依據(jù)：根據(jù)美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)一份關(guān)于多巴胺激動(dòng)劑治療高催乳素血癥的尚未發(fā)表 的系統(tǒng)綜述，62%（20%100%）垂體瘤縮小，67%（33%100%）視野缺損恢復(fù)， 78%（40%100%）月經(jīng)恢復(fù)，53%（10%100%）生育功能恢復(fù)，67%（6% 100%）性功能恢復(fù)，86% （33%100%）溢乳改善，68%（40%100%）催乳素水 平恢復(fù)。這些依據(jù)主要來(lái)自觀(guān)察性研究報(bào)告，很多影響因素可能未得到有效控制； 一些規(guī)模較小的對(duì)照研究也提出了一些可能不是很精確的結(jié)論和短期的隨訪(fǎng)。盡 管可能存在誤差，多巴胺激

13、動(dòng)劑的治療效果、有效的治療劑量（較大的劑量常更 有效）、生物學(xué)合理性和治療后起效時(shí)間，在不同研究中獲得的結(jié)果仍是相當(dāng)一 致的。 催乳素瘤常表現(xiàn)為溢乳、性腺功能受損和性腺類(lèi)固醇激素減少引起的骨密度下 降。催乳素瘤的大小，通常與血清催乳素水平呈正相關(guān)， 大腺瘤患者的血清催乳 素要高于微腺瘤患者，但仍存在個(gè)體差異。在一項(xiàng) 46例催乳素瘤患者的研究中 發(fā)現(xiàn)，12例微腺瘤患者的血清催乳素水平平均升高了 99卩g/L（16385卩g /L）, 而34例大腺瘤患者則平均升高了 1 415卩g/L（38767 900卩g/L 271例年齡不超過(guò)29歲的女性高催乳素血癥患者，其中 240例接受了多巴胺激 動(dòng)劑（

14、包括溴隱亭、卡麥角林和喹高利特），71%的患者催乳素降至正常，80%的 垂體瘤部分或完全縮小。17例因不耐受藥物而接受手術(shù)的患者中，53%術(shù)后血 清催乳素獲得長(zhǎng)期的控制。 在一項(xiàng)安慰劑仁對(duì)照研究中，卡麥角林治療（0.1251.0mg，每周兩次給藥）催乳 素微腺瘤患者1224周，95%的患者催乳素恢復(fù)正常，表現(xiàn)為溢乳的患者中82% 月經(jīng)恢復(fù)。對(duì)26例初次接受治療的催乳素大腺瘤患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò) 每周0.252mg卡麥角林治療6個(gè)月，81%的患者血催乳素恢復(fù)正常，92%垂 體瘤明顯縮小。 80% 的男性催乳素垂體瘤 (包括大腺瘤和微腺瘤 )患者接受溴隱亭、卡麥角林或其 他多巴胺激動(dòng)劑治療后

15、血催乳素可以恢復(fù)正常，每周 0.51mg卡麥角林治療6 個(gè)月可以恢復(fù)勃起功能和精子計(jì)數(shù)及活力。 在一項(xiàng) 150 例患者(男性 28 例，女性 122 例；93 例微腺瘤， 57 例大腺瘤 )藥物 劑量逐步增加的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)， 149 例的高催乳素血癥恢復(fù)， 但與腫瘤大小無(wú) 關(guān)。能夠有效控制高催乳素血癥的卡麥角林劑量范圍為 0.253mg/周，也有極 少數(shù)患者的用量達(dá)到11mg/周。 尚不清楚卡麥角林療效優(yōu)于溴隱亭的原因， 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)卡麥角林與多巴胺受體的親 和力更高， 而且使用卡麥角林造成的不良反應(yīng)發(fā)生率較低， 用藥依從性更佳。 雖 然還沒(méi)有不同多巴胺激動(dòng)劑治療對(duì)垂體瘤體積改變的比較研究， 不

16、同研究組的觀(guān) 察發(fā)現(xiàn)，溴隱亭使得 2/3 患者的垂體瘤體積縮小約 50% ，而卡麥角林可縮小 90%。 利弊權(quán)衡：推薦使用卡麥角林主要依據(jù)其療效和改善性腺功能減退的效果， 而非 其治療花費(fèi)。 注意事項(xiàng)：患者接受多巴胺激動(dòng)劑治療開(kāi)始之后，隨訪(fǎng)內(nèi)容應(yīng)包括： (1)治療 1 個(gè)月起定期測(cè)定血催乳素， 調(diào)整藥物劑量以期達(dá)到血催乳素恢復(fù)正常和改善性腺 功能減退癥狀的目的； (2)每年重復(fù)垂體磁共振檢查，大腺瘤患者 3 個(gè)月檢查一 次，其他如開(kāi)始接受多巴胺激動(dòng)劑治療后血催乳素反而持續(xù)升高的患者、 出現(xiàn)新 癥狀 (包括溢乳、視野缺損、頭痛或其他激素水平異常 )的患者，也應(yīng)作垂體磁 共振檢查； (3)可能壓迫

17、到視交叉的大腺瘤患者，應(yīng)作視野檢查； (4) 其他相關(guān)檢 查，如性激素減少引起的骨量丟失， 催乳素恢復(fù)正常后仍持續(xù)存在的溢乳， 垂體 其他激素測(cè)定。 建議2:無(wú)癥狀的垂體微腺瘤患者，不必采用多巴胺激動(dòng)劑治療 (2| OOO)建 議對(duì)微腺瘤導(dǎo)致閉經(jīng)的患者采用多巴胺激動(dòng)劑或口服避孕藥(2| OOO) 依據(jù):微腺瘤基本不生長(zhǎng)， 性腺功能減退而引起的提前絕經(jīng)女性患者， 如果無(wú)生 育計(jì)劃，可以用口服避孕藥， 而非多巴胺激動(dòng)劑。 雖然尚無(wú)這兩種方案的比較研 究，閉經(jīng)并不是這些接受口服避孕藥治療患者高催乳素血癥復(fù)發(fā)的標(biāo)志。 微腺瘤 女性患者如果無(wú)生育計(jì)劃， 可以采用多巴胺激動(dòng)劑或口服避孕藥， 雖無(wú)這兩種方

18、案的比較研究， 口服避孕藥花費(fèi)較低且不良反應(yīng)也較少。 并未發(fā)現(xiàn)口服雌激素或 雌激素 /孕激素替代治療會(huì)導(dǎo)致垂體瘤生長(zhǎng)。 利弊權(quán)衡:這條建議側(cè)重考慮患者的依從性， 治療的不良反應(yīng)， 藥物或手術(shù)花費(fèi)， 而非那些并不十分肯定的預(yù)期療效。 建議 3:隨訪(fǎng)應(yīng)注意臨床癥狀和生化指標(biāo)的變化， 減藥或停藥應(yīng)在持續(xù)至少 2 年 之后，患者的血清催乳素必須穩(wěn)定在正常范圍之內(nèi)且垂體磁共振排除可見(jiàn)的垂體 瘤(2|eOOO) 依據(jù)：4 項(xiàng)近期的研究發(fā)現(xiàn)，在患者血催乳素恢復(fù)正常且垂體瘤明顯縮小控制 年后，停用多巴胺激動(dòng)劑是安全的。停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為26%69%，與確診時(shí) 的催乳素水平和垂體瘤大小有關(guān)。 停藥后 1 年內(nèi)復(fù)發(fā)

19、的風(fēng)險(xiǎn)最高， 有研究顯示腫 瘤每增加 1mm 復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為 18%。并無(wú)證據(jù)顯示撤藥會(huì)促使垂體瘤生長(zhǎng)， 但不 超過(guò) 28%的患者可能出現(xiàn)性腺功能減退，提示對(duì)這些患者需要長(zhǎng)期的監(jiān)測(cè)和治 療。 注意事項(xiàng)：至少接受多巴胺激動(dòng)劑治療 2年、血催乳素保持正常且沒(méi)有可見(jiàn)垂體 瘤的患者，可以減藥或停藥，這些患者的隨訪(fǎng)應(yīng)包括： (1)停藥后第 1年，每 3 個(gè)月測(cè)定血催乳素，以后每年測(cè)定 1 次； (2)如果催乳素高出正常范圍，應(yīng)行垂 體磁共振檢查。催乳素微腺瘤的女性患者， 在絕經(jīng)后可以嘗試停用多巴胺激動(dòng)劑。 另外，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)垂體瘤體積的變化。 五、藥物抵抗或惡性催乳素瘤 建議 1：對(duì)于有癥狀的患者，如果常規(guī)

20、劑量多巴胺激動(dòng)劑未能使其催乳素恢復(fù)正 ?；虼贵w瘤體積明顯縮小 (藥物抵抗的催乳素瘤 )，建議先逐步增加藥物劑量至可 耐受的最大量，再考慮手術(shù)治療(1|)。 依據(jù)：對(duì)多巴胺激動(dòng)劑的反應(yīng)存在個(gè)體差異， 大多數(shù)催乳素瘤患者接受常規(guī)劑量 多巴胺激動(dòng)劑都可使血催乳素恢復(fù)正常、 垂體瘤縮小， 但也有少數(shù)患者例外。 多 巴胺激動(dòng)劑抵抗指采用最大可耐受藥物劑量仍不能使血催乳素恢復(fù)正常且垂體 瘤體積縮小未達(dá)到 50% ，不能恢復(fù)生育功能。部分患者臨床癥狀的恢復(fù)出現(xiàn)不 一致性， 如只出現(xiàn)垂體瘤體積縮小， 或只是血催乳素水平下降。 另有部分患者可 表現(xiàn)為部分抵抗， 需要較大的藥物劑量來(lái)獲得癥狀控制。 多巴胺激動(dòng)劑抵

21、抗不同 于藥物不耐受，后者是指藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重而妨礙了其使用。 多巴胺激動(dòng)劑抵抗的機(jī)制尚未被闡明。 有研究發(fā)現(xiàn)藥物抵抗的催乳素瘤的 D2 受 體數(shù)量下降， 但并非一成不變。 多巴胺與受體的結(jié)合未出現(xiàn)異常， 也未發(fā)現(xiàn)受體 存在突變。 D2 受體異構(gòu)體比例是可變的，推測(cè)變異可能存在 D2 受體通路之后。 因此，催乳素瘤對(duì)多巴胺激動(dòng)劑抵抗可能存在不同的機(jī)制。 微腺瘤出現(xiàn)多巴胺激動(dòng)劑抵抗的情況較大腺瘤少， 10% 的微腺瘤患者和 18% 的 大腺瘤患者對(duì)卡麥角林抵抗，男性患者發(fā)生藥物抵抗的情況多于女性。 少數(shù)患者的卡麥角林劑量需要增加到 11mg/周來(lái)克服藥物抵抗，但長(zhǎng)期使用大劑 量卡麥角林應(yīng)謹(jǐn)防出現(xiàn)

22、心臟瓣膜返流。帕金森癥患者若接受超過(guò) 3mg/d 卡麥角 林，會(huì)有中等程度以上的心臟瓣膜返流風(fēng)險(xiǎn)。 而在常規(guī)劑量的卡麥角林治療之下， 7 項(xiàng)相關(guān)研究中有 6 項(xiàng)、超過(guò) 500 例患者未出現(xiàn)心臟瓣膜問(wèn)題； 僅 1 項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn) 卡麥角林治療組發(fā)生 57%的三尖瓣關(guān)閉不全，但其對(duì)照組也出現(xiàn)了多例類(lèi)似變 化。 注意事項(xiàng)：藥物劑量應(yīng)根據(jù)催乳素水平來(lái)調(diào)整，逐步增加。對(duì)于需要大劑量、長(zhǎng) 期使用藥物的患者， 應(yīng)作心臟超聲監(jiān)測(cè)其瓣膜病變。 雖然本指南尚不能提出準(zhǔn)確 的藥物劑量和治療期限，接受普通劑量（12mg/周）的卡麥角林患者不需要常規(guī) 的心臟超聲監(jiān)測(cè)。 建議2:對(duì)溴隱亭抵抗的患者可改用卡麥角林（1|）。 依

23、據(jù)：雖然卡麥角林是催乳素垂體瘤的一線(xiàn)用藥，仍有約 10%的患者發(fā)生藥物 抵抗。對(duì)溴隱亭抵抗的患者約為 25%，這些患者中的 80%使用卡麥角林可有效 降低血催乳素。尚沒(méi)有臨床研究比較不同多巴胺激動(dòng)劑的縮小垂體瘤體積的作 用，總結(jié)不同研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，溴隱亭可使 2/3 患者的垂體瘤體積縮小約 50%， 而卡麥角林可縮小垂體瘤體積達(dá) 90%。 建議 3:對(duì)不能耐受大劑量卡麥角林、或?qū)Χ喟桶芳?dòng)劑治療無(wú)效的催乳素瘤患 者，建議采用經(jīng)蝶手術(shù)。對(duì)于口服溴隱亭不能耐受的患者，可以嘗試陰道給藥。 對(duì)于手術(shù)失敗、浸潤(rùn)性或惡性催乳素瘤患者，建議采用放射治療（2| OOQ） 依據(jù):尚沒(méi)有對(duì)藥物抵抗患者手術(shù)治療療效

24、的對(duì)照研究。 7%50%手術(shù)患者催 乳素瘤復(fù)發(fā)， 雖然在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師治療后， 手術(shù)并發(fā)癥已不太常見(jiàn)， 但仍有發(fā)生， 如垂體功能減退、尿崩癥、腦脊液漏或局部感染。 放射治療可用于藥物抵抗或惡性催乳素瘤， 大約 1/3 患者放射治療后高催乳素血 癥可以恢復(fù)。雖然放射治療可以控制垂體瘤生長(zhǎng)，但需要長(zhǎng)達(dá) 20 年來(lái)獲得最大 療效，而且對(duì)催乳素恢復(fù)正常未必有效。放射治療的不良反應(yīng)主要是垂體功能減 退，偶爾也會(huì)有通路神經(jīng)損傷或腫瘤發(fā)生。 建議4:惡性催乳素瘤患者，建議替莫唑胺治療（2| OOO） 依據(jù)：惡性催乳素瘤指垂體瘤發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)之內(nèi)或之外轉(zhuǎn)移的腫瘤，較罕見(jiàn)， 僅報(bào)道了大約50例。癌和腺瘤在組織學(xué)

25、上不易區(qū)分，目前也沒(méi)有適當(dāng)?shù)牟±順?biāo) 志物來(lái)診斷惡性催乳素瘤。浸潤(rùn)性催乳素瘤患者一般在出現(xiàn)臨床癥狀而接受藥物 治療、手術(shù)治療和（或）放射治療之前數(shù)年即已發(fā)生了轉(zhuǎn)移。只有在極少數(shù)情況下， 能夠早期確診惡性催乳素瘤。 惡性腫瘤的治療很困難，預(yù)期存活時(shí)間大約1年。手術(shù)治療可以緩解腫瘤的壓迫 癥狀，包括甲基芐肼、長(zhǎng)春新堿、順鉑和依托泊苷的化療一直收效甚微。有些病 例報(bào)告報(bào)道替莫唑胺（一種烷化劑）有效，替莫唑胺可以降低催乳素水平，控制腫 瘤生長(zhǎng)（腫瘤不表達(dá)甲基鳥(niǎo)苷I DNA轉(zhuǎn)甲基酶），但此法的預(yù)期效果仍有待檢驗(yàn)。 六、妊娠合并催乳素瘤的處理 建議1 ：催乳素瘤女性患者發(fā)現(xiàn)妊娠后應(yīng)盡快停用多巴胺激動(dòng)劑（1|

26、OO） 在有些正在使用多巴胺激動(dòng)劑治療的大腺瘤患者，之前未做手術(shù)或放射治療，如 果發(fā)現(xiàn)妊娠，可以在接下來(lái)的妊娠期間，仍然謹(jǐn)慎地使用多巴胺激動(dòng)劑。 除非患 者的垂體瘤是浸潤(rùn)性或位置靠近視交叉（1| OOQ） 依據(jù)：溴隱亭可以通過(guò)胎盤(pán)， 受孕后最初 4 周是胎兒器官形成的關(guān)鍵時(shí)期將暴露 于藥物作用之下。在報(bào)道的 6 000 例妊娠期間服用溴隱亭治療高催乳素血癥的女 性中，先天性畸形或流產(chǎn)的發(fā)生率并未增高。 部分長(zhǎng)期隨訪(fǎng)至兒童 9 歲時(shí)，也未 發(fā)現(xiàn)藥物的危害。 在卡麥角林治療高催乳素血癥不孕女性的研究中， 也提示該藥 是安全的，但臨床報(bào)道例數(shù)還不多。在一項(xiàng) 85例的前瞻性研究，其中 80 例在 仍接

27、受卡麥角林治療過(guò)程中受孕， 在妊娠 5 周時(shí)撤藥， 所有新生兒均健康， 而孕 婦的垂體瘤也未進(jìn)展。 這些證據(jù)提示早孕時(shí)胎兒暴露于溴隱亭或卡麥角林不會(huì)對(duì) 胎兒造成不利影響。 喹高利特安全性較差， 妊娠中使用的報(bào)道較少， 因此不建議 準(zhǔn)備生育的女性患者使用。 利弊權(quán)衡：建議妊娠時(shí)停用溴隱亭或卡麥角林主要考慮的是外源性藥物對(duì)胎兒發(fā) 育可能造成的意外影響。 建議2 :對(duì)于妊娠的催乳素瘤患者，不建議在妊娠期間測(cè)定催乳素（1|）。 依據(jù)：妊娠期間，血清催乳素可以升高 10倍，分娩時(shí)更可高達(dá)150300卩g/L。 而且，雌激素刺激催乳素細(xì)胞增生， 垂體體積也可增大 1 倍以上。當(dāng)妊娠開(kāi)始時(shí) 停用多巴胺激動(dòng)劑

28、， 血清催乳素升高， 但其后催乳素的升高并不能反映垂體瘤的 體積和腫瘤生長(zhǎng)活力。 另外，并非所有催乳素瘤患者的血清催乳素在妊娠期間升 高。妊娠過(guò)程本身也可以改善高催乳素血癥， 因?yàn)橛^(guān)察發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后血清催乳素水平 可能低于受孕之前。更有部分患者，高催乳素血癥可以在產(chǎn)后自愈 利弊權(quán)衡：妊娠過(guò)程本身可以使催乳素升高，測(cè)定意義不大。 建議 3：微腺瘤或垂體內(nèi)大腺瘤的妊娠患者，不建議在妊娠期間作常規(guī)垂體磁 共振，除非出現(xiàn)如視野缺損等垂體瘤長(zhǎng)大的癥狀 (1| OO) 依據(jù)：有人擔(dān)心妊娠期間催乳素大腺瘤會(huì)增大， 而微腺瘤增大的可能性較小。 患 者會(huì)被告知確診妊娠后應(yīng)停用多巴胺激動(dòng)劑，而前期治療縮小的垂體瘤也會(huì)長(zhǎng) 大。妊娠期間高濃度雌激素會(huì)刺激正常垂體內(nèi)的催乳素細(xì)胞增生， 這種生理性的 垂體生長(zhǎng)會(huì)造成垂體瘤向鞍區(qū)之外發(fā)展。 同時(shí)，高濃度雌激素環(huán)境會(huì)直接促進(jìn)催 乳素瘤生長(zhǎng)。 實(shí)際上， 在一般情況下， 鞍區(qū)內(nèi)的催乳素微腺瘤和大腺瘤不會(huì)出現(xiàn) 增大的癥狀。一篇包括 457 例微腺瘤的妊娠患者的綜述指出，僅 2.6%的患者出 現(xiàn)垂體瘤增大的癥狀。 由于垂體瘤增大而出現(xiàn)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)很低， 微腺瘤患者僅需 在妊娠期間每 3 個(gè)月作一次體檢； 而大腺瘤增長(zhǎng)出現(xiàn)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)則大得多。 妊娠 前接受過(guò)垂體減壓手術(shù)或垂體放射治療的患者， 妊娠期間出現(xiàn)垂體瘤增長(zhǎng)癥狀的 僅占 2.8%