他汀類藥物安全性及對(duì)策

1、他汀類藥物安全性及對(duì)策 他汀類藥物的安全性及對(duì)策 他汀類藥物安全性及對(duì)策 Antiplatelet 抗血小板藥抗血小板藥 Statins 他汀他汀 Antihypertensive 降壓藥降壓藥 Stroke. 2007;38:1110-1112 所有動(dòng)脈粥樣硬化性卒中患者，均應(yīng)接受以他汀為基礎(chǔ)所有動(dòng)脈粥樣硬化性卒中患者，均應(yīng)接受以他汀為基礎(chǔ) 的抗血小板藥、他汀、降壓藥的的抗血小板藥、他汀、降壓藥的ASA治療方案治療方案 他汀類藥物安全性及對(duì)策 他汀類藥物的主要副反應(yīng)他汀類藥物的主要副反應(yīng) 肌肉 肝臟 腎臟 他汀類藥物安全性及對(duì)策 他汀類藥物的主要副反應(yīng)他汀類藥物的主要副反應(yīng) 肌肉 肝臟 腎臟

2、 他汀類藥物安全性及對(duì)策 肌肉損害肌肉損害 1.定義 2.發(fā)病率 3.發(fā)病機(jī)制 4.危險(xiǎn)因素 5.臨床表現(xiàn) 6.臨床檢測(cè) 7.應(yīng)對(duì)措施 他汀類藥物安全性及對(duì)策 肌肉損害肌肉損害 1.定義 2.發(fā)病率 3.發(fā)病機(jī)制 4.危險(xiǎn)因素 5.臨床表現(xiàn) 6.臨床檢測(cè) 7.應(yīng)對(duì)措施 泛指應(yīng)用他汀類藥物后發(fā)生的肌肉組織 疾病。有3種表現(xiàn)形式： 肌痛：表現(xiàn)為肌肉疼痛或無力，不伴有 肌酸激酶（CK）增高； 肌炎：有肌肉癥狀，同時(shí)伴有CK輕中度 增高； 橫紋肌溶解：有肌肉癥狀，同時(shí)伴有CK 顯著增高，（超過正常值上限（ULN upper limlts of normal）的10倍以上）， 其特征為常有褐色尿及肌紅蛋

3、白尿， 甚至引發(fā)急性腎功能衰竭，為肌病最 嚴(yán)重的表現(xiàn)形式。 他汀類藥物安全性及對(duì)策 肌肉損害肌肉損害 1.定義 2.發(fā)病率 3.發(fā)病機(jī)制 4.危險(xiǎn)因素 5.臨床表現(xiàn) 6.臨床檢測(cè) 7.應(yīng)對(duì)措施 l目前可得到的所有他汀類藥物（除了 辛伐他汀在最大劑量80mg中肌病的 風(fēng)險(xiǎn)）肌病不良反應(yīng)似乎沒有顯著差 別。 l在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類藥 物治療（即阿托伐他汀10-20mg，氟 伐他汀40-80mg，洛伐他汀20-40mg， 普伐他汀40mg，瑞舒伐他汀員10mg 和辛伐他汀20-40mg），發(fā)生肌病的 風(fēng)險(xiǎn)非常低（ 10 ULN，肌 酐升高，常有褐色尿 和肌紅蛋白尿) 0.0016% 他汀類

4、藥物安全性及對(duì)策 肌肉損害肌肉損害 1.定義 2.發(fā)病率 3.發(fā)病機(jī)制 4.危險(xiǎn)因素 5.臨床表現(xiàn) 6.臨床檢測(cè) 7.應(yīng)對(duì)措施 l1.膽固醇缺乏論 l2.輔酶Q10缺乏 l3.介導(dǎo)細(xì)胞凋亡 l4.硒蛋白減少 他汀類藥物安全性及對(duì)策 肌肉損害肌肉損害 1.定義 2.發(fā)病率 3.發(fā)病機(jī)制 4.危險(xiǎn)因素 5.臨床表現(xiàn) 6.臨床檢測(cè) 7.應(yīng)對(duì)措施 1.高齡（尤其大于80歲）患者，女性多見； 2.體型瘦小、虛弱者； 3.多系統(tǒng)疾病，如慢性腎功能不全，尤其糖 尿病腎病； 4.多種藥物合用（貝特類、煙酸、環(huán)孢霉 素、紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素）； 5.特殊狀態(tài)：如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強(qiáng) 體力勞動(dòng)； 6.不

5、當(dāng)飲食習(xí)慣（如酗酒）； 7.治療劑量相關(guān)； 8.特殊人群：如甲減、曾有CK升高史、有肌 肉癥狀家族史。 他汀類藥物安全性及對(duì)策 肌肉損害肌肉損害 1.定義 2.發(fā)病率 3.發(fā)病機(jī)制 4.危險(xiǎn)因素 5.臨床表現(xiàn) 6.臨床檢測(cè) 7.應(yīng)對(duì)措施 l約25%的患者有全身性肌痛，局部 肌痛則主要位于大腿、小腿（或兩 者兼有）； l肌痛呈間斷性無力、僵硬、痙攣或 緊束感，可伴有肌腱或關(guān)節(jié)疼痛； l可伴有或不伴有CK增高； l出現(xiàn)橫紋肌溶解可有Bun、Cr水平 急驟升高。 他汀類藥物安全性及對(duì)策 肌肉損害肌肉損害 1.定義 2.發(fā)病率 3.發(fā)病機(jī)制 4.危險(xiǎn)因素 5.臨床表現(xiàn) 6.臨床檢測(cè) 7.應(yīng)對(duì)措施 1.

6、無癥狀CK增高臨床常見，可在接受 他汀藥物治療前檢測(cè)CK基礎(chǔ)值； 2.若患者在接受他汀治療后出現(xiàn)可能 的肌肉癥狀，應(yīng)檢測(cè)CK值并同治 療前基礎(chǔ)值相比較，同時(shí)尋找可能 引起肌肉癥狀的其他原因，如測(cè)量 促甲狀腺激素水平。 3. 一旦治療中出現(xiàn)不能耐受的肌肉觸 痛、壓痛、疼痛或CK升至10倍 ULN以上(或大于10 000 IU/L)時(shí)， 應(yīng)立即停用他汀治療； 他汀類藥物安全性及對(duì)策 肌肉損害肌肉損害 1.定義 2.發(fā)病率 3.發(fā)病機(jī)制 4.危險(xiǎn)因素 5.臨床表現(xiàn) 6.臨床檢測(cè) 7.應(yīng)對(duì)措施 4.當(dāng)患者有肌肉癥狀，伴血漿CK水平 不升高或輕中度升高（CK升至3- 10倍ULN）時(shí)，建議每周監(jiān)測(cè)患者

7、血漿CK水平及臨床隨訪，直至排 除了藥物作用或癥狀惡化至須立即 停藥的狀態(tài)； 5.CK升高的無癥狀患者，若他汀治療 前、治療中或治療后CK有輕到中 度升高（3-10倍ULN），應(yīng)嚴(yán)密觀 察，密切監(jiān)測(cè)CK變化，他汀治療 仍可繼續(xù)； 他汀類藥物安全性及對(duì)策 肌肉損害肌肉損害 1.定義 2.發(fā)病率 3.發(fā)病機(jī)制 4.危險(xiǎn)因素 5.臨床表現(xiàn) 6.臨床檢測(cè) 7.應(yīng)對(duì)措施 6.若無癥狀患者CK高于10倍ULN，盡 管NLA（美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)）不以 CK值高低或是否發(fā)生橫紋肌溶解 為停藥標(biāo)準(zhǔn)，也應(yīng)該停藥。停藥后 隨訪，直至CK恢復(fù)正常，再選用 一種他汀，從小劑量開始治療。 他汀類藥物安全性及對(duì)策 肌肉損害肌

8、肉損害 1.定義 2.發(fā)病率 3.發(fā)病機(jī)制 4.危險(xiǎn)因素 5.臨床表現(xiàn) 6.臨床檢測(cè) 7.應(yīng)對(duì)措施 1.改用他汀種類 2.減少藥物劑量 3.間斷給藥 4.聯(lián)用其他藥物 5.補(bǔ)充輔酶Q10 他汀類藥物安全性及對(duì)策 他汀類藥物的主要副反應(yīng)他汀類藥物的主要副反應(yīng) 肌肉 肝臟 腎臟 他汀類藥物安全性及對(duì)策 肝臟損害肝臟損害 1.定義：在應(yīng)用他汀類藥物后連續(xù)2次檢測(cè)ALT和AST 升高3倍以上；絕大多數(shù)病人表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高而沒 有任何癥狀。 2.發(fā)生時(shí)間：多發(fā)生于最初用藥的4個(gè)月內(nèi)； 3.影響因素： 飲酒 體重增長(zhǎng) 服藥前肝功能異常 他汀類藥物使用劑量。 他汀類藥物安全性及對(duì)策 肝臟損害肝臟損害 4.發(fā)

9、生率：各家報(bào)道發(fā)生的幾率約0.5%-2%。 最新資料顯示，接受初劑量和中等劑量他汀類藥 物治療，肝酶升高超過3倍正常上限發(fā)生率在1%以下， 但使用高劑量(80mg/d) 時(shí)發(fā)生率則達(dá)2%一3%。轉(zhuǎn)氨 酶的升高多為一過性，即使繼續(xù)沿用原劑量他汀類藥 治療，70%患者的轉(zhuǎn)氨酶將自然恢復(fù)。持續(xù)性升高者 不超過1.2%，導(dǎo)致停藥的僅為0.7%。他汀類藥引起 肝衰竭非常罕見，未見因肝衰竭而死亡的病例報(bào)道。 他汀類藥物安全性及對(duì)策 肝臟損害肝臟損害 5.應(yīng)對(duì)措施： 如果病人以前沒有肝炎等肝臟疾病的病史，同 時(shí)沒有癥狀，轉(zhuǎn)氨酶的升高幅度在3倍正常高值以 下（120U）。這時(shí)，不應(yīng)該停用他汀類藥物，正 確的做

10、法是密切觀察。如果轉(zhuǎn)氨酶水平一直在 120U以下，那么就繼續(xù)服藥，不用管它。 他汀類藥物安全性及對(duì)策 肝臟損害肝臟損害 5.應(yīng)對(duì)措施： 如果轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，超過三倍正常高值， 可以減量或者停藥，因?yàn)樗〉母闻K損害是和劑 量相關(guān)的，劑量越大，發(fā)生幾率就越大，減量可 以減少風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)服用護(hù)肝藥物，待轉(zhuǎn)氨酶正常 后，可以考慮換用其他一種他汀藥物。 臨床研究發(fā)現(xiàn)，此時(shí)再次服用這種他汀或者 換用其他他汀經(jīng)常不會(huì)再次升高。 他汀類藥物安全性及對(duì)策 肝臟損害肝臟損害 5.應(yīng)對(duì)措施： 臨床回顧發(fā)現(xiàn)，這些轉(zhuǎn)氨酶明顯升高的患者， 之前一般都有活動(dòng)的肝臟疾病，例如乙型肝炎活 動(dòng)期，或者長(zhǎng)期酗酒導(dǎo)致的酒精性肝病等。對(duì)

11、于 正常人群，使用常規(guī)劑量是非常安全的。同時(shí)有 研究發(fā)現(xiàn)，他汀對(duì)乙型肝炎，丙型肝炎引起的慢 性轉(zhuǎn)氨酶升高的預(yù)后并沒有影響,只要不是處于活 動(dòng)期，是安全的。 他汀類藥物安全性及對(duì)策 他汀類藥物的主要副反應(yīng)他汀類藥物的主要副反應(yīng) 肌肉 肝臟 腎臟 他汀類藥物安全性及對(duì)策 腎臟損害腎臟損害 1.一般不將急性腎功能衰竭列入他汀相關(guān)的不良事件。 2. 他汀類藥物能夠安全地應(yīng)用于慢性腎臟疾病的患者。 藥代動(dòng)力學(xué)的研究表明慢性腎臟疾病患者血液中，他 汀類藥物的濃度有可能上升，因此需要考慮調(diào)整劑量。 3.他汀類藥物不會(huì)導(dǎo)致與肌病無關(guān)的急性腎功能衰竭或 腎功能不全。他汀所致的急性腎功能衰竭常常與橫紋 肌溶解導(dǎo)致

12、急性腎小管壞死密切相關(guān)。 4.慢性腎臟疾病尤其伴有明顯的蛋白尿時(shí)，會(huì)引起血脂 的異常，后者又可加速腎臟疾病的進(jìn)展。他汀類藥物 可保護(hù)腎病患者的腎小球?yàn)V過率，減少蛋白尿 ，可能 具有延緩腎功能受損進(jìn)程的療效。 他汀類藥物安全性及對(duì)策 其他方面其他方面 他汀類藥物安全性及對(duì)策 1.胃腸道胃腸道 l他汀類胃腸道反應(yīng)常表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹痛、腹 瀉、便秘等。 l據(jù)報(bào)道在接受氟伐他汀用量不超過40 mgd的情 況下，最常見的不良反應(yīng)為腹痛。 他汀類藥物安全性及對(duì)策 2.周圍神經(jīng)周圍神經(jīng) l發(fā)生率 他汀類藥物使用2年以上的患者，周圍神經(jīng) 損害發(fā)病率明顯升高。國(guó)外醫(yī)學(xué)家報(bào)道了阿伐他 汀導(dǎo)致周圍神經(jīng)損害的臨床病

13、例，停藥后周圍神 經(jīng)病變明顯好轉(zhuǎn)。 丹麥科學(xué)家報(bào)道，服用他汀類藥物的人群比 一般人發(fā)生周圍神經(jīng)損害的幾率高2.5倍。 他汀類藥物安全性及對(duì)策 2.周圍神經(jīng)周圍神經(jīng) l發(fā)病機(jī)制（可能） 1.他汀類藥物阻斷膽固醇的合成，影響細(xì)胞膜的穩(wěn)定性。 2.他汀類藥物亦通過抑制泛醌（輔酶Q）的合成，從而 干擾了細(xì)胞的能量代謝，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞微管微絲的合 成減少，軸漿運(yùn)輸障礙，進(jìn)而繼發(fā)軸索變性或神經(jīng)細(xì) 胞凋亡； 3.他汀類藥物誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡蛋白-3(CPP-3）活性增 高，CPP-3 可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡。 4.對(duì)于他汀類藥物引起的急性神經(jīng)病變，其臨床癥狀類 似吉蘭-巴雷綜合征，可能是硒蛋白激發(fā)的超敏反應(yīng) 引起神經(jīng)

14、近端的脫髓鞘改變，繼發(fā)神經(jīng)遠(yuǎn)端的軸索變 性。 他汀類藥物安全性及對(duì)策 2.周圍神經(jīng)周圍神經(jīng) l臨床表現(xiàn) 他汀類藥物引起的周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn) 缺乏特異性，可表現(xiàn)為肌無力、肢體的感覺異常、肌 萎縮以及肌束震顫。病情嚴(yán)重者可以影響日常生活能 力。查體可發(fā)現(xiàn)肌力的降低、痛溫覺、觸覺及深淺反 射減退或消失。 l發(fā)病時(shí)間 從使用他汀類藥物開始24h至6 年不等。 l肌電圖 表現(xiàn)為失神經(jīng)支配、纖顫電位和正銳波； 神經(jīng)傳導(dǎo)示復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（CMAPs）的減低或 消失、可伴有傳導(dǎo)速度的輕度異常。 他汀類藥物安全性及對(duì)策 2.周圍神經(jīng)周圍神經(jīng) l診斷 由于他汀類藥物引起的周圍神經(jīng)病缺乏臨床特 異性，在診斷時(shí)需考

15、慮以下幾點(diǎn)： （1）正在服用他汀類藥物； （2）出現(xiàn)了無力、感覺異常、自主神經(jīng)功能紊亂或類 似吉蘭-巴雷綜合征的表現(xiàn)； （3）神經(jīng)電生理檢查符合周圍神經(jīng)病變，主要累及軸 索（軸索變性），并可波及脊髓前角或后根神經(jīng)節(jié)； （4）排除糖尿病、結(jié)締組織疾病和酒精及其他藥物中 毒等繼發(fā)的周圍神經(jīng)??； （5）停用藥物后可恢復(fù)。 他汀類藥物安全性及對(duì)策 3.中樞神經(jīng)中樞神經(jīng) l頭痛、失眠、視神經(jīng)障礙 l他汀類藥物可通過血腦屏障并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)蓄積， 高度提示了睡眠障礙的癥狀與降脂治療有關(guān)。不同類 型他汀類藥物透過血腦屏障的能力不同，對(duì)睡眠質(zhì)量 影響的程度也不同。據(jù)報(bào)道辛伐他汀很大程度上會(huì)引 起睡眠障礙，以辛

16、伐他汀報(bào)道居多。 l服用他汀類藥物患者偶見視物模糊，但報(bào)道極少，且 關(guān)于他汀類藥物視神經(jīng)系統(tǒng)毒性尚未有確切證據(jù)。 他汀類藥物安全性及對(duì)策 4.腦出血腦出血 l不同人群中曾報(bào)道膽固醇水平和出血性腦卒中間相反 的相互關(guān)系，有些隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)用他汀類治療出血性 腦卒中發(fā)生率略微增加。這項(xiàng)研究的析因分析顯示這 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的增加主要觀察到在有出血性腦卒中史老年男 性，與基線或LDL-C治療水平及出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn) 間無相關(guān)性。 l最近一項(xiàng)大樣本研究顯示，急性缺血性腦卒中存活的 老年患者，沒有證據(jù)證明他汀類藥物選擇性地增加腦 出血的危險(xiǎn)。 l其它主要的他汀藥物試驗(yàn)提示，在無腦血管病患者中 降低膽固醇，沒有顯示出

17、血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的增加。 他汀類藥物安全性及對(duì)策 4.腦出血腦出血 l建議 以前出血性腦卒中患者中用他汀類藥物前，將謹(jǐn) 慎評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和獲益，給予強(qiáng)化他汀治療前確保血壓充 分控制以避免任何出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加。 他汀類藥物安全性及對(duì)策 5.腫瘤腫瘤 l他汀類藥物是否可能引發(fā)腫瘤的問題，目前看法不一。 l國(guó)外許多大型研究機(jī)構(gòu)證實(shí)隨著年齡增加，普伐他汀 與癌癥發(fā)病危險(xiǎn)的相關(guān)性顯著增加。 l但也有相反的觀點(diǎn)認(rèn)為，他汀類藥物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞 有抑制增殖，誘導(dǎo)分化或凋亡，抑制血管發(fā)生、降低 侵襲轉(zhuǎn)移等作用。指出他汀類藥物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有 明顯的抑制作用，可以考慮應(yīng)用于抗腫瘤的治療|。 他汀類藥物安全性及對(duì)策

18、5.腫瘤腫瘤 lLutski等回顧性研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)使用他汀類藥物與總 體癌癥風(fēng)險(xiǎn)下降尤其造血系統(tǒng)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)。 l該隊(duì)列研究結(jié)果表明，校正各種混雜因素后，持續(xù)他 汀類藥物治療與所有部位和特異部位癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間呈 負(fù)相關(guān)。與非持續(xù)使用者比較，持續(xù)使用他汀類藥物 時(shí)間越長(zhǎng)的患者癌癥風(fēng)險(xiǎn)越低。此結(jié)果與一些小規(guī)模 的研究結(jié)果類似，即使用他汀類藥物者癌癥風(fēng)險(xiǎn)更低。 具體部位腫瘤分析發(fā)現(xiàn)，持續(xù)使用他汀類藥物與自血 病和淋巴瘤(大部分為非霍奇金淋巴瘤)的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)顯 著降低相關(guān)。 他汀類藥物安全性及對(duì)策 5.腫瘤腫瘤 lDale等 篩 選了8934篇文獻(xiàn)，最后有27篇文獻(xiàn)符合 Meta標(biāo)準(zhǔn)，包含26個(gè)研究86936例參加者，有6662 例癌癥事件和2407例癌癥死亡。既未發(fā)現(xiàn)他汀類藥能 減少癌癥(包括任何特定的癌癥)發(fā)生，也未發(fā)現(xiàn)能降 低癌癥死亡。無論是親水性或親脂性他汀類藥，無論 是天然他汀類藥，或者人工合成他汀類藥，對(duì)腫瘤發(fā) 生都沒有影響。因此，他汀類藥對(duì)癌癥和癌癥死亡風(fēng) 險(xiǎn)都呈中性效應(yīng)，他汀類藥對(duì)特定癌癥沒有影響，不 同他汀類藥也不