全球單克隆抗體藥物獲批上市情況分析報告

1、.全球單克隆抗體藥物獲批上市情況分析自 1986 年第一只單抗進入市場以來，截至 2013 年，經(jīng)美國 FDA 批準上市的單抗藥物一共有 46 種，進入臨床試驗階段的單抗則接近220 多種 ，治療范圍涵蓋腫瘤、自體免疫疾病 、治療器官移植排斥反應(yīng)、抗感染 、止血 、呼吸道疾病等 ，其中又以腫瘤和自體免疫疾病藥物市場最大，種類最多 。2010 年腫瘤和自身免疫抗體藥物占據(jù)整個單克隆藥物市場76% 的份額 。 此外 ，抗體還應(yīng)用于病毒感染、心腦血管 、骨質(zhì)疏松等領(lǐng)域。在已批準的抗體藥物中，抗腫瘤藥物占42.5% ，免疫性疾病藥物占32.5% ，器官移植藥物占 7.5% ，心血管疾病藥物占7.5%

2、，感染性疾病藥物占2.5%，其他藥物占7.5% 。圖 1：全球已批準單抗藥物-治療領(lǐng)域分類國際批準的抗體藥物中，主要靶點有二十五個，包括 CD20 、CD25 、 CD33 、 CD52 、CD6 、CD3 、 CD11a 、 Her2 、 GpIIb/IIIa 、呼吸道合胞體病毒F 蛋白 、人表皮生長因子受體-2 （ Her2 ）、腫瘤壞死因子alpha （TNF ）、VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）及 EGFR（表皮細胞生長因子受體）等。專業(yè)資料.抗體藥物治療因其靶向、低毒、療效好 、能殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的腫瘤細胞，在與化療藥物聯(lián)用時取到了良好的療效，因而發(fā)展迅速 ，逐步的成為部分腫瘤

3、領(lǐng)域一線治療選擇 。1997 年， FDA 批準美羅華 （利妥昔單抗 ）用于非霍奇金氏淋巴瘤； 1998 年赫賽汀 （曲妥珠單抗 ）用于 Her2 陽性的乳腺癌治療。至 2013 年 2 月， FDA 共批準 14 個抗腫瘤單抗。2013 年 FDA 批準 Genetech 抗體偶聯(lián)抗癌藥（ ADC ） Ado-trastyzymabemtansine上市 ，用于 HER2 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，為晚期 HER2 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供了新的治療選擇?？鼓[瘤單抗主要分為三大類、10 個靶點 ：以血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)為靶點的單抗 ，貝伐珠單抗抗血管生成作用，多用于治療結(jié)直腸癌 ；以表皮生長因

4、子受體(EGFR)家族為靶點的單抗，如抗 EGFR 單抗（西妥昔單抗 、帕尼單抗、尼妥珠單抗 ）， 抗 Her2 單抗 （曲妥珠單抗 、帕妥珠單抗 、TDM1 ）用于治療結(jié)直腸癌、乳腺癌 、胃癌等實體瘤。以白細胞分化抗原CD 分子為靶點的單抗，如抗 CD20 、 CD30 、 CD52 等單抗 ，多用于治療白血病和淋巴瘤；利妥昔單抗等。表 1：單抗藥物作用靶點與主要抗腫瘤適應(yīng)癥專業(yè)資料.表 2： 1994-2013 年 FDA 批準的抗腫瘤單抗藥物由于腫瘤壞死因子TNF- 和白細胞介素體內(nèi)濃度異常導(dǎo)致了自身免疫性疾病的發(fā)生，因此抗 TNF- 和白細胞介素開創(chuàng)了治療相關(guān)重大疾病的嶄新時代，可有效

5、治療和延緩上述疾病的發(fā)展 。 依那西普 、英夫利昔 、阿達木單抗 、賽妥珠和戈利木是目前已上市的中和TNF- 的抗體 ，它們對氨甲喋呤治療反應(yīng)不足的活動期的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，無論是單獨用藥 ，還是與氨甲喋呤聯(lián)合應(yīng)用，均能顯著提高患者對治療的反應(yīng)，臨床上有抑制關(guān)節(jié)進行性損傷 、緩解癥狀 、促進關(guān)節(jié)物理功能等效果。另外 ，抗 CD20 抗體美羅華聯(lián)合氨甲喋呤，用于對其他TNF- 拮抗劑治療無效的活動期的成年人重度風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病例時，具有很好的療效。表 3： FDA 批準的治療自身免疫性疾病的單抗藥物專業(yè)資料.FDA 批準的用于其他治療領(lǐng)域的單抗藥物中，器官移植藥物占7.5% ，心血管疾病藥物占 7

6、.5% ，感染性疾病藥物占2.5% ，其他藥物占7.5% 。單抗藥物在抗骨質(zhì)疏松、老年病眼科的黃斑變性等疾病也有較好的療效。表 4 ； FDA 批準的器官移植抗排斥、病毒感染 、心腦血管 、骨質(zhì)疏松等疾病的單抗藥物專業(yè)資料.單克隆抗體市場分析 市場容量 、上市藥品 、問題與挑戰(zhàn)單克隆抗體市場分析國際市場抗原通常是由多個抗原決定簇組成的，由一種抗原決定簇刺激機體，由一個 B 淋巴細胞接受該抗原所產(chǎn)生的抗體稱之為單克隆抗體（Monclone antibody）。 單克隆抗體可以選擇性的以一種抗原為靶點來治療癌癥和其他疾病。專業(yè)資料.據(jù)國際貨幣組織（ IMS ）不久前公布的統(tǒng)計數(shù)字，單克隆抗體類藥物

7、以400 億美元領(lǐng)跑 2009 年暢銷國際醫(yī)藥市場，市場價值高于同樣在生物工程藥物市場風(fēng)靡的疫苗類產(chǎn)品和TNF（腫瘤壞死因子抑制劑類）。2007 年單克隆抗體類藥物銷售額為260 億美元 ，到 2009 年兩年間銷售額增長了54% 。 Datamonitor曾在 2008 年預(yù)測 2013 年世界單克隆抗體類藥物市場價值將翻一倍，以當前的增長情況看，這個預(yù)期應(yīng)該會輕松實現(xiàn)。另外， 2009 年單克隆抗體銷售額占全球醫(yī)藥市場總銷售額的4.9% 左右 ，占全球生物工程藥品和生化藥品銷售額的31% 。近年來是單克隆發(fā)展的黃金期，單克隆抗體藥物以其高特異性、有效性和安全性正在發(fā)展成為國際藥品市場上一大

8、類新型診斷和治療劑，日益成為癌癥及其他疾病治療市場的新寵 。 在當今藥物市場，一大批曾經(jīng)的重磅炸彈級藥物面臨著專利到期的尷尬，而至少在2013 年以前由于審批、技術(shù)和知識產(chǎn)權(quán)難以克服的聯(lián)合障礙使得單克隆抗體藥物與非專利競爭絕緣 。除此之外 ，單克隆抗體產(chǎn)品的高回報也是其他類別藥品所無法匹敵的。據(jù)統(tǒng)計 ，單克隆抗體產(chǎn)品平均收入是同為靶向藥物的小分子藥物的三倍。單克隆抗體產(chǎn)品之所以擁有高收入是因為此類藥的需求很大，該類藥針對的治療領(lǐng)域有著高度未滿足市場需求以及競爭相對較小的特點。還有就是因為mAbs 跟上了創(chuàng)新靶點的步伐。單克隆抗體的競爭優(yōu)勢之一是對蛋白靶點的調(diào)節(jié)作用，這是其他分子藥物無法做到的。

9、 2009 年有科學(xué)家報道發(fā)現(xiàn)了具有雙重靶點的新型單克隆抗體。專業(yè)資料.單克隆抗體抗腫瘤藥市場的快速增長將促進該類藥銷售額的大量增長。腫瘤科醫(yī)生是最大膽應(yīng)用生物類似藥的人群之一，腫瘤科住院患者的快速周轉(zhuǎn)將促進單克隆抗體（Mab ）類藥物的加速增長及快速的市場滲透， Mab 類藥市場還是競爭相對小的市場。2009 年排在全球暢銷藥物排行榜前二十名的藥物中，有四只單克隆抗體藥。分別是排在第七位的阿達木單抗，第八位的貝伐單抗，第九位的利妥昔單抗和第十一位的曲妥珠單抗 。 另外英利昔單抗也是市場較為暢銷的產(chǎn)品。2007 年 Datamonitor預(yù)測八種新單抗產(chǎn)品將在2007 2013 年期間 ，共同

10、實現(xiàn)年銷售額增長 110 億美元 ，這八種產(chǎn)品是Elan/ 惠氏的 bapineuzumab;安進和衛(wèi)材的denosumab;阿斯利康 / 雅培的 Numax (motavizumab);強生 / 先靈葆雅的golimumab;基因技術(shù) / 諾華的Lucentis (ranibizumab);羅氏 / 中外的 Actemra (tocilizumab); Biogen Idec/Elan公司的Tysabri (natalizumab)以及 UCB 公司的 Cimzia (certolizumab pegol)。中國市場在我國單克隆抗體藥物無到有，在我國醫(yī)藥市場發(fā)揮越來越重要的作用。目前我國單抗

11、市場規(guī)模超過十億元，并且每年以50% 以上的速度遞增。單克隆抗體市場近兩年在我國發(fā)展很快，不斷有新的品種被引入，因此各只藥物的市場份額也在不斷的變化中。從市場現(xiàn)有品種看，與世界市場仍有一定的差距，因此未來幾年中仍將不斷有新品種上市，市場格局將進一步做深入調(diào)整，但是單抗產(chǎn)品在我國臨床越專業(yè)資料.來越廣泛的應(yīng)用，和將對癌癥治療及其他相關(guān)領(lǐng)域市場的影響將越來越明顯的大趨勢不會變。表格1 2005-2009年前三季度我國單抗產(chǎn)品市場份額變化圖 1 2009年前三季度各單抗品種用藥金額份額在我國用藥金額最高的產(chǎn)品是利妥昔單抗，由羅氏公司生產(chǎn)，商品名為 “美羅華 ”。該藥進入我國市場較早， 2000 年就

12、已經(jīng)獲得進口批文。曾經(jīng)在單抗市場獨占50% 的份額 ，受各種因素影響近兩年用藥份額開始下降，2009 年前三季度份額降至36.62% 。專業(yè)資料.曲妥珠單抗也是在世界單抗市場較有影響達的單抗產(chǎn)品，由羅氏公司生產(chǎn)，商品名為“赫賽汀 ”。進入我過時間相對較晚，因此市場份額始終不敵利妥昔單抗，但是近兩年市場份額一直處于明顯上升中， 2009 年略有下降為22.67% 。西妥昔單抗由默克公司生產(chǎn)，商品名為 “愛必妥 ”。該藥在世界結(jié)直腸癌和頭頸部鱗細胞癌市場取得了很大的成績。 在我國市場份額增長較快目前份額已經(jīng)超過20% 。尼妥珠單抗是我國首個人源化抗腫瘤單抗藥物，由中國和古巴合資的高新技術(shù)企業(yè)北京百

13、泰生物藥業(yè)有限公司開發(fā) ,商品名為 “泰欣生 ”。該藥于 2005 年 4 月 11 日獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書,于 2007 年 4 月獲得上市許可。 2008 年被評選為十大熱門藥品 。 有報道稱尼妥珠單抗是世界第三個治療實體瘤的單克隆抗體藥物。該藥 2008 年進入我國醫(yī)院統(tǒng)計 ， 2009 年前三季度用藥份額即達到7.55% 。表格2 2007-2009年前三季度國內(nèi)市場單抗產(chǎn)品生產(chǎn)廠家份額變化專業(yè)資料.單克隆抗體在我國市場仍屬高端產(chǎn)品，主要依賴進口 。 羅氏是我國單抗市場最大的贏家，市場份額最高的品種利妥昔單抗和曲妥珠單抗均來自羅氏制藥，羅氏所有產(chǎn)品份額超過國內(nèi)單抗產(chǎn)

14、品份額半數(shù)。默克和諾華公司也都占有較高的份額。2009 年中國 百泰生制藥 憑借其自主開發(fā)的一類新藥尼妥珠單抗，排在單抗生產(chǎn)廠家份額的前列 。 尼妥珠單抗的價格優(yōu)勢顯而易見，有統(tǒng)計表明赫塞汀每支價格為2.58 萬元左右， 6 支一個療程 ，價格大約在人民幣15.4 萬元 。 而另一個單克隆抗體藥物美羅華(Rituxan) ， 400mg/ 支的價格為2.1 萬元左右 。 相比之下 ，“泰欣生 ”每支定價在人民幣3000元，患者完成一個療程需要16 支，價格在人民幣4.8 萬元，與國外同類產(chǎn)品相比，“泰欣生”的價格僅僅是其1/3 。 因此尼妥珠單抗及百泰生藥業(yè)在單抗市場有著巨大的市場潛力。近些年

15、我國生物工程產(chǎn)業(yè)正在逐步形成規(guī)模，各地涌現(xiàn)出多個生物工程研發(fā)基地，這都將為我國單克隆抗體等生物工程產(chǎn)品提供強大的技術(shù)支持和競爭力。盡管單克隆抗體市場在我國還較為年輕，但蘊藏著巨大的發(fā)展空間。單克隆抗體藥物現(xiàn)狀與前景1986 年，美國 FDA 批準了第一個單克隆抗體藥物上市，距今已經(jīng)20 多年了 。 截止到現(xiàn)在 ，全世界共有21 個治療用抗體藥物被批準上市，實現(xiàn) 300 億美元的銷售額，在國際 ，也在國內(nèi)形成了抗體藥物開發(fā)熱潮。巨大的市場前景和現(xiàn)存的技術(shù)問題及壁壘并存的現(xiàn)實不可避免地引發(fā)抗體藥物新一輪技術(shù)革命。而其結(jié)果又將毫無疑問地改變抗體藥物的市場專業(yè)資料.格局 。 抗體藥物的研究開發(fā)能否真能

16、成為中國生物技術(shù)藥物開啟國際市場大門的新鑰匙？什么是我們首選的切入點，又如何形成我們自己的特色和競爭優(yōu)勢？回顧國際抗體藥物 20年風(fēng)雨飄搖的發(fā)展經(jīng)歷，總結(jié)其中的經(jīng)驗教訓(xùn)無疑會給我們一些有益的啟示。1986 年，美國 FDA 批準上市了第一個抗體藥物Orthoclone，用于治療移植物抗宿主?。?GVHD ），翻開了生物醫(yī)藥歷史嶄新的一頁。 時隔 8 年，美國才批準了第二個抗體藥物上市 。 進入 21 世紀 ，抗體藥物研發(fā)上市的速度明顯加快。 20 年后的今天 ，全球共批準上市 21 個抗體藥物 。 進入臨床驗證的數(shù)量也直線上升，從上個世紀 80 年代的 70個，到90 年代新增 140 個，以

17、及 2000 年至 2005 年 6 月又增加的130 個，預(yù)計 2010 年將再增 240個【1】，顯示抗體藥物研究異?；钴S。 目前共有 150余個抗體藥物正在臨床評估中，其中16 個已進入 III 期臨床 【2 】?？贵w藥物研發(fā)進展迅速及競爭激烈的主要原因是1）抗體藥物具有高度特異性，是靶向治療的基礎(chǔ) ，在這一方面遠優(yōu)于小分子藥物； 2）雖然在世界范圍內(nèi) 20年僅僅批準上市了 21 個抗體藥物 ，事實上其淘汰率仍明顯低于小分子藥物，臨床轉(zhuǎn)化率以及批準成功率都較高 ，以治療癌癥的抗體藥物為例，其批準成功率為29； 3）抗體藥物即使在專利保護到期后 ，由于其生產(chǎn)條件的復(fù)雜性，也很難受到通用名藥

18、價格的威脅； 4 ）更為重要的是已上市的抗體藥物具有很高的市場回報率，大大刺激了投資熱情 。 目前 ，上市抗體藥物中已盈利的有 8 個，其中 4個已經(jīng)成為年銷售額10 億美元以上的 “重磅彈 ”，5個銷售總額超過30 億美元 【3 】。預(yù)計 2005-2010年抗體藥物銷售的平均增長率為20， 年銷售額將超過300 億美元 ，市場潛力巨大 。但具有諷刺意味的是，從藥物經(jīng)濟學(xué)的角度看，抗體藥物并非很好的藥物候選者。首先，單克隆抗體是大分子糖蛋白，結(jié)構(gòu)復(fù)雜 、不利儲存 、不能口服 、進入體內(nèi)5-7 天才能專業(yè)資料.到達靶位置 。 其次 ，抗體藥物研發(fā)費用較高，達 10 18 億美元 ，高于小分子藥

19、物平均研發(fā)費的 9 億美元 。 第三 ，目前抗體藥物的單劑用量大，藥物的質(zhì)量標準高，生產(chǎn)成本高昂 ，導(dǎo)致價格昂貴 ，以致被喻為 “經(jīng)濟負作用 ”。以治療腫瘤的抗體藥物Avastin 為例 ，單個病人年度費用高達5 萬美元 【4 】。然而，正在形成的巨大市場是抗體藥物研發(fā)的不竭驅(qū)動力。我國在單克隆抗體技術(shù)起步非常早， 80 年代曾出現(xiàn)過研究熱潮，但產(chǎn)業(yè)化成就還微不足道 。 目前，受國際抗體研發(fā)進展的影響，又出現(xiàn)了新一輪的“抗體熱 ”，北京 、上海 、廣州等紛紛成立了由研究機構(gòu)、企業(yè)和投資商的聯(lián)合抗體研發(fā)中心和公司。面對國際抗體藥物競爭的新態(tài)勢，我國抗體藥物產(chǎn)業(yè)是否遇到了真正的機遇？我們選擇的切入

20、點是什么，又如何形成自己的特色和競爭優(yōu)勢？抗體藥物的研究開發(fā)能否成為中國生物技術(shù)藥物開啟國際市場大門的新鑰匙？回顧國際抗體藥物20 年風(fēng)雨飄搖的發(fā)展經(jīng)歷，總結(jié)其中的經(jīng)驗教訓(xùn)無疑會給我們一些有益的啟示，這是本文的主要目的。一、上市抗體藥物的發(fā)展現(xiàn)狀從第一個抗體藥物上市至今20 年內(nèi)，全球共批準了21 個抗體藥物 ，其中美國 18 個（包括 9 個被歐盟批準上市的）， 中國 2 個，本 1 個（詳見表一 ）【2 】【5】。注：（ 1 ）為中國 FDA 批準在中國上市的，（ 2）是本批準在本上市的，其余為美國FDA 批準在美上市的。目前上市的抗體藥物的適應(yīng)癥主要集中在腫瘤和免疫性疾?。ㄒ妶D 1）。專

21、業(yè)資料.腫瘤治療一直是抗體藥物研發(fā)最活躍的領(lǐng)域， 1997 年美國批準第一個抗腫瘤抗體藥物 tuximab 治療非何杰金氏淋巴瘤 （ NHL ）。目前上市的抗體藥物有10 個用于腫瘤治療 ，在臨床 II 期或 III 期的候選抗體藥物中 40是抗腫瘤的 ，達數(shù)十種 。上市藥物中療效最確切的當屬 Avastin （ 2004年，人源化 ，抗血管內(nèi)皮生長因子 ）【6】和 Erbitux （ 2004 年，嵌合，抗上皮生長因子 ）。 Avastin 用于治療結(jié)腸癌癥 ，正在成為實體瘤治療的金標準，預(yù)期峰值收入將達到84 億美元 【7】。抗體藥物通過多種機制發(fā)揮抗腫瘤作用，主要包括 ：抗體依賴細胞毒作

22、用 （ ADCC）和補體依賴細胞毒作用（CDCC ）等直接傷腫瘤細胞，及改變細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo) ，誘導(dǎo)瘤細胞凋亡 。抗體還可以靶向運送細胞毒結(jié)合物直接傷瘤細胞【8 】。免疫性疾病是抗體藥物的另一主要適應(yīng)癥。1986 年上市的第一個抗體藥物就是用于免疫治療的 ，目前上市的抗體藥物中用于免疫性疾病治療者多達8 種 。 主要通過結(jié)合免疫病理過程中的重要因子、阻斷其功能而發(fā)揮作用。 腫瘤壞因子 （ TNF）在很多免疫性疾病中起到重要作用，所以成為抗體藥物的主要靶標。 2002 年美國批準上市的唯一一個全人抗體藥物 Humira通過結(jié)合 TNF 治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（ RA）， 2005 年的銷售額14 億美元

23、，預(yù)計到 2007 的銷售額會達到 28 億美元 【9】。嵌合型抗體藥物Remicade 也是 TNF 抗體 ，適應(yīng)癥是過敏性腸道疾患Crohn 氏病 ，2005 年銷售額近 10億美元 【10 】?？?TNF 抗體還可能用作牛皮癬的治療,現(xiàn)已進入 III 期臨床 。顯然 ，TNF 不是免疫性疾病唯一的靶標，如人源化抗體藥物Reptive 針對 T 淋巴細胞 LFA1 ，從而抑制 T 細胞活化和遷移 【11 】。近期研究發(fā)現(xiàn) ，現(xiàn)用于治療RA 的 Xolair 能高度選擇性地與IgE 結(jié)合形成小復(fù)合物，抑制其與 FcR結(jié)合 ，但不與已經(jīng)和FcR1 結(jié)合的 IgE 結(jié)合 ，所以不會活化肥大細胞，

24、有望為過敏性鼻炎提供一種新的療法【12】。專業(yè)資料.抗體藥物還被嘗試用于感染性疾病的治療，但總數(shù)和比率均較低。上個世紀 80 年代進入臨床實驗的70 余個候選抗體藥物中只有11 個針對感染性疾病，包括菌血癥與病毒性感染 ，其中 2 個針對革蘭氏陰性菌敗血癥的IgM 抗體 enobacomab和 nebacumab進入 FDA審批階段 ，但均未獲準 。 不過 ，nebacumab曾在美國以外的國家被批準上市，只是現(xiàn)已退市。 90 年代進入臨床實驗的140 余個候選抗體藥物中也僅有13 個以感染性疾病為適應(yīng)癥，主要針對病毒感染（ 77）， 其中的 1 個， palivizumab 1998年被批準

25、上市, 用于治療兒童呼吸道融合病毒感染。 進入 2000 年后，抗感染抗體藥物的重視程度顯然提高，僅在過去5 年中又有22 個抗感染抗體藥物進入臨床研究，其中 11個（ 50） 在臨床 I 期， 9 個（41 ）在臨床 II 期，2 個在臨床III 期【1 】。用于感染性疾病治療的抗體藥物研發(fā)的相對滯后很大程度上是因為來自疫苗和小分子藥物的競爭壓力，但獲得成功和回報的機會仍然存在 ，如已獲得FDA 批準的 palivizumab在 2004 年全球銷售已近10 億美元 。 另外一個值得特別關(guān)注的抗體藥物是TNX-355 。 這是一種抗CD4 抗體 ，具有阻斷HIV 進入細胞的作用，目前已進入I

26、II 期臨床 。 如能成功上市 ，必將對小分子藥物產(chǎn)生重大挑戰(zhàn)【13】。新發(fā)傳染病 、慢性遷延性感染性疾病，以及病原體耐藥性等不斷出現(xiàn)的令人頭痛的臨床新問題有可能會刺激對抗體藥物研發(fā)的新熱潮。二、抗體藥物研發(fā)的技術(shù)發(fā)展趨勢抗體藥物的序列源變化。第一個抗體藥物的上市使人們對單克隆抗體的“導(dǎo)彈 ”效應(yīng)寄予了很高的期望。但是，隨后臨床出現(xiàn)的問題卻令人失望，曾一度使抗體藥物的研發(fā)跌入低谷 。 主要問題之一是鼠源性帶來的臨床安全和療效問題。鼠源抗體可誘導(dǎo)產(chǎn)生人抗鼠抗體（ HAMA ），不僅影響療效，而且增加患者后續(xù)應(yīng)用的臨床風(fēng)險。 1980 1987 年進入臨專業(yè)資料.床研究的鼠源抗體藥物占同期總數(shù)的8

27、9，基本沒有成功 ； 1987 90 年代中期 ，進入臨床研究的鼠源抗體藥物顯著減少，至 2003 年再沒有新的鼠源抗體藥物進入臨床研究，截止至 2005 年 9 月在 III 期臨床研究的鼠源序列抗體藥物僅有1 個【2】。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展 ，人工改造鼠源性單克隆抗體成為現(xiàn)實。 1984 年出現(xiàn)嵌合重組抗體技術(shù)， 1994年美國批準第一個嵌合抗體藥物上市，至今總數(shù)已達6 個（含在我國上市的 1 個）。由于嵌合性抗體藥物抗原性問題仍很顯著，又發(fā)展了人源化抗體或全人序列抗體技術(shù)。人源化抗體僅保留了鼠源的抗原互補決定區(qū)（ CDRs）， 其余全部為人序列 ，抗原性大為降低 。1997 年美

28、國批準第一個人源化抗體藥物上市，如今總數(shù)已達10 個（含在我國和本上市的各 1 個），占上市抗體藥物總數(shù)的50（ 圖 2）。 目前尚處于臨床 III 期還有 7 個，所以 ，現(xiàn)在以及未來幾年 ，人源化抗體藥物將占有主體地位（圖 3）。 90 年代發(fā)展起來的噬菌體展示技術(shù)為全人抗體藥物的產(chǎn)生奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。目前 ，噬菌體展示及由此衍生的核糖體展示和酵母展示已成為體外抗體工程的主流技術(shù)平臺【14 】。2003 年 FDA 批準了第一個用此技術(shù)生產(chǎn)的針對腫瘤壞因子的全人抗體藥物Humira ，而另外 5 個此類藥物尚在 III 期臨床評估中 （ 4 個完整抗體和 1 個單鏈 ）。需要指出的是 ，由于

29、涉及體外親和力成熟篩選，由此得到的抗體仍可能具有一定的免疫原性 。 1994 年 Lonberg 和 Green 領(lǐng)導(dǎo)的兩個小組各自獨立培育出帶有人免疫球蛋白基因的轉(zhuǎn)基因鼠 ，為全人抗體藥物制備開辟了另一方向。 2006 年的第一季度 ，美國 Amgen公司完成了用轉(zhuǎn)基因鼠 Xeno 技術(shù)生產(chǎn)的第一個全人抗體藥物Kepivance （用于治療血液病患者進行骨髓移植出現(xiàn)的口腔潰瘍）的臨床研究 【15， 16 】。目前 ，一些新的更為高效篩選、制備全人抗體藥物的技術(shù)還在不斷出現(xiàn)和完善中，也成為單克隆抗體藥物研發(fā)的競爭熱點 。專業(yè)資料.抗體結(jié)合物是另一個研發(fā)趨勢，旨在增強抗腫瘤功能的同時減低抗體藥物

30、劑量。同位素標記抗體藥物能達到靶向放射治療，有效擴大治療指數(shù) ，目前批準上市的有 2 個【17】。抗體還可以與特定的細胞毒性物質(zhì)結(jié)合，將其靶向運送至腫瘤組織。特定的細胞毒性物質(zhì)在沒有進一步修飾的情況下沒有毒性，只有經(jīng)過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，從脂質(zhì)體釋放出來后才能轉(zhuǎn)變?yōu)橛行问?，所以腫瘤內(nèi)毒性藥物濃度遠高于正常組織。目前，在美國上市的抗體結(jié)合物僅有 1 個 Mylotarg ，為人源化抗 CD33 抗體與細胞毒性藥物ozogamicin結(jié)合 ，適應(yīng)癥是老年 AML 患者【18】，另有 9 個進入臨床研究 。 抗體還可以與免疫毒素結(jié)合，后者也是在細胞內(nèi)發(fā)揮作用，在大多數(shù)情況下1 個分子就可以一個細胞

31、，其腫瘤細胞的傷力取決于幾個生物化學(xué)特征，如抗原結(jié)合親和性 、內(nèi)化率 、細胞內(nèi)加工和毒素本身的毒性強度。目前 ，還沒有任何一個免疫毒素與抗體結(jié)合的藥物上市，但進入 I 和 II 期臨床至少有 5個?？贵w還可以與細胞因子融合為雙功能分子，顯著延長細胞因子在血漿內(nèi)的半衰期，用于增強腫瘤細胞的免疫原性和激活免疫系統(tǒng)。 目前已有一個 IL-2與單抗結(jié)合的藥物進入臨床研究 。 抗體導(dǎo)向的酶前體藥物治療（ Anti- directed enzyme prodrug therapy, ADEPT）目前還在臨床前研究階段，但是一個很好的發(fā)展方向 。 對抗體藥物結(jié)合物研發(fā)的挑戰(zhàn)包括體內(nèi)藥代動力學(xué) 、抗體結(jié)合特性

32、和連接子（ linker ）穩(wěn)定性的優(yōu)化 。 抗體的種類對藥代動力學(xué)、體內(nèi)分布和清除率很重要 。完整的抗體并不是最有利的形式，較長的循環(huán)半衰期 （數(shù)甚至幾周 ）可能對正常組織有損害。近幾年出現(xiàn)的單抗片段有更快的血液清除特性，同時促進了腫瘤穿透性和更加均一的瘤內(nèi)分布。較快的血槳清除率有助于提高藥物腫瘤/ 血液比率，如 Fv 雙體能夠在 24 小時內(nèi)達到峰值20 ： 1，增大藥效的同時降低了毒性 【19 ， 20 】，也是抗體藥物的一種技術(shù)發(fā)展方向。專業(yè)資料.三、問題與挑戰(zhàn)抗體藥物經(jīng)歷了20 年風(fēng)雨飄搖的發(fā)展歷程，目前已取得了巨大成功，但仍存著許多難以克服的問題?？贵w靶抗原的不確定性，以及抗體自身

33、的抗原性是主要問題之一。由于人們對很多存在于靶細胞和組織上的靶抗原的確切分布和功能并不完全了解，從而出現(xiàn)臨床應(yīng)用的很多不確定性，由此產(chǎn)生安全問題。這一點在免疫疾病的抗體治療中表現(xiàn)的尤為突出 。 2004 年美國批準Tysab 治療多硬化癥 （ MS ），至 2005 年共治療5000 個病人 ，出現(xiàn) 5 例多灶性白質(zhì)腦病（ PML ） ,2 例亡 。 Tysab 是人源化IgG4,通過抗 41整合素（ integn ）阻斷免疫細胞向腦部遷移 。 嚴重副作用的出現(xiàn)可能是因為免疫監(jiān)視功能的喪失導(dǎo)致潛伏病毒致病 。雖然 2006 年 6 月 4 美國 FDA 有條件地批準 Tysab 重新上市 【2

34、1】，但阻斷 41整合素和淋巴細胞歸巢 （ homing ）的策略受到很大質(zhì)疑 ，預(yù)期 FDA 對淋巴細胞表面表達的分子作為靶分子藥物的審批將更加謹慎【4 】。2006年 3 月由德國 TeGenero 公司研制的抗 CD28 抗體 TGN1412 （治療自身免疫性疾?。┰谟?Northwick Park 醫(yī)院進行臨床 I 期研究 ，6 個健康志愿者出現(xiàn)嚴重反應(yīng)，發(fā)生昏迷 ，均使用了生命支持系統(tǒng)和大劑量激素。其機制尚不清楚 ，但此前的大量動物實驗（鼠、大鼠和猴子 ）中卻沒有任何副反應(yīng)的跡象 【22 ， 23 】。另一個治療免疫性疾病的抗體藥物候選者是抗CD40 （CD154 ）也在臨床研究時

35、出現(xiàn)了嚴重的副作用【24】?？梢钥闯隹贵w藥物所存在的安全風(fēng)險，針對同一靶分子不同表位有可能介導(dǎo)完全相反的生物學(xué)效應(yīng)（激活或失活 T 細胞）。 其它適應(yīng)癥的抗體治療也存在脫靶 （ Off-target）， 原因是靶分子也在其他組織存在，如 Her2/neu 也出現(xiàn)在心臟細胞上 。因此 ，加強靶抗原的研究具有非常重要的意義。應(yīng)進一步指出的是 ，目前我們難以確定抗同一種靶分子、甚至同一表位的不同抗體藥物在體內(nèi)的分布、代謝 、藥效和毒副反應(yīng)表現(xiàn)是否一致 ，這就為抗體 “仿制藥物 ”的開發(fā)帶來很大的臨床風(fēng)險，需要引起高度重視 。專業(yè)資料.抗體藥物開發(fā)的第二個障礙是生產(chǎn)成本過高，以至成為 “富貴藥 ”。成

36、本是抗體藥物生產(chǎn)的一個瓶頸問題，同時也成為決定抗體藥物未來發(fā)展的一個關(guān)鍵問題。因為 ，與其他科學(xué)技術(shù)發(fā)展的規(guī)律相同，具有巨大市場前景的產(chǎn)品在遇到難以克服的瓶頸問題時，一定會刺激產(chǎn)生替代技術(shù)或物質(zhì)。 其實目前已有很多技術(shù)，例如 Aptmer等，都可以產(chǎn)生具有類似抗體特異性結(jié)合和親和力特征，但分子量更小 ，生產(chǎn)更為方便和廉價。也許在將來 ，抗體藥物就會成為一類概念藥物，藥物的實際結(jié)構(gòu)卻與現(xiàn)有的抗體藥物差之十萬八千里。國內(nèi)現(xiàn)在開始的 “抗體熱 ”趕上的是什么樣的藥物結(jié)構(gòu)浪潮，的確難以預(yù)料 。 其實 ，與小分子藥物相比 ，快速出現(xiàn)新的、更優(yōu)良的藥物分子替代現(xiàn)有同類藥物，淘汰上一類藥物這一規(guī)律本身就是生物技術(shù)藥物開發(fā)的風(fēng)險特征之一。四、思考與建議回顧抗體藥物20 年風(fēng)雨飄搖的發(fā)展歷程，一方面進一步堅定了我們的信心，抗體藥物雖然還存在這樣那樣的問題，但其理論性已經(jīng)得