食品毒理學(xué)課件-08_外源化學(xué)物致癌作用

1、 1. 引發(fā)階段（引發(fā)階段（Initiation) 2. 促長(zhǎng)階段（促長(zhǎng)階段（Promotion) 3.進(jìn)展階段（進(jìn)展階段（Progression) DNADNA損傷損傷 損傷固定損傷固定 遺傳性狀改變遺傳性狀改變 突變細(xì)胞在內(nèi)、外因素的作用下，突變細(xì)胞在內(nèi)、外因素的作用下， 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分裂和增生促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分裂和增生 突變細(xì)胞突變細(xì)胞 生長(zhǎng)速度快生長(zhǎng)速度快 侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng) 生理生化和免疫性狀改變生理生化和免疫性狀改變 （進(jìn)展）（進(jìn)展） 正常 上皮 結(jié)腸癌的多階段模型結(jié)腸癌的多階段模型 上皮過(guò) 度增殖 早期 腺瘤 中期 腺瘤 晚期 腺瘤 原 位 癌 浸潤(rùn) 轉(zhuǎn)移 引發(fā)

2、引發(fā) 階段階段 促長(zhǎng)促長(zhǎng) 階段階段 進(jìn)展階段進(jìn)展階段 由抑癌基因APC丟失 開(kāi)始，癌基因Ras突 變促進(jìn)克隆的發(fā)展， 導(dǎo)致腺瘤發(fā)生。 抑癌基因DCC和p53缺失， 促進(jìn)結(jié)腸腫瘤從良性到惡性 發(fā)展。 1. 引發(fā)階段（引發(fā)階段（Initiation) 2. 促長(zhǎng)階段（促長(zhǎng)階段（Promotion) 3.進(jìn)展階段（進(jìn)展階段（Progression) DNADNA損傷損傷 損傷固定損傷固定 遺傳性狀改變遺傳性狀改變 突變細(xì)胞在內(nèi)、外因素的作用下，促突變細(xì)胞在內(nèi)、外因素的作用下，促 進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分裂和增長(zhǎng)進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分裂和增長(zhǎng) 突變細(xì)胞突變細(xì)胞 生長(zhǎng)速度快生長(zhǎng)速度快 侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)

3、 生化學(xué)和免疫性狀改變生化學(xué)和免疫性狀改變 引發(fā)階段的主要特征引發(fā)階段的主要特征 不可逆不可逆 需要通過(guò)細(xì)胞分裂加以固定需要通過(guò)細(xì)胞分裂加以固定 劑量劑量-反應(yīng)顯示沒(méi)有可測(cè)定的閾值，無(wú)可測(cè)定的反應(yīng)顯示沒(méi)有可測(cè)定的閾值，無(wú)可測(cè)定的 最大反應(yīng)最大反應(yīng) 存在自發(fā)的引發(fā)作用存在自發(fā)的引發(fā)作用 對(duì)外源性化學(xué)物質(zhì)和其他化學(xué)因素敏感對(duì)外源性化學(xué)物質(zhì)和其他化學(xué)因素敏感 引發(fā)作用必須發(fā)生在促長(zhǎng)作用之前，引發(fā)作用必須發(fā)生在促長(zhǎng)作用之前， “純純”引引 發(fā)作用在無(wú)促長(zhǎng)時(shí)不導(dǎo)致腫瘤發(fā)作用在無(wú)促長(zhǎng)時(shí)不導(dǎo)致腫瘤 1. 引發(fā)階段（引發(fā)階段（Initiation) 2. 促長(zhǎng)階段（促長(zhǎng)階段（Promotion) 3.進(jìn)展階段

4、（進(jìn)展階段（Progression) DNADNA損傷損傷 損傷固定損傷固定 遺傳性狀改變遺傳性狀改變 突變細(xì)胞在內(nèi)、外因素的作用下，促突變細(xì)胞在內(nèi)、外因素的作用下，促 進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分裂和增長(zhǎng)進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分裂和增長(zhǎng) 突變細(xì)胞突變細(xì)胞 生長(zhǎng)速度快生長(zhǎng)速度快 侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng) 生化學(xué)和免疫性狀改變生化學(xué)和免疫性狀改變 促長(zhǎng)階段的主要特征促長(zhǎng)階段的主要特征 可逆性可逆性 促長(zhǎng)劑通常是非致突變物，促長(zhǎng)劑通常是非致突變物，需要持續(xù)和需要持續(xù)和 反復(fù)暴露反復(fù)暴露 促長(zhǎng)劑的有效性促長(zhǎng)劑的有效性?xún)H出現(xiàn)在引發(fā)作用之后僅出現(xiàn)在引發(fā)作用之后 促長(zhǎng)細(xì)胞群的存在取決于促長(zhǎng)劑的持續(xù)存在促長(zhǎng)細(xì)胞群的存在

5、取決于促長(zhǎng)劑的持續(xù)存在 內(nèi)源性促長(zhǎng)劑可起自發(fā)促長(zhǎng)作用內(nèi)源性促長(zhǎng)劑可起自發(fā)促長(zhǎng)作用 劑量劑量-反應(yīng)顯示反應(yīng)顯示有可測(cè)定的閾值有可測(cè)定的閾值，有可測(cè)，有可測(cè) 定的最大效應(yīng)定的最大效應(yīng) 對(duì)飲食和激素等因素敏感對(duì)飲食和激素等因素敏感 促長(zhǎng)作用的相對(duì)效力取決于達(dá)到最大效促長(zhǎng)作用的相對(duì)效力取決于達(dá)到最大效 應(yīng)的時(shí)間和劑量速率應(yīng)的時(shí)間和劑量速率 引發(fā)劑與促癌劑對(duì)小鼠皮膚誘發(fā)腫瘤的階段性引發(fā)劑與促癌劑對(duì)小鼠皮膚誘發(fā)腫瘤的階段性 組組 別別 腫瘤腫瘤 （1）I I I I I I I I I + 反復(fù)多次給予引發(fā)劑可誘發(fā)腫瘤 （2）I 引發(fā)后無(wú)促癌劑則不能發(fā)生腫瘤 （3）P P P P P P P P 無(wú)引發(fā)劑

6、，僅有促癌劑也不發(fā)生腫瘤 （4）I P P P P P P P + 引發(fā)后，多次給予促癌劑則可發(fā)生腫瘤 （5）I P P P P 引發(fā)后，促癌劑接觸次數(shù)少不發(fā)生腫瘤 （6）P P P P P I 先促癌劑，后引發(fā)劑也不發(fā)生腫瘤 （7）I P P P P P P + 引發(fā)后經(jīng)過(guò)一定時(shí)間再給予促癌劑可發(fā)生腫瘤 1. 引發(fā)階段（引發(fā)階段（Initiation) 2. 促長(zhǎng)階段（促長(zhǎng)階段（Promotion) 3.進(jìn)展階段（進(jìn)展階段（Progression) DNADNA損傷損傷 損傷固定損傷固定 遺傳性狀改變遺傳性狀改變 突變細(xì)胞在內(nèi)、外因素的作用下，促突變細(xì)胞在內(nèi)、外因素的作用下，促 進(jìn)腫瘤細(xì)胞的

7、分裂和增長(zhǎng)進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分裂和增長(zhǎng) 突變細(xì)胞突變細(xì)胞 生長(zhǎng)速度快生長(zhǎng)速度快 侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng) 生化學(xué)和免疫性狀改變生化學(xué)和免疫性狀改變 進(jìn)展階段的主要特征進(jìn)展階段的主要特征 不可逆不可逆 伴隨生長(zhǎng)率和侵襲性的增加出現(xiàn)核型異常，伴隨生長(zhǎng)率和侵襲性的增加出現(xiàn)核型異常，核型不穩(wěn)核型不穩(wěn) 定性導(dǎo)致細(xì)胞基因組結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)改變定性導(dǎo)致細(xì)胞基因組結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)改變 有可測(cè)定的和有可測(cè)定的和/或形態(tài)學(xué)可描述的細(xì)胞基因組的改變或形態(tài)學(xué)可描述的細(xì)胞基因組的改變 進(jìn)展的早期階段對(duì)環(huán)境因素敏感進(jìn)展的早期階段對(duì)環(huán)境因素敏感 可見(jiàn)良性和可見(jiàn)良性和/或惡性腫瘤或惡性腫瘤 促進(jìn)劑可促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入該階段，但可能不

8、是引發(fā)劑促進(jìn)劑可促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入該階段，但可能不是引發(fā)劑 可以發(fā)生自發(fā)的進(jìn)展作用可以發(fā)生自發(fā)的進(jìn)展作用 （一）與致癌作用有關(guān)的代謝（一）與致癌作用有關(guān)的代謝 親電性化合物親電性化合物 DNA, RNA, 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 親核基團(tuán)親核基團(tuán) 加合物加合物 堿基突變、缺失、堿基突變、缺失、 插入、交聯(lián)插入、交聯(lián) 基因結(jié)構(gòu)改變基因結(jié)構(gòu)改變 腫瘤腫瘤 細(xì)胞、血液、尿細(xì)胞、血液、尿 共價(jià)結(jié)合共價(jià)結(jié)合 多數(shù)多數(shù)癌基因表達(dá)產(chǎn)物都是癌基因表達(dá)產(chǎn)物都是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系 統(tǒng)統(tǒng)的組成成分，作為細(xì)胞生長(zhǎng)因子和細(xì)胞生長(zhǎng)的組成成分，作為細(xì)胞生長(zhǎng)因子和細(xì)胞生長(zhǎng) 因子受體、核轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，促進(jìn)因子受體、核轉(zhuǎn)錄因

9、子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，促進(jìn) 細(xì)胞有絲分裂，參與細(xì)胞周期的調(diào)控等。細(xì)胞有絲分裂，參與細(xì)胞周期的調(diào)控等。 癌基因是化學(xué)致癌物作用的靶分子癌基因是化學(xué)致癌物作用的靶分子 在細(xì)胞癌變過(guò)程中發(fā)揮關(guān)健作用在細(xì)胞癌變過(guò)程中發(fā)揮關(guān)健作用 指導(dǎo)合成的蛋白質(zhì)能促成細(xì)胞惡性表型的形成指導(dǎo)合成的蛋白質(zhì)能促成細(xì)胞惡性表型的形成 原癌基因原癌基因癌基因癌基因 突變突變 致癌物致癌物癌變癌變 原癌基因與癌基因關(guān)系示意圖原癌基因與癌基因關(guān)系示意圖 一些外源的化合物如免疫抑制劑、激素、一些外源的化合物如免疫抑制劑、激素、 苯巴比妥和促癌劑（如佛波酯）等，是苯巴比妥和促癌劑（如佛波酯）等，是 通過(guò)非遺傳機(jī)制而產(chǎn)生致癌作用，稱(chēng)為通過(guò)非

10、遺傳機(jī)制而產(chǎn)生致癌作用，稱(chēng)為 非遺傳因子。非遺傳因子。 n非遺傳因子非遺傳因子并不改變并不改變DNA序列，即對(duì)遺傳序列，即對(duì)遺傳 物質(zhì)沒(méi)有影響，物質(zhì)沒(méi)有影響，但能改變或抑制某些與細(xì)但能改變或抑制某些與細(xì) 胞增殖和分化有關(guān)的基因。它們可作用于胞增殖和分化有關(guān)的基因。它們可作用于 轉(zhuǎn)錄和翻譯等過(guò)程，轉(zhuǎn)錄和翻譯等過(guò)程，促進(jìn)基因型已發(fā)生改促進(jìn)基因型已發(fā)生改 變的細(xì)胞變的細(xì)胞，即含有突變或原癌基因已激活，即含有突變或原癌基因已激活 成為癌基因的細(xì)胞成為癌基因的細(xì)胞增生增生，從而使這些改變，從而使這些改變 或啟動(dòng)的細(xì)胞克隆增生?；騿?dòng)的細(xì)胞克隆增生。 n促長(zhǎng)劑促長(zhǎng)劑 n非遺傳因子非遺傳毒性致癌非遺傳因子非

11、遺傳毒性致癌機(jī)制涉及因素機(jī)制涉及因素 很多很多，包括：細(xì)胞間隙連接通訊、信號(hào)轉(zhuǎn)，包括：細(xì)胞間隙連接通訊、信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)系統(tǒng)、紡錘絲系統(tǒng)、導(dǎo)系統(tǒng)、紡錘絲系統(tǒng)、DNA修復(fù)系統(tǒng)以及修復(fù)系統(tǒng)以及 基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)等?；虮磉_(dá)調(diào)控系統(tǒng)等。 化學(xué)致癌物化學(xué)致癌物 癌基因癌基因 抑癌基因抑癌基因 DNA修復(fù)基因修復(fù)基因 代謝酶基因代謝酶基因 凋亡基因凋亡基因 抗凋亡基因抗凋亡基因 外源性因素外源性因素 理化生物因素、營(yíng)養(yǎng)等理化生物因素、營(yíng)養(yǎng)等 內(nèi)源性因素內(nèi)源性因素 遺遺傳、免疫、激素、精神等傳、免疫、激素、精神等 生物體生物體 引起癌基因、抑癌基因等發(fā)生點(diǎn)突變、引起癌基因、抑癌基因等發(fā)生點(diǎn)突變、 擴(kuò)增、易位、重

12、排、缺失等使癌基因活化，擴(kuò)增、易位、重排、缺失等使癌基因活化， 抑癌基因失活，導(dǎo)致細(xì)胞的增殖、分化、抑癌基因失活，導(dǎo)致細(xì)胞的增殖、分化、 凋亡異常引起腫瘤。凋亡異常引起腫瘤。 一、根據(jù)致癌物對(duì)人類(lèi)和動(dòng)物致癌作用分類(lèi)一、根據(jù)致癌物對(duì)人類(lèi)和動(dòng)物致癌作用分類(lèi) 二、根據(jù)化學(xué)致癌作用模式分類(lèi)二、根據(jù)化學(xué)致癌作用模式分類(lèi) 1、遺傳毒性致癌物（、遺傳毒性致癌物（genotoxic carcinogen）：）： 代謝酶代謝酶代謝酶代謝酶 n2、非遺傳毒性致癌物、非遺傳毒性致癌物 （epigenotoxic carcinogen）：）： 第五節(jié)第五節(jié) 化學(xué)致癌物篩查的基本方法化學(xué)致癌物篩查的基本方法 （二）哺乳

13、動(dòng)物（二）哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)致癌試驗(yàn) （一）動(dòng)物選擇一）動(dòng)物選擇 （五）結(jié)果觀察（五）結(jié)果觀察 1、腫瘤的發(fā)生率、腫瘤的發(fā)生率： 腫瘤的發(fā)生率腫瘤的發(fā)生率= 100% n計(jì)算時(shí)須注意：先計(jì)算全部腫瘤的發(fā)生率，然后將良性與計(jì)算時(shí)須注意：先計(jì)算全部腫瘤的發(fā)生率，然后將良性與 惡性分開(kāi)，還應(yīng)注意統(tǒng)計(jì)不同器官組織腫瘤的發(fā)生率。惡性分開(kāi)，還應(yīng)注意統(tǒng)計(jì)不同器官組織腫瘤的發(fā)生率。 n當(dāng)染毒組腫瘤的發(fā)生率顯著大于對(duì)照組，并呈現(xiàn)劑量當(dāng)染毒組腫瘤的發(fā)生率顯著大于對(duì)照組，并呈現(xiàn)劑量-反應(yīng)反應(yīng) 關(guān)系，以及發(fā)生與對(duì)照組自發(fā)腫瘤類(lèi)型不同的腫瘤等，均關(guān)系，以及發(fā)生與對(duì)照組自發(fā)腫瘤類(lèi)型不同的腫瘤等，均 認(rèn)為是陽(yáng)性。認(rèn)為

14、是陽(yáng)性。 實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)患腫瘤動(dòng)物的總數(shù)實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)患腫瘤動(dòng)物的總數(shù) 有效動(dòng)物總數(shù)有效動(dòng)物總數(shù) （最早出現(xiàn)腫瘤時(shí)存活動(dòng)物總數(shù)）（最早出現(xiàn)腫瘤時(shí)存活動(dòng)物總數(shù)） （六）結(jié)果評(píng)定（六）結(jié)果評(píng)定 （七）陽(yáng)性結(jié)果的確定（七）陽(yáng)性結(jié)果的確定 任何一項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組相比出現(xiàn)差異并存在劑量任何一項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組相比出現(xiàn)差異并存在劑量- 反應(yīng)關(guān)系，即使沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是超出歷史性反應(yīng)關(guān)系，即使沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是超出歷史性 對(duì)照范圍，均視為陽(yáng)性。對(duì)照范圍，均視為陽(yáng)性。 （八）陰性結(jié)果的確定（八）陰性結(jié)果的確定 作為致癌作用模型的轉(zhuǎn)基因和基因敲除小鼠作為致癌作用模型的轉(zhuǎn)基因和基因敲除小鼠 n1轉(zhuǎn)癌基因小鼠：轉(zhuǎn)癌基因小鼠： n2腫瘤抑制基因敲除小鼠：腫瘤抑制基因敲除小鼠：去除抑癌基因。去除抑癌基因。 三、人群流行病學(xué)觀察三、人群流行病學(xué)觀察 第六節(jié)第六節(jié) 阻斷化學(xué)致癌過(guò)程的一