第三章化學(xué)合成藥物工藝研究

1、第三章第三章 化學(xué)合成藥物的工藝研究化學(xué)合成藥物的工藝研究 v 根據(jù)初步選定的路線和操作方法，一般先用較純的化學(xué)試劑根據(jù)初步選定的路線和操作方法，一般先用較純的化學(xué)試劑 為原料進(jìn)行實驗室研究，這樣可以排除由于原料中的雜質(zhì)而為原料進(jìn)行實驗室研究，這樣可以排除由于原料中的雜質(zhì)而 影響反應(yīng)的正常進(jìn)行。影響反應(yīng)的正常進(jìn)行。 v 目前我國藥品規(guī)格一般規(guī)定有：一級：即保證級試劑目前我國藥品規(guī)格一般規(guī)定有：一級：即保證級試劑 （GR）；二級：分析試劑（）；二級：分析試劑（AR）；三級：化學(xué)純試劑）；三級：化學(xué)純試劑 （CP）；四級：實驗試劑（）；四級：實驗試劑（LR）；另外還有工業(yè)品）；另外還有工業(yè)品 （T

2、P）。實驗室用得最多的是）。實驗室用得最多的是AR和和CP級。級。 p化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因和外因化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因和外因 v 一個化學(xué)反應(yīng)能否順利進(jìn)行或發(fā)生，由它的內(nèi)因和外因所一個化學(xué)反應(yīng)能否順利進(jìn)行或發(fā)生，由它的內(nèi)因和外因所 決定。決定。 v 化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因：主要指參與反應(yīng)的分子中原子的結(jié)合狀化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因：主要指參與反應(yīng)的分子中原子的結(jié)合狀 態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體異構(gòu)現(xiàn)象、功能基團(tuán)活性、各種原子態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體異構(gòu)現(xiàn)象、功能基團(tuán)活性、各種原子 和功能基團(tuán)之間的相互影響及物理性質(zhì)等，內(nèi)因是設(shè)計和和功能基團(tuán)之間的相互影響及物理性質(zhì)等，內(nèi)因是設(shè)計和 選擇合成路線的理論依據(jù)。選擇合成路線的理論依據(jù)。 v 化學(xué)

3、反應(yīng)的外因：包括反應(yīng)的配料比、溶解度、催化劑、化學(xué)反應(yīng)的外因：包括反應(yīng)的配料比、溶解度、催化劑、 pHpH值、壓力、反應(yīng)物濃度、反應(yīng)時間、反應(yīng)終點控制、設(shè)值、壓力、反應(yīng)物濃度、反應(yīng)時間、反應(yīng)終點控制、設(shè) 備狀況、生成物的后處理及質(zhì)量檢查等。備狀況、生成物的后處理及質(zhì)量檢查等。 藥物生產(chǎn)工藝研究的幾個重大課題： 1)配料比 參與反應(yīng)的各物料相互間物質(zhì)量的比例稱為配料比。通 常物料以摩爾為單位，則稱為投料的摩爾比。 2)溶劑 化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)、溶劑化作用。 3)催化 酸堿催化、金屬催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化等，加速 化學(xué)反應(yīng)、縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品的純度和收率。 4)反應(yīng)溫度和壓力 化學(xué)反應(yīng)需要熱、光

4、、攪拌等能量的傳輸和轉(zhuǎn)換等。 5)反應(yīng)時間及其監(jiān)控 適時控制反應(yīng)終點，可使獲得的生成物純度高、收率高。 6)后處理 蒸餾、過濾、萃取、干燥等分離技術(shù)。 7)產(chǎn)品的純化和檢驗 化學(xué)原料藥的最后工序（精制、干燥、包裝）必須在 符合GMP規(guī)定的條件下進(jìn)行。 8) 安全和三廢處理 p研究反應(yīng)條件的方法研究反應(yīng)條件的方法 v 藥物的生產(chǎn)工藝是各種化學(xué)單元反應(yīng)和化工單元操作的有機(jī)組藥物的生產(chǎn)工藝是各種化學(xué)單元反應(yīng)和化工單元操作的有機(jī)組 合和綜合應(yīng)用。在工藝研究中研究的是化學(xué)反應(yīng)條件對反應(yīng)的合和綜合應(yīng)用。在工藝研究中研究的是化學(xué)反應(yīng)條件對反應(yīng)的 物質(zhì)性能起作用的規(guī)律性。物質(zhì)性能起作用的規(guī)律性。 v 在研究反

5、應(yīng)條件的影響時，一般從個別條件開始，如：在溫在研究反應(yīng)條件的影響時，一般從個別條件開始，如：在溫 度、壓力和配料比等條件固定不變時，研究反應(yīng)時間對收率度、壓力和配料比等條件固定不變時，研究反應(yīng)時間對收率 的影響；或在反應(yīng)時間、溫度和壓力等條件固定不變時，研的影響；或在反應(yīng)時間、溫度和壓力等條件固定不變時，研 究原料配比對收率的影響等等。為了減少實驗次數(shù)，通常采究原料配比對收率的影響等等。為了減少實驗次數(shù)，通常采 用數(shù)理統(tǒng)計學(xué)中的正交設(shè)計法、均勻設(shè)計法來安排實驗和處用數(shù)理統(tǒng)計學(xué)中的正交設(shè)計法、均勻設(shè)計法來安排實驗和處 理數(shù)據(jù)，以取得最佳的工藝條件，即有效地控制反應(yīng)朝著正理數(shù)據(jù)，以取得最佳的工藝條

6、件，即有效地控制反應(yīng)朝著正 反應(yīng)方向進(jìn)行，盡快地加速正反應(yīng)，以最短的時間和最少的反應(yīng)方向進(jìn)行，盡快地加速正反應(yīng)，以最短的時間和最少的 原料獲得最多的產(chǎn)品。原料獲得最多的產(chǎn)品。 v 對于一個有機(jī)反應(yīng)來講除正反應(yīng)外，不可避免的還有副反應(yīng)。對于一個有機(jī)反應(yīng)來講除正反應(yīng)外，不可避免的還有副反應(yīng)。 在生產(chǎn)實踐中對副反應(yīng)必須加以控制，盡可能地避免副反應(yīng)在生產(chǎn)實踐中對副反應(yīng)必須加以控制，盡可能地避免副反應(yīng) 的發(fā)生或盡可能地使副反應(yīng)緩慢進(jìn)行。對副反應(yīng)本身的規(guī)律的發(fā)生或盡可能地使副反應(yīng)緩慢進(jìn)行。對副反應(yīng)本身的規(guī)律 也要象正反應(yīng)一樣進(jìn)行研究。針對副反應(yīng)發(fā)生的主要因素進(jìn)也要象正反應(yīng)一樣進(jìn)行研究。針對副反應(yīng)發(fā)生的主要

7、因素進(jìn) 行有效的控制。行有效的控制。 v 大部分有機(jī)化學(xué)反應(yīng)速度較慢，反應(yīng)速度是合成藥物的主要矛大部分有機(jī)化學(xué)反應(yīng)速度較慢，反應(yīng)速度是合成藥物的主要矛 盾。盡快的加速化學(xué)反應(yīng)，不僅能提高設(shè)備的生產(chǎn)能力和縮短盾。盡快的加速化學(xué)反應(yīng)，不僅能提高設(shè)備的生產(chǎn)能力和縮短 生產(chǎn)周期，更重要的是大大地降低了由于這個或那個因素而發(fā)生產(chǎn)周期，更重要的是大大地降低了由于這個或那個因素而發(fā) 生副反應(yīng)的可能性。影響反應(yīng)速度的因素可歸納為：配料比、生副反應(yīng)的可能性。影響反應(yīng)速度的因素可歸納為：配料比、 濃度、溫度、溶劑、催化劑等，這些因素均是實驗室研究的主濃度、溫度、溶劑、催化劑等，這些因素均是實驗室研究的主 要對象。

8、要對象。 3.1 反應(yīng)物的濃度與配料比反應(yīng)物的濃度與配料比 3.1.1 反應(yīng)物濃度反應(yīng)物濃度 v 基元反應(yīng)凡反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子 的反應(yīng)稱為基元反應(yīng)。 v 非基元反應(yīng)凡反應(yīng)物分子要經(jīng)過若干步，即若干個基元反應(yīng) 才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng)，稱為非基元反應(yīng)。 v 伯鹵代烷的水解： v 對于任何基元反應(yīng)，反應(yīng)速度總是與它的反應(yīng)物濃度的乘積 成正比。 CBr H H R + 慢 CBrOH R H H - OHC H H R + 快 過 渡 態(tài) Br- OH- 2 2 OHZRCHk dt ZRCHd v 叔鹵代烷的堿性水解： R3CZ 慢 R3C+ +Z- R3C+ R3C+ +

9、+ OH- H2O 快 快 R3COH R3COH+ H+ CZRk dt CZRd 3 3 化學(xué)反應(yīng)按其進(jìn)行的過程可分： 簡單反應(yīng)由一個基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)，稱為簡單反應(yīng)。 復(fù)雜反應(yīng)兩個基元反應(yīng)構(gòu)成的化學(xué)反應(yīng)則稱為復(fù)雜反應(yīng)。如可 逆反應(yīng)、平行反應(yīng)和連續(xù)反應(yīng)等。 hHgGbBaA l質(zhì)量作用定律當(dāng)溫度不變時，反應(yīng)的瞬間反應(yīng)速率與直接參 與反應(yīng)的物質(zhì)瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反應(yīng)物濃度的 指數(shù)等于反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)。 例如： b B a A A CkC dt dC （1）單分子反應(yīng) 如在一基元反應(yīng)過程中，若只有一分子參與反應(yīng)，則稱為 單分子反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度成正比。 如熱分解反

10、應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、分子重排、酮型和烯醇型的 互變異構(gòu)等。 kCdtdC/ （2）雙分子反應(yīng) 當(dāng)兩分子碰撞時相互作用而發(fā)生的反應(yīng)成為雙分子反應(yīng)， 也即二級反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物的乘積（相當(dāng)于二次方） 成正比。 如加成反應(yīng)、取代反應(yīng)、消除反應(yīng)等。 BAC kCdtdC/ （3）零級反應(yīng) 反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而僅受其它因素影響的反應(yīng)為 零級反應(yīng)，其反應(yīng)速度為常數(shù)。 如某些光化學(xué)反應(yīng)、表面催化反應(yīng)、電解反應(yīng)等。 kdtdC/ （4）可逆反應(yīng) CH3COOH + C2H5OHCH3COOC2H5 + H2O k1 k2 t0CACB tCA-x CB-xx x 正 反 應(yīng)速 度 k1CA-xCB-x

11、 逆 反 應(yīng)速 度 k2x2 dx dt =k1CA-xCBx-k2x2 （5）平行反應(yīng) 平行反應(yīng)一反應(yīng)物系統(tǒng)同時進(jìn)行幾種不同的化學(xué)反應(yīng)。 在生產(chǎn)上將所需要的反應(yīng)稱為主反應(yīng)，其余稱為副反應(yīng)。 35 65 Cl Cl NO2 Cl NO2 +HNO3 + + H2O H2O k1 k2 氯苯初濃度a，硝酸初濃度b，反應(yīng)t時后，生成鄰位和對位 硝基氯苯的濃度分別為x，y，其速率分別為dx/dt，dy/dt 2 1 2 1 2 1 )( )( k k y x k k dt dy dt dx yxbyxak dt dy yxbyxak dt dx v 一般情況下，反應(yīng)物濃度 ，反應(yīng)速率 ，設(shè)備能力 ，

12、溶 劑用量 ；副反應(yīng)速率 。 如依達(dá)拉奉的合成中： NHNH2 + H3CC H2 O C2H5 OO C HN N C CHH3C O +C2H5OH H2O+ C H2 O C2H5 ONNH2 NNH2 H2O+ 3.1.2 配料比 1. 1. 凡屬可逆反應(yīng)，可采取增加凡屬可逆反應(yīng)，可采取增加 反應(yīng)物之一的濃度，或從反應(yīng)反應(yīng)物之一的濃度，或從反應(yīng) 系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的 方法，以提高反應(yīng)速率和增加方法，以提高反應(yīng)速率和增加 收率。收率。 2. 2. 當(dāng)反應(yīng)生成物的生成量取決當(dāng)反應(yīng)生成物的生成量取決 于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度 時，則

13、應(yīng)增加其配料比。時，則應(yīng)增加其配料比。 例如：磺胺類藥的關(guān)鍵中間體例如：磺胺類藥的關(guān)鍵中間體 對乙酰氨基苯磺酰氯（對乙酰氨基苯磺酰氯（ASCASC） 是由乙酰苯胺和氯磺酸作用而是由乙酰苯胺和氯磺酸作用而 得。從反應(yīng)歷程了解到，氯磺得。從反應(yīng)歷程了解到，氯磺 化反應(yīng)基本上是分兩步進(jìn)行的?；磻?yīng)基本上是分兩步進(jìn)行的。 NHCOCH3 NHCOCH3 SO2OH HOSO2Cl NHCOCH3 SO2Cl HOSO2Cl H2SO4 HOSO2Cl （少量） （大量） 從副反應(yīng)來看，氯磺化的從副反應(yīng)來看，氯磺化的 副反應(yīng)很多，其中影響副反應(yīng)很多，其中影響 ASCASC產(chǎn)量的主要因素是硫產(chǎn)量的主要因素

14、是硫 酸的存在。硫酸的存在降酸的存在。硫酸的存在降 低了氯磺酸的濃度并與低了氯磺酸的濃度并與 ASCASC作用將其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)作用將其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng) 的磺酸。同時硫酸還可與的磺酸。同時硫酸還可與 中間產(chǎn)物乙酰氨基苯磺酸中間產(chǎn)物乙酰氨基苯磺酸 作用而將磺酸基代替乙酰作用而將磺酸基代替乙酰 基。因此，增加氯磺酸的基。因此，增加氯磺酸的 投料量，可以大大降低硫投料量，可以大大降低硫 酸在反應(yīng)液中的濃度，從酸在反應(yīng)液中的濃度，從 而減少副反應(yīng)。而減少副反應(yīng)。 NHCOCH3 NHCOCH3 SO2OH NHSO3H SO2OH H2SO4 NHSO3H H2SO4 副反應(yīng)副反應(yīng) 在上例中主反應(yīng)是增加氯磺酸的

15、投料量有利，副反應(yīng)則可抑制，在上例中主反應(yīng)是增加氯磺酸的投料量有利，副反應(yīng)則可抑制， 但并不是氯磺酸越多越好，在生產(chǎn)實踐中必須考慮原料的有效但并不是氯磺酸越多越好，在生產(chǎn)實踐中必須考慮原料的有效 利用率和經(jīng)濟(jì)核算。實踐證明，當(dāng)配料比為利用率和經(jīng)濟(jì)核算。實踐證明，當(dāng)配料比為1.0:4.81.0:4.8時時ASCASC的收的收 率為率為84%84%；配料比提高到；配料比提高到1.0:7.01.0:7.0時時ASCASC的收率為的收率為87%87%；可見當(dāng)配；可見當(dāng)配 料比超過料比超過1.0:5.01.0:5.0時對產(chǎn)物收率影響不大，因此一般采用較合時對產(chǎn)物收率影響不大，因此一般采用較合 理的配料比

16、為理的配料比為1.0:4.5-5.01.0:4.5-5.0。 3. 3. 若反應(yīng)中有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則需要增加其用量，以保證有若反應(yīng)中有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則需要增加其用量，以保證有 足夠的量參與反應(yīng)。足夠的量參與反應(yīng)。 例：苯巴比妥的最后一步縮合反應(yīng)：由苯基乙基丙二酸乙酯與例：苯巴比妥的最后一步縮合反應(yīng)：由苯基乙基丙二酸乙酯與 尿素縮合。尿素縮合。 C C2H5 COOC2H5 COOC2H5 +NH2CONH2 C C2H5 CONH CONH CO C2H5ONa 由于尿素在堿性下加熱極易分解，所以必須使用過量的尿素，以彌補分解的損失。一般尿素的 用量超過理論用量的以上。 ClC CH3 C

17、H2 CH2O,NH4Cl Cl H3C O NH H+ Cl NH 重排 4. 4. 當(dāng)參與主副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同，應(yīng)利用這一差異，增加當(dāng)參與主副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同，應(yīng)利用這一差異，增加 某一反應(yīng)物用量以加強主反應(yīng)的競爭力。某一反應(yīng)物用量以加強主反應(yīng)的競爭力。 例：氟哌啶醇中間體例：氟哌啶醇中間體4-4-對氯苯基對氯苯基-1-1，2 2，3 3，6-6-四氫吡啶，可四氫吡啶，可 由下列反應(yīng)制得。由下列反應(yīng)制得。 副反應(yīng)之一副反應(yīng)之一 ClC CH3 CH2 + 2CH2O Cl O O 該副反應(yīng)為主反應(yīng)的一個平行反應(yīng)，為了抑制此副反應(yīng)可以適當(dāng)增加氯化銨的用量，目前生產(chǎn) 上氯化銨的用量超過

18、理論的。 CH2=CH2 CH2CH3 HNO3,H2SO4 CH2CH3 NO2 CCH3 NO2 O O 5. 為了防止連續(xù)反應(yīng)為了防止連續(xù)反應(yīng)(副反應(yīng)副反應(yīng))的產(chǎn)生，有些反應(yīng)物的配料比宜的產(chǎn)生，有些反應(yīng)物的配料比宜 小于理論量，使反應(yīng)進(jìn)行到一定程度后停下來。小于理論量，使反應(yīng)進(jìn)行到一定程度后停下來。 例：氯霉素的原料對硝基苯乙酮，是由苯和乙烯作用得乙苯，例：氯霉素的原料對硝基苯乙酮，是由苯和乙烯作用得乙苯， 再硝化、氧化而得。再硝化、氧化而得。 3.2.加料次序加料次序 某些化學(xué)反應(yīng)要求物料的加入按一定的先后次序，否則會加劇某些化學(xué)反應(yīng)要求物料的加入按一定的先后次序，否則會加劇 副反應(yīng)，

19、使收率降低，有些物料在加入時可以一次投入，而副反應(yīng)，使收率降低，有些物料在加入時可以一次投入，而 有些物料則要分批慢慢加入?？梢娂恿洗涡?qū)铀僬磻?yīng)和有些物料則要分批慢慢加入。可見加料次序?qū)铀僬磻?yīng)和 避免或阻滯副反應(yīng)有直接的影響，當(dāng)然也不是任何一個反應(yīng)避免或阻滯副反應(yīng)有直接的影響，當(dāng)然也不是任何一個反應(yīng) 的加料次序都有相同的重要性。的加料次序都有相同的重要性。 a a、對反應(yīng)的影響：在氯霉素生產(chǎn)中，對硝基、對反應(yīng)的影響：在氯霉素生產(chǎn)中，對硝基-乙酰氨基苯乙酰氨基苯 乙酮的制備是由游離的對硝基乙酮的制備是由游離的對硝基-氨基苯乙酮在醋酸鈉和醋氨基苯乙酮在醋酸鈉和醋 酐低溫下進(jìn)行的，由于游離的

20、對硝基苯乙酮很容易雙分子縮酐低溫下進(jìn)行的，由于游離的對硝基苯乙酮很容易雙分子縮 合，再遇空氣氧化成紫色的吡嗪化合物。合，再遇空氣氧化成紫色的吡嗪化合物。 所以投料時要嚴(yán)格先加對硝基所以投料時要嚴(yán)格先加對硝基-氨基苯乙酮和醋酐氨基苯乙酮和醋酐, ,后加后加 醋酸鈉醋酸鈉, ,這樣當(dāng)對硝基這樣當(dāng)對硝基-氨基苯乙酮游離出來氨基苯乙酮游離出來, ,立即就被醋酐立即就被醋酐 乙?；阴；? ,來不及發(fā)生雙分子縮合。來不及發(fā)生雙分子縮合。 b b、熱效應(yīng)：對一些熱效應(yīng)較小的無特殊副反應(yīng)的反應(yīng)，加料、熱效應(yīng)：對一些熱效應(yīng)較小的無特殊副反應(yīng)的反應(yīng)，加料 次序?qū)κ章室饬x不大。在加料時，僅從加料的便利、攪拌的要次

21、序?qū)κ章室饬x不大。在加料時，僅從加料的便利、攪拌的要 求或設(shè)備腐蝕的要求上，采用比較適宜的加料次序。求或設(shè)備腐蝕的要求上，采用比較適宜的加料次序。 對一些熱效應(yīng)較大的、同時可能發(fā)生副反應(yīng)的反應(yīng)，加料次對一些熱效應(yīng)較大的、同時可能發(fā)生副反應(yīng)的反應(yīng)，加料次 序卻成為一個不容忽視的問題，且直接影響收率的高低。序卻成為一個不容忽視的問題，且直接影響收率的高低。 例：維生素例：維生素C C的生產(chǎn)過程中的酮反應(yīng)，是在酮化鍋內(nèi)加入含的生產(chǎn)過程中的酮反應(yīng)，是在酮化鍋內(nèi)加入含 量量95-98%95-98%，水分，水分0.5%0.5%以下的丙酮，冷卻至以下的丙酮，冷卻至55，緩慢加入發(fā)，緩慢加入發(fā) 煙硫酸，然后加

22、山梨糖。次序不能顛倒，否則糖易碳化。煙硫酸，然后加山梨糖。次序不能顛倒，否則糖易碳化。 3.3 反應(yīng)溫度反應(yīng)溫度 v 阿累尼烏斯反應(yīng)速率方程： v T ，k v E值大，T ，k v E值小，T ，k變化不顯著 v 范特霍夫規(guī)則： RTE Zek t t K K 10 21 10 10 ，約為反應(yīng)速率的溫度系數(shù) ）時的速率常數(shù)（ 時的速率常數(shù) tK tK t t v 四種類型： （1）一般反應(yīng)： （2）爆炸反應(yīng) 反應(yīng)速率k與溫度t是指數(shù)關(guān)系 可用阿累尼烏斯方程計算 （3）催化加氫或酶催化反應(yīng) （4）特殊反應(yīng) v 吸熱反應(yīng)與放熱反應(yīng)： 溫度對化學(xué)平衡的關(guān)系式： R-氣體常數(shù)，T-絕對溫度，H-熱

23、效應(yīng)，K-平衡常數(shù) H為正值，吸熱反應(yīng)，T升高，K增大； H為負(fù)值，放熱反應(yīng)，T升高，K減小。 logK= - H 2.303RT + C 3.4 反應(yīng)壓力反應(yīng)壓力 1、壓力影響化學(xué)平衡； 2、加壓可增加氣體在液體中的溶解度或催化劑表面的濃度， 促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行； 3、加壓可提高反應(yīng)物或溶劑的沸點，提高反應(yīng)溫度，縮短反 應(yīng)時間。 3.5 3.5 反應(yīng)時間反應(yīng)時間 反應(yīng)時間是反應(yīng)過程中一個重要因素。反應(yīng)時間是反應(yīng)過程中一個重要因素。 任何一個反應(yīng)都有一個最佳反應(yīng)時間，超過最佳反任何一個反應(yīng)都有一個最佳反應(yīng)時間，超過最佳反 應(yīng)時間會導(dǎo)致副反應(yīng)增加。應(yīng)時間會導(dǎo)致副反應(yīng)增加。 v如何判斷反應(yīng)的終點？如何判

24、斷反應(yīng)的終點？ 3.6 3.6 溶劑的選擇和溶劑化效應(yīng)溶劑的選擇和溶劑化效應(yīng) 1 1、溶劑的作用：、溶劑的作用：傳質(zhì)、傳熱、其他 2 2、溶劑的分類：、溶劑的分類： 溶劑化：指每一個溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密 程度不同地包圍著的現(xiàn)象。由于溶質(zhì)離子對溶劑分子施加特 別強的力，溶劑層的形成是溶質(zhì)離子和溶劑分子間作用力的 結(jié)果。 v 質(zhì)子性溶劑：含有易取代氫原子，可與含陰離子的反應(yīng)物發(fā)生 氫鍵結(jié)合，產(chǎn)生溶劑化作用，也可與陽離子的孤對電子配價， 或與中性分子中的氧原子（氮原子）形成氫鍵，或由于偶極矩 的相互作用產(chǎn)生溶劑化作用。 如水、醇類、醋酸、硫酸、氨及胺類化合物 v 非質(zhì)子性溶劑：不含易

25、取代的氫原子，主要是靠偶極矩或范 德華力的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。 介電常數(shù)15 極性溶劑；介電常數(shù) EtOH THF Et2O PhH 反式增加 6、溶劑對互變異構(gòu)體平衡的影響、溶劑對互變異構(gòu)體平衡的影響 溶劑極性的不同影響了化合物酮型烯醇型互變異構(gòu)體系中 兩種型式的含量，因而也影響產(chǎn)物收率等。 1,3-二羰基化合物存在三種互變異構(gòu)體：二酮式（A）、順式 烯醇式（B）、反式烯醇式（C） 溶劑極性降低，烯醇式含量提高。 O R R H O OC H2 O RR OHC H O RR BA C 3.7 催化劑催化劑 某一種物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速度，而 本身在化學(xué)反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)沒

26、有變化，這種物質(zhì)稱之為 催化劑。 正催化 負(fù)催化 自動催化 1 1、催化作用機(jī)理：、催化作用機(jī)理： 1)催化劑能降低反應(yīng)活化能，增大反應(yīng)速度，但不能改變反 應(yīng)的平衡狀態(tài)。 在工業(yè)生產(chǎn)上： 對于平衡常數(shù)大，反應(yīng)速度慢的反應(yīng)，用合適的催化劑來 加快反應(yīng)速度，縮短反應(yīng)時間，在工業(yè)上獲得較高的收率。 可以解決化學(xué)反應(yīng)在熱力學(xué)因素和動力學(xué)因素之間的矛盾。 對于可逆反應(yīng)，催化劑同時加快正反應(yīng)、逆反應(yīng)的速度。 可以用來測定較慢反應(yīng)的反應(yīng)熱和平衡常數(shù)。 2)催化劑具有特殊的選擇性。 不同類型的化學(xué)反應(yīng)，有各自適宜的催化劑； 對于同樣的反應(yīng)物系統(tǒng)，應(yīng)用不同的催化劑，可以獲得不 同的產(chǎn)物。 C2H5OH CH2=

27、CH2+H2O CH3CHO+H2 C2H5OC2H5+H2O CH2=CH-CH=CH2+H2O+H2 Al2O3 Cu H2SO4 ZnO.Cr2O3 350360 200250 140 400500 2 2、催化劑的活性及其影響因素、催化劑的活性及其影響因素 l 催化劑的活性就是催化劑的催化能力。在工業(yè)上常用單位 時間內(nèi)單位重量（或單位表面積）的催化劑在指定條件下 所得到的產(chǎn)品量來表示。 例：接觸法生產(chǎn)硫酸，24h生產(chǎn)1噸硫酸需要催化劑100Kg， 則活性A： A=(1*1000)/(100*24)=0.42Kg硫酸/(Kg催化劑h) 影響催化劑活性的因素較多： 1)溫度 溫度對催化劑活

28、性影響很大，溫度太低時，催化劑的活 性小，反應(yīng)速度很慢，隨著溫度上升，反應(yīng)速度逐漸增大， 但達(dá)到最大反應(yīng)速度后，又開始降低。絕大多數(shù)催化劑都有 活性溫度范圍。 2)助催化劑 在制備催化劑時，往往加入少量物質(zhì)（10%），這種 物質(zhì)對反應(yīng)的活性很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn) 定性或選擇性。 如：合成氨的Fe催化劑，加入45三氧化二鋁、12氧 化鉀和1氧化銅作為助催化劑，可使Fe催化劑活性顯著 提高。 3)載體（擔(dān)體） 常把催化劑負(fù)載在某種惰性物質(zhì)上，這種物質(zhì)稱為載體。 常用的載體有活性碳、硅藻土等。 使用載體可以使催化劑分散，從而使有效面積增大，既可 以提高其活性，又可以節(jié)約其用量。 還可以增

29、加催化劑的機(jī)械強度，防止其活性組分在高溫下 發(fā)生熔結(jié)現(xiàn)象，影響催化劑的使用壽命。 減少催化劑的流失。 改善后處理工藝。 4)催化毒物 對于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)，叫做催化毒物。 有些催化劑對毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催 化劑的活性減少甚至消失。 3 3、酸堿催化、酸堿催化 酸堿催化是指在溶液中的均相酸堿催化反應(yīng)，它在有機(jī) 合成中的應(yīng)用廣泛。 Lewis酸這個中性分子，雖無酸的功能基團(tuán)，但如其結(jié) 構(gòu)中有一個原子尚未完全滿足的價電子層，且能與另一個具 有一對未共享電子的原子發(fā)生結(jié)合，形成配位鍵化合物的稱 Lewis酸。 Lewis堿一個中性分子，若具有多余的電子對，且能與 缺少一對

30、電子的原子或分子以配位鍵相結(jié)合的，成為Lewis 堿。 AlCl3、BF3是酸 H2O、NH3是堿 F F B F Cl Cl Al Cl H O H H H N H 通常，催化反應(yīng)是將反應(yīng)過程分成幾步降低活化能。 催化劑必須容易與反應(yīng)物之一作用，形成中間絡(luò)合物；這 中間絡(luò)合物又必須是活潑的，即容易與另一反應(yīng)物發(fā)生作 用，重新釋放出催化劑。對于許多極性分子間的反應(yīng)，容 易放出質(zhì)子或接受質(zhì)子的物質(zhì)，如酸堿很符合這個條件， 故而成為良好的催化劑。 例如酯化反應(yīng)的歷程: - + COH O R + COH OH R + COH OH R O H R COR O R + H+ ROH + H2O +

31、H+ 在這里，若沒有質(zhì)子催化，則碳原子上的正電荷不夠，醇分子 中的孤電子對作用能力薄弱，無法形成加成物，酯化反應(yīng)就難 以進(jìn)行。 Lewis酸催化劑有AlCl3，F(xiàn)eCl3，BF3，ZnCl2等。 XR R X-AlCl3 H R H R H H R H R C +AlCl3 C + C + C + C + AlCl3X- C +H+AlCl3X- 若沒有l(wèi)ewis酸的催化，鹵代烴的正碳離子上正電荷不夠 無法形成反應(yīng)的中間復(fù)合物，烴化反應(yīng)就無法進(jìn)行。 在醇醛縮合反應(yīng)中含有-氫原子的醛或酮類。在堿的催化作用 下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀堿溶液中，由于堿的催化作 用，使一個-氫原子從醛分子中以質(zhì)子的形式分離出來，形 成碳陰離子，然后與另一醛分子結(jié)合生成醇醛。 HC H2 O H O H H H O HCH3 O H H H CH3 O C H2 H O H CH3 OH C H2 H O H CC: C - - 慢 C C: C - + + CC 快快 H2O CCOH OH + 沒有堿催化，難以形成碳陰離子，反應(yīng)無法進(jìn)行。 常用的酸性催化劑常用的酸性催化