持久性有機污染物(POPs)毒性研究

1、.持久性有機污染物（POPs）毒性研究摘要：持久性有機污染物(POPs)因為其長期殘留性、生物累積性、半揮發(fā)性和高毒性，對生態(tài)環(huán)境和人類造成嚴重危害，引起越來越多的關注成為研究的熱點，主要介紹了POPs對生物體的致毒機理，綜述了近年來POPs對生物體基因毒性方面的研究進展。關鍵詞：持久性有機污染物 基因毒性 致毒機理Abstract：Persistent organic pollutants (POPs) have shown great effects on the environment and human beings and attracted much aRenfion for it

2、s environmental stability and high toxicity. The toxicity mechanism of POPs to gene was introduced and the recent works on the genetic toxicity of POPs were reviewed.Key words：persistent organic pollutants; genetic toxicity; mechanism.1 引言近年來，隨著科學技術的進步和發(fā)展，人類制造的化學制劑，無論是種類還是總量，都在持續(xù)不斷地增長，并且隨人類活動大量地進入到環(huán)

3、境當中。全球約有各種合成化學物質l000萬種，每年新增加的合成化學物質大約10萬種。這些化學物質在生產、存貯、運輸和使用過程中，不可避免地會引起環(huán)境污染1。在數量眾多的環(huán)境污染物中，有一部分具有毒性、生物蓄積性和半揮發(fā)性，并能在環(huán)境中持久存在的有機污染物質，稱為持久性有機污染物（POPs）。POPs的來源主要包括兩個方面：一方面由于人類的需要而不斷生產POPs，并施用于土壤、作物或其他環(huán)境中；另一方面，是通過金屬冶煉、垃圾焚燒以及五氯苯酚和多氯聯苯的生產過程，將POPs帶入環(huán)境中2。植被是參與POPs全球循環(huán)的一個重要的環(huán)境介質，植物作為生物圈中的一環(huán)，就更加直接影響著人類的環(huán)境與健康。POP

4、s還能在大氣環(huán)境中長距離遷移并能沉積回地球，帶來對環(huán)境的干擾和破壞，并對人類的健康產生危害3，由于其在環(huán)境中降解緩慢、滯留時間長、有半揮發(fā)性和較強的親脂憎水性?？裳厥澄镦溨鸺壏糯螅⒖稍诃h(huán)境中遠距離遷移，使存在于大氣、水、土壤內的低濃度POPs 物質通過食物鏈對處于高營養(yǎng)級的生物或人類健康造成損害，并可通過“蒸餾效應”或“蚱蜢跳效應”轉移到地球的絕大多數地區(qū)，導致全球范圍的污染。 2001年，包括中國在內的92個國家在關于持久性有機污染物的斯德哥爾摩公約中達成共識。首批限制使用的12類POPs物質中，其中5種作為殺蟲劑曾在我國大規(guī)模生產過，有4種至今仍在少量生產和使用，而有些即使已不再使用，由

5、于其在環(huán)境中的持久性，仍存在嚴重的危害。目前，國際癌癥研究機構已經評估了900多種化學物的普遍致癌性，其中大約400種被確認為人類致癌物或具有潛在的致癌作用4，5。但它的毒性機制目前尚不十分明確，POPs除了有上述作用外是否還有別的毒性作用還未知。 除了2001年斯德哥爾摩公約列入的12種POPs外，2009年5月48日在瑞士日內瓦舉行的締約方大會第四屆會議決定將全氟辛基磺酸及其鹽類、 全氟辛基磺酰氟、 商用五溴聯苯醚、商用八溴聯苯醚、開蓬、林丹、五氯苯、-六六六、-六六六和六溴聯苯等9種新增化學物質列入公約附件A、B或C的受控范圍。短鏈氯化石蠟（SCCPs）、硫丹及六溴環(huán)十二烷（HBCDs）

6、目前處于審查的范圍之內6。隨著科學技術的發(fā)展，檢測儀器精密性的提高，越來越多的POPs物質被檢測出來。同時人類為了自身的利益，生產出眾多POPs的替代品，近來發(fā)現這些物質同樣具有類似POPs的特征。2 POPs的主要種類和來源目前，被發(fā)現的POPs分子有數千種，通常是具有某些特殊化學結構的同系物或異構體，主要分為有機氯農藥類(OCs)、多氯聯苯類(PCBs)、多環(huán)芳烴類(PAHs)3大類。它們的主要來源和用途見表l，POPs在環(huán)境中不易降解，存留時間長，可以通過大氣、水影響到區(qū)域和全球環(huán)境，并可通過食物鏈富集，最終嚴重影響人類健康7，8。.表1 持久性有機污染物的主要種類種類來源及用途有機氯農

7、藥類（OCs） 主要是以苯為原料的如農藥DDT和六六六、林丹等，以及以環(huán)戊二烯為原料的氯丹、七氯、艾氏劑、狄氏劑、異狄氏劑、硫丹、碳氯特靈等。它們曾作為瓜果、蔬菜、農作物的殺蟲劑而被廣泛使用于農業(yè)生產中。多氯聯苯（PCBs） 由兩個苯環(huán)相連接，環(huán)邊上有110個氯原子取代的有機氯烴類。它們化學性質穩(wěn)定，對點的絕緣性極佳，耐酸耐堿，因此被廣泛地運用于電器的變壓器、絕緣油、潤滑劑等工業(yè)生產活動中7，8。多環(huán)芳烴（PAHs） 煤、石油、木材、煙草、有機高分子化合物等有機物不完全燃燒時產生的揮發(fā)性碳氫化合物。.這些POPs分子可以造成人體內分泌系統(tǒng)紊亂、破壞免疫系統(tǒng)、尤其對女性的生殖系統(tǒng)有嚴重影響。會誘

8、發(fā)癌癥，導致畸形、基因突變和神經系統(tǒng)等疾病9-11。其中一些POPs已被證實會對人體基因致畸、致突變，是一級致癌物，如二噁英等。3 持久性有機污染物的危害性12POPs之所以成為當前全球環(huán)境保護的熱點問題，在于其具有一系列很強的生態(tài)毒性，會對野生動物和人體健康造成嚴重的不可逆轉的危害。3.1 對免疫系統(tǒng)的毒性效應POPs會抑制生物體免疫系統(tǒng)的功能。POPs對免疫系統(tǒng)的影響包括抑制免疫系統(tǒng)正常反應的發(fā)生、影響巨噬細胞的活性、降低生物體對病毒的抵抗能力。研究人員通過測試Floride海岸的寬吻海豚的肝血，發(fā)現海豚的T細胞淋巴球增殖能力的降低和體內富集的有機氯相關顯著。Brouwer等研究也發(fā)現海豹

9、食用了被多氯聯苯污染的魚會導致維生素A和甲狀腺激素的缺乏，兩種物質的缺乏使它們更易感染細菌。POPs對人的免疫系統(tǒng)也有重要影響。Weisgla Kuperus等研究發(fā)現，人免疫系統(tǒng)的失常與嬰兒出生前和出生后暴露于多氯聯苯和多氯代二苯并-對-二噁英的程度有關。由于POPs易遷移到高緯度地區(qū)，POPs對于生活在極地地區(qū)的人和生物影響較大。生活在極地地區(qū)的因紐特人由于日常食用魚、鯨、海豹等海洋生物的肉，而這些肉中的POPs通過生物放大和生物積累已達到很高的濃度，所以因紐特人的脂肪組織中含有大量的有機氯農藥、多氯聯苯和多氯代二苯并-對-二噁英。對加拿大因紐特嬰兒的研究發(fā)現，母乳喂養(yǎng)嬰兒的健康T細胞和受

10、感染T細胞的比率與母乳的喂養(yǎng)時間及母乳中有機氯的含量相關。3.2 對內分泌系統(tǒng)的影響如果一種物質能與雌激素受體有較強的結合能力，并影響受體的活動，進而改變基因組成，那么這種物質被認為是內分泌干擾物質。研究表明，人和其它生物的許多健康問題都與各種人為或自然產生的內分泌干擾物質有關。體外實驗已證實POPs中有幾類物質是潛在的內分泌干擾物質。多氯聯苯的混合物Aroclorl221，1232，1242和1248在體內試驗中就表現出一定的雌激素活性。此外，男性精子數量的減少，生殖系統(tǒng)的功能紊亂和畸形，睪丸癌及女性乳腺癌的發(fā)病率都與長期暴露于低水平的類激素物質有關。Falck等發(fā)現患惡性乳腺癌的女性與患良

11、性乳腺腫瘤的女性相比，她們的乳腺組織中多氯聯苯和DDE水平高。3.3 對生殖和發(fā)育的影響生物體暴露于POPs會產生生殖障礙、畸形、器官增大，機體死亡等現象。如鳥類暴露于POPs，會引起產卵率降低，進而使鳥的種群數目不斷減少。實驗研究發(fā)現，生活在荷蘭西部Wadden海地區(qū)的海豹生殖能力下降，主要是由于這些海豹獵食的魚受到了多氯聯苯的污染，進而影響了它們生殖系統(tǒng)的功能。POPs對雞的毒性實驗表明，多氯聯苯可誘發(fā)雞胚的死亡和不同程度的水腫，使種蛋的死亡率明顯升高。Peterson等的實驗表明，當把子宮和乳腺暴露于2，3，7，8-TCDD中會減輕性器官的重量，抑制精子的產生，甚至會使雌性個體雄性化。P

12、OPs同樣會影響人的生長發(fā)育，尤其會影響到孩子的智力發(fā)育。曾有人對200名孩子進行研究，其中有3/4孩子的母親在懷孕期間食用了受到有機氯污染的魚，結果發(fā)現這些孩子出生時體重輕，腦袋小，在7個月時認知能力較一般孩子差，4歲時讀寫和記憶能力較差，在11歲時測得他們智商值較低，讀、寫、算和理解能力都較差。3.4 致癌作用實驗表明幾種POPs會產生毒性，促進腫瘤的生長。對在沉積物中PCBs含量高的地區(qū)的大頭魚進行研究，發(fā)現大頭魚皮膚損害、腫瘤和多發(fā)性乳頭瘤等病的發(fā)病率明顯升高。對小鼠、大鼠、倉鼠、田鼠進行2，3，7，8-TCDD染毒試驗，致癌性均為陽性。國際癌癥研究機構在大量的動物實驗及調查基礎上，對

13、12種POPs的致癌性進行了分類，如表2所示。表2 12種POPs的致癌性致癌性分類 POPs類（人體致癌物）2，3，7，8-TCDDA類（較大可能的人體致癌物）多氯聯苯混合物B類（有可能的人體致癌物）氯丹、DDT、七氯、六氯苯、滅蟻靈、毒殺芬類（對人體致癌作用尚不清楚）艾氏劑、狄氏劑、異狄氏劑、多氯代二苯并-對-二噁英（除2，3，7，8-TCDD以外）、多氯代二苯并呋喃.3.5 其它毒性POPs還會引起一些其它器官組織的病變。如TCDD暴露可引起慢性阻塞性肺病的發(fā)病率升高；也會引起肝臟纖維化以及肝功能的改變，出現黃疸，轉氨酶升高，高血脂；還會引起消化功能障礙。此外POPs對皮膚還表現一定的毒

14、性，如表皮角化、色素沉著、多汗癥和彈性組織病變等。POPs中的一些物質還可能引起精神心理疾患癥狀，如焦慮、疲勞、易怒、憂郁等。4 POPs的制毒機理4.1 POPs對基因的可能作用機制POPs的種類繁多，致病機理復雜多樣，目前國內外已有不少研究涉及POPs物質的毒理機制，并試圖通過尋找特征性的分子標記物探討POPs的分子作用機制。研究表明POPs對基因的作用機制有如下幾種方式：POPs可能直接進入細胞內，作用于細胞核內的核酸或酶系統(tǒng)，引發(fā)遺傳變異。通過影響肝臟微粒體代謝酶細胞色素P450酶系的活性，導致機體甾體激素水平的改變和腫瘤發(fā)病率的升高13。基因轉錄激活。二噁英（TCCD）誘導細胞色素P

15、450酶系的產生，使雌激素代謝加快而降低靶器官內雌激素濃度是可能的機理之一14，15。作用于細胞信號傳導通路。細胞內胞液中存在著一種配體依賴性轉錄因子芳香烴受體，它在體內經歷一個轉變或激活過程，與芳香烴受體核轉運（Amt）蛋白相互作用形成同型二聚化合物并移位至細胞核。這種同型二聚化合物多某些特殊的DNA具有高度的親和力，首先與之形成復合物，并誘發(fā)細胞內的信號傳導，引起相關基因的如細胞色素P450的表達和蛋白質的合成。當他們作用于細胞的染色體，使染色體的數目或結構發(fā)生變化，從而改變攜帶遺傳信息的某些基因，使一些組織，細胞的生長失控，產生腫瘤，也可以與DNA共價鍵合，造成DNA損傷15。作用于與受

16、體的結合。POPs與激素受體結合進入細胞核內與特異的DNA序列結合，參與特定基因的表達，發(fā)揮生物活性作用。Schrader等16在研究中發(fā)現在小鼠子宮中的PCBs可以競爭性的與雌激素受體結合，從而產生毒性作用。4.2 POPs的生殖發(fā)育毒性可能機制 POPs對于人類環(huán)境和健康存在很大的危害。目前關于其導致生殖發(fā)育毒性的機制研究尚不明確。主要有以下幾條。4.2.1 誘導其FALS系統(tǒng)激活 Shi Y Q等人17-18分別從整體水平和細胞水平證實了p，p-DDE能夠激活 Fas/FasL途徑從而誘導睪丸細胞的凋亡。在整體實驗中，給藥組Fas、FasL及caspase-3，-8 mRNA水平升高，N

17、F-kappaB p65也被激活。在細胞水平，將睪丸支持細胞暴露于p，p-DDE，FasL mRNA及蛋白水平增高，caspase-3和caspase-8被激活，NF-kappaB水平也增高。同時他們還將睪丸支持細胞暴露于-BHC中，發(fā)現它可以引起ROS的升高，增加LDH和MDA的水平，降低 SOD的活性，引起細胞FasL升高，以及caspase-3、caspase-8的激活和NF-kappaB水平增高。以上結果顯示，p，p-DDE可升高雄性生殖系統(tǒng)的Fas/FasL水平，激活caspase-3和caspase-8，進而激活NF-kappaB，最終誘導睪丸細胞的凋亡，影響精子形成和質量，從而導

18、致生殖毒性的產生。 4.2.2 激活MAPK細胞信號轉導通路 目前，哺乳動物細胞中已明確了5條MAP途徑，即ERKIP2、JNK、p38、ERK3P4和ERK5 亞家族19。研究發(fā)現哺乳動物睪丸中存在大量各種亞型的ERK、JNK和p38MAPK，而且在生精上皮的支持細胞和生精細胞中均可檢測到MAPK各亞型的存在。在哺乳動物睪丸中， MAPKs可調節(jié)細胞增殖、分化及凋亡等，支持細胞在精子發(fā)生過程中起著極其重要的作用， 睪丸支持細胞凋亡必將影響正常的生精過程，導致各級生精細胞發(fā)育障礙，因此MAPKs信號轉導通路被認為是精子發(fā)育的重要決定因素之一20。研究證實有機氯農藥可誘導哺乳動物發(fā)生氧化應激，產

19、生大量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）。ROS的過量生成可干擾MAPKs信號轉導通路。有研究指出，ROS可能通過MAPKs增強JNK介導的FasL和 Fas表達，最終使caspase-23和caspas-27激活，從而促進細胞凋亡的發(fā)生21。FRIGO等22研究發(fā)現有機氯農藥還可引起應激介導的MAPK信號轉導通路激活從而導致AP-1的活化，達到調節(jié)細胞的增殖、分化及凋亡等效應。 4.2.3 誘導脂質代謝相關的基因發(fā)生改變 Aruaga X等人23給予小鼠4個月的高脂飲食。并在最后的兩個月，將一半的動物暴露于PCB77中。提取肝組織，用DAN微陣列分析基因表達的

20、改變。甘油三酯的合成、總膽固醇的分解都發(fā)生了下調。與脂質代謝相關的一些基因都受PPAR-調節(jié)。在此研究中發(fā)現，高脂飲食可以升高PPAR-表達，然而用PCB77處理，可以導致PPAR-表達降低，以及它的下游基因，如Acadm、Echl、Cptla、Acsll.、Acot4、Cyp7al、Dgat2降低，例如Dgat2在甘油三酯的合成過程中起到重要的作用。另外Cyp7al對膽固醇的代謝起到重要作用，高脂飲食可誘導它的作用，但是PCB77卻抑制其作用。通過研究他們認為，PCB77可以通過抑制PPAR-表達和功能促進脂肪肝的發(fā)生。 4.2.4 宮內發(fā)育內分泌代謝編程 Fowden在2005年提出的“宮

21、內發(fā)育內分泌代謝編程”學說。Fowden認為， 不良的宮內環(huán)境（如應激、低氧血癥和營養(yǎng)不良）會引起胎兒下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸發(fā)育改變， 這種改變可減慢胎兒的生長速度和增加外周組織對代謝激素的敏感性，以確保胎兒出生后在營養(yǎng)物質缺乏的情況下能生存。出生后在營養(yǎng)好的狀態(tài)下，胎兒會出現“追趕式”生長和后續(xù)的脂肪沉積，最終會增加發(fā)展為胰島素抵抗的風險。同時出生后HPA軸對應激敏感性的增強將會加快發(fā)展為代謝紊亂的進程。成年后代謝紊亂出現更快24，25。 5 結論 綜上所述，由于POPs物質的持久性和生物蓄積性，POPs的生殖發(fā)育毒性對于人類及其下一代，甚至于幾代人的健康都構成威脅，目前已經引起國

22、際上很多研究者的關注。POPs中所包含的幾種物質盡管已經在世界各國陸續(xù)停止生產和使用，但是對人類造成的后遺效應不容忽視?，F在檢測出POPs的替代物也出現類似POPs的特性。同時很多具有類似POPs性質的化合物在環(huán)境介質中不斷地被鑒定和檢測出來。人類面臨POPs的危害形勢很嚴峻， 由于POPs致病機理復雜。關于POPs生殖發(fā)育毒性的研究報道不是很多，科研資料尚不齊全， 其導致生殖發(fā)育毒性的機制尚不明確，迫切需要科研人員加強這方面的研究，為POPs的防治和處理，也為國家的農藥及化學品研發(fā)提供基礎科研資料。參考文獻1JONES K C，VOOGT P.Persistent organic pollu

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