循證醫(yī)學(xué)：診斷性研究證據(jù)的評價

1、診斷性研究證據(jù)的評價診斷性研究證據(jù)的評價 QUALITY ASSESSMENT OF DIAGNOSTIC STUDY 1 教學(xué)目的和教學(xué)重點教學(xué)目的和教學(xué)重點 教學(xué)目標(biāo)與要求教學(xué)目標(biāo)與要求 理解文獻質(zhì)量評價是循證醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵步驟 熟悉對獨立研究進行質(zhì)量評價的步驟 掌握對文獻進行質(zhì)量評價的方法及實施技巧。 教學(xué)內(nèi)容教學(xué)內(nèi)容 對文獻（各個獨立研究）進行質(zhì)量評價的重要性； 質(zhì)量評價的目的與步驟； 用于臨床試驗質(zhì)量評價的常用工具 。 講授課時：講授課時：1學(xué)時學(xué)時 實習(xí)課時：實習(xí)課時：1學(xué)時學(xué)時 2 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 診斷試驗循證問題的構(gòu)建診斷試驗循證問題的構(gòu)建 診斷試驗研究的基本要求診斷試驗研究的基

2、本要求 診斷性試驗的常用指標(biāo)診斷性試驗的常用指標(biāo) 診斷性試驗在循證醫(yī)學(xué)臨床實踐中的應(yīng)用診斷性試驗在循證醫(yī)學(xué)臨床實踐中的應(yīng)用 診斷性試驗證據(jù)的評估診斷性試驗證據(jù)的評估 3 一、診斷試驗循證問題的構(gòu)建一、診斷試驗循證問題的構(gòu)建 4 1.1 診斷性試驗的概念診斷性試驗的概念 診斷性試驗診斷性試驗（diagnostic test）：是對疾病進行診斷的 試驗方法，或所有獲取臨床信息的方法。 診斷性試驗范圍：診斷性試驗范圍：不僅包括實驗室檢查(生化、免疫、 細胞生物、微生物、基因診斷等)，也包括病理診斷、 影像診斷（X線、CT、MRI等）、超聲、放射性核素、 纖維內(nèi)鏡、電鏡、心電圖等。 5 1.2 與疾病

3、診斷相關(guān)的臨床問題與疾病診斷相關(guān)的臨床問題 某個體征、癥狀、輔助檢查對于某疾病的診斷準(zhǔn)確度？可某個體征、癥狀、輔助檢查對于某疾病的診斷準(zhǔn)確度？可 接受性？費用？安全性？接受性？費用？安全性？ 急診胃鏡檢查對診斷上消化道出血的敏感度和特異性如 何？ 急診胃鏡檢查對此患者帶來的風(fēng)險有多大? D-dimer對肺栓塞的診斷準(zhǔn)確度如何？ H-FABP對急診室胸痛患者診斷心肌梗塞的準(zhǔn)確度如何？ 孕婦血液基因檢測診斷唐氏綜合征(21-三體綜合征，先 天愚型)的準(zhǔn)確度如何？ 6 1.3 診斷試驗循證問題模式的構(gòu)建診斷試驗循證問題模式的構(gòu)建 -H-FABP診斷心肌梗塞診斷心肌梗塞 PICOQuestionsEx

4、ample P: population The patients in whom the test will be applied in practice 病人的癥狀是什么？ 可能的診斷是什么？ 急診室就診的胸痛 病人 I: intervention the test under evaluation 選擇哪項檢查？血液檢測H-FABP水 平 C: comparison Reference standard參考標(biāo)準(zhǔn)或金標(biāo)準(zhǔn)是 什么？ 就診12小時后肌鈣 蛋白陽性 O: outcome the target condition and how the final diagnosis will b

5、e made 最終診斷是什么？確診心肌梗塞 7 1.4 診斷試驗研究的循證實踐過程診斷試驗研究的循證實踐過程 Convert informatio n needs into answerabl e, clinically relevant quesations Tract down the best evidence for answers Critically Critically appraise appraise the the evidence evidence for for validity validity and and usefulnessusefulness Apply r

6、esults of this appraisal in laboratory Evaluate performance 確定確定 問題問題 檢索檢索 文獻文獻 文獻文獻 評價評價 臨床臨床 應(yīng)用應(yīng)用 效果效果 評價評價 8 二、診斷試驗研究的基本要求二、診斷試驗研究的基本要求 9 2.1 確定金標(biāo)準(zhǔn)確定金標(biāo)準(zhǔn) 診斷性試驗的金標(biāo)準(zhǔn)（診斷性試驗的金標(biāo)準(zhǔn)（gold standard）是指當(dāng)前臨床醫(yī)）是指當(dāng)前臨床醫(yī) 師公認的診斷疾病最可靠方法，也稱標(biāo)準(zhǔn)診斷。師公認的診斷疾病最可靠方法，也稱標(biāo)準(zhǔn)診斷。 包括病理活檢、手術(shù)發(fā)現(xiàn)、微生物培養(yǎng)包括病理活檢、手術(shù)發(fā)現(xiàn)、微生物培養(yǎng) 用金標(biāo)準(zhǔn)可將病人正確區(qū)分為用金標(biāo)

7、準(zhǔn)可將病人正確區(qū)分為“有病有病”或或“無病無病” 評價新的診斷性試驗必須有金標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。評價新的診斷性試驗必須有金標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。 10 2.2 選擇研究對象選擇研究對象 病例組：金標(biāo)準(zhǔn)確定的病例組：金標(biāo)準(zhǔn)確定的“有目標(biāo)疾病組有目標(biāo)疾病組” 對照組：金標(biāo)準(zhǔn)確定的對照組：金標(biāo)準(zhǔn)確定的“無目標(biāo)疾病組無目標(biāo)疾病組”； 病例組必須包括各型病例，如典型與不典型，早、病例組必須包括各型病例，如典型與不典型，早、 中、晚期，輕、中、重度，合并癥與非合并癥等；中、晚期，輕、中、重度，合并癥與非合并癥等； 對照組不僅包含正常人群，更應(yīng)有對照組不僅包含正常人群，更應(yīng)有“無目標(biāo)疾病無目標(biāo)疾病” 的其他病例；的其他病例；

8、 樣本量：如確定定量試驗的生物參考區(qū)間，各組病樣本量：如確定定量試驗的生物參考區(qū)間，各組病 例至少例至少100例（正態(tài)分布）或例（正態(tài)分布）或120例（非正態(tài)分布）例（非正態(tài)分布） 。 11 2.3 盲法與金標(biāo)準(zhǔn)對比試驗結(jié)果盲法與金標(biāo)準(zhǔn)對比試驗結(jié)果(列出四格表列出四格表) 1 1、金標(biāo)準(zhǔn)診斷（盲法）診斷的有病總例數(shù)：、金標(biāo)準(zhǔn)診斷（盲法）診斷的有病總例數(shù)：a+ca+c，無病總例數(shù)：，無病總例數(shù)：b+db+d 2 2、有病總例數(shù)中，新的診斷性試驗（盲法）陽性、有病總例數(shù)中，新的診斷性試驗（盲法）陽性a a例，陰性例，陰性c c例。例。 3 3、無病總例數(shù)中，新的診斷性試驗（盲法）陽性、無病總例數(shù)中

9、，新的診斷性試驗（盲法）陽性b b例，陰性例，陰性d d例。例。 4 4、真陽性率：、真陽性率：a/(a/(a+ca+c) )，假陽性率：，假陽性率：b/(b/(b+db+d) ) ，真陰性率：，真陰性率：d/(d/(b+db+d) )，假陰性率：，假陰性率： c/(c/(a+ca+c) )。 診斷性試驗診斷性試驗陽性陽性(+)a (真陽性真陽性)b (假陽性假陽性)a + b 陰性陰性(-)c (假陰性假陰性)d (真陰性真陰性)c + d 合計合計a + cb + da +b+c+d 金標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)診斷）金標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)診斷） 有病有病無病無病 12 三、診斷性試驗常用的評價指標(biāo)三、診斷性試驗常

10、用的評價指標(biāo) 13 診斷性試驗診斷性試驗陽性陽性(+)a (真陽性真陽性)b (假陽性假陽性)a + b 陰性陰性(-)c (假陰性假陰性)d (真陰性真陰性)c + d 合計合計a + cb + da +b+c+d 金標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)診斷）金標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)診斷） 有病有病無病無病 敏感度敏感度（sensitivity,SEN）：SEN=a/(a+c)。敏感度越高，假陰性 率（漏診率）越低。 特異度特異度（specificity,SPE）：SPE=d/(b+d)。特異度越高，假陽性 率（誤診率）越低。 準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度（accuracy,ACC）：ACC=(a+d)/(a+b+c+d)。 陽性預(yù)測值陽性預(yù)測

11、值（positive predictive value,+PV）:+PV=a/(a+b). 敏感度和特異度穩(wěn)定；但是準(zhǔn)確度與預(yù)測值隨患病率發(fā)生改變敏感度和特異度穩(wěn)定；但是準(zhǔn)確度與預(yù)測值隨患病率發(fā)生改變 14 診斷性試驗診斷性試驗陽性陽性(+)a (真陽性真陽性)b (假陽性假陽性)a + b 陰性陰性(-)c (假陰性假陰性)d (真陰性真陰性)c + d 合計合計a + cb + da +b+c+d 金標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)診斷）金標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)診斷） 有病有病無病無病 診斷比值比診斷比值比（diagnostic odd ratio,DOR): DOR=ad/bc。 陽性似然比陽性似然比（positive

12、likelihood ratio,+LR）:診斷性試驗中，真陽性診斷性試驗中，真陽性 在在“有病有病”患者中的比例與假陽性在患者中的比例與假陽性在“無病無病”例數(shù)中比例的比值。例數(shù)中比例的比值。 +LR=a/(a+c)/b/(b+d)=SEN/(1-SPE)。是表明診斷性試驗陽性時患病。是表明診斷性試驗陽性時患病 與不患病機會的比值。與不患病機會的比值。 15 例1：某研究以1000例HIV高危人群血清為研究對象，以HIV-l/2抗體檢測作 為HIV感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn) （AIDS診療指南(草案)，2004), 以雙盲法評 價新研發(fā)的HIV-RNA-PCR試劑盒，結(jié)果如下： 金標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)診斷） 有

13、病無病 診斷性試驗陽性(+)180320500 陰性(-)20480500 合計2008001000 患病率=20% SEN=180/200=90%; SPE=480/800=60% ACC=(180+480)/1000=66%; +PV=180/(180+320)=36% DOR=(180 x480)/(20 x320)=13.5 +LR=0.9/(1-0.6)=2.25 16 例2：另一研究亦以1000例HIV高危人群血清為研究對象，以HIVl/2抗體檢 測作為HIV感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn) （AIDS診療指南(草案)，2004), 以雙盲 法評價新研發(fā)的HIV-RNA-PCR試劑盒，結(jié)果如下：

14、金標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)診斷） 有病無病 診斷性試驗陽性(+)540160700 陰性(-)60240300 合計6004001000 患病率=60% SEN=540/600=90%; SPE=240/400=60% ACC=(540+240)/1000=78%; +PV=540/(540+160)=77.1% DOR=(540 x240)/(60 x160)=13.5 +LR=0.9/(1-0.6)=2.25 17 對于同一個診斷性試驗的研究，在患病率升高的情況下，對于同一個診斷性試驗的研究，在患病率升高的情況下， 雖然試驗的敏感度和特異度沒有變化，但準(zhǔn)確度和陽性預(yù)雖然試驗的敏感度和特異度沒有變化，但準(zhǔn)

15、確度和陽性預(yù) 測值截然不同，因此后者不適宜作為診斷性試驗的評價指測值截然不同，因此后者不適宜作為診斷性試驗的評價指 標(biāo)。標(biāo)。 診斷比值比與陽性似然比是相對穩(wěn)定和可靠的指標(biāo)。診斷比值比與陽性似然比是相對穩(wěn)定和可靠的指標(biāo)。 18 四、診斷性試驗在循證醫(yī)學(xué)四、診斷性試驗在循證醫(yī)學(xué) 臨床實踐中的應(yīng)用臨床實踐中的應(yīng)用 19 篩查試驗：篩查試驗：臨床上為篩選病例、使漏診率降至最 低，使用敏感度最高的診斷性試驗。 確認試驗：確認試驗：為確診病例、使誤診率降至最低，使 用特異度最高的診斷性試驗。 20 ROC曲線的臨床應(yīng)用曲線的臨床應(yīng)用 制圖方法：制圖方法：以敏感 度為縱坐標(biāo)（Y軸）， 以1-特異度為橫坐 標(biāo)

16、（X軸）作圖。 目的目的1 1：正常值臨界 點的選擇； 目的目的2 2：優(yōu)選性質(zhì)類 似的診斷性試驗。 21 ROC曲線的應(yīng)用曲線的應(yīng)用 選擇臨界值：選擇臨界值：在曲 線的各點中，距Y軸 頂點直線距離最近 的一點，為正常值 的最佳臨界值。其 敏感度與特異度之 和最大，誤診及漏 診率最小（YOUDEN INDEX）。 優(yōu)選試驗：優(yōu)選試驗：優(yōu)選2種 以上診斷性試驗方 法時，曲線下面積 （AUC）最大者最佳。 一般AUC介于0.5- 1.0，越接近于1越 好。 22 例3：下圖為GGT在糖耐量受損（IGT）患者的ROC曲線。 圖. GGT在IGT患者中敏感度、特異度和診 斷截距分析 cut off p

17、oint值為21.0 U/L，對應(yīng)的敏感度 64.8%，特異度74.2%。 進一步用SPSS計算危險 性評估參數(shù)OR為4.532， 顯著大于1，說明GGT是 IGT發(fā)生的重要危險指標(biāo)。 23 例4： 下圖為IGT患者血清GGT、GLU和胰島素檢測結(jié)果的ROC曲線： 圖：圖：IGT患者血清患者血清GGT、GLU和胰島素檢測結(jié)果和胰島素檢測結(jié)果ROC曲線曲線 在IGT患者中，GGT的 AUC為0.757，顯著高 于胰島素（0.558）和 葡萄糖（0.535)，說明 血清GGT對糖耐量受 損診斷效果優(yōu)于INS和 GLU。 24 相關(guān)統(tǒng)計與制圖軟件：相關(guān)統(tǒng)計與制圖軟件：SPSS/Medcalc/Gra

18、phpadSPSS/Medcalc/Graphpad 25 Basic modelClinical model 1Clinical model 2 Odd ratios(95%CI) P valueOdd ratios(95%CI) P valueOdd ratios(95%CI) P value 年齡, years1.03 (1.01-1.05)0.0011.02 (1.00-1.03)0.0191.01 (1.00-1.03)0.114 BMI, kg/m2 1.06 (1.01-1.11)0.013 1.07 (1.02-1.12)0.002 1.07 (1.02-1.12)0.005

19、腰圍, cm1.05 (1.03-1.08)0.001 1.03 (1.01-1.05)0.0021.03 (1.01-1.05)0.016 糖尿病家族史, yes3.72 (2.15-6.46)0.0012.11 (1.24-3.58)0.0062.27 (1.31-3.93)0.004 空腹血糖, mmol/L 6.51 (4.88-8.67) 0.001 6.54 (4.79-8.94) 0.001 甘油三酯, mmol/L 1.62 (1.24-2.13) 0.001 1.66 (1.24-2.23)0.001 hsCRP, mg/L1.16 (1.01-1.34)0.040 Hosm

20、er and Lemeshow Test 0.5270.8210.849 AUC值(95%CI)0.704(0.669-0.739)0.820 (0.791-0.848)0.822 (0.792-0.852) AUC值的改變, P valueREF 0.0010.001 NRI (95%CI)NA0.37(0.27-0.47)-0.02(-0.06-0.02) P value 0.001 0.171 IDI (95%CI)NA0.070(0.054-0.086)0.003(-0.001-0.007) P value 0.001 0.067 補充表補充表1 基于簡易臨床指標(biāo)和實驗室檢測生物標(biāo)志物

21、構(gòu)建的預(yù)測基于簡易臨床指標(biāo)和實驗室檢測生物標(biāo)志物構(gòu)建的預(yù)測2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險的型糖尿病發(fā)生風(fēng)險的Logistic回歸模型回歸模型 26 補充圖1 簡易風(fēng)險模型（Basic model）、包含糖脂標(biāo)志物的臨床風(fēng)險模型1（Clinical model 1）和包含糖脂、hsCRP的臨 床風(fēng)險模型2（Clinical model 2）ROC曲線（藍線，Basic model AUC值0.703; 綠線，Clinical model 1 AUC值0.819，灰 線，Clinical model 2 AUC值0.822） AUCAUC值值 0.7030.703 AUCAUC值值 0.8220.822 AU

22、CAUC值值 0.8190.819 似然比的臨床應(yīng)用似然比的臨床應(yīng)用 似然比：似然比：是診斷性試驗的真陽性率與假陽性率之間的比值SEN/(1-SPE)。真 陽性率越高或假陽性率越低，似然比越高。在似然比越高的情況下，診斷試 驗陽性患者目標(biāo)疾病的概率越高。 例5：某研究者對貧血患者進行血清鐵蛋白檢查，選定65g/L為臨界值， 65g/L診斷為缺鐵性貧血，數(shù)據(jù)如下： IDA（標(biāo)準(zhǔn)診斷） 是否 血清鐵蛋白陽性(65)731(a)270(b)1001 陰性(65)78(c)1500(d)1578 合計80917702579 SEN=90.4%, SPE=84.7%, +LR=SEN/(1-SPE)=5

23、.9 27 例6：下表為缺血性貧血患者血清鐵蛋白分層檢驗結(jié)果： 鐵蛋白（鐵蛋白（ g/Lg/L ）陽性似然比（陽性似然比（+LR） 1551.8 15248.8 25342.5 35441.8 45990.5 1000.08 上述結(jié)果說明，對于上述結(jié)果說明，對于IDAIDA疾病，血清鐵蛋白診斷界值越低，陽疾病，血清鐵蛋白診斷界值越低，陽 性似然比越高，診斷試驗陽性患者患目標(biāo)疾病的概率就越大。性似然比越高，診斷試驗陽性患者患目標(biāo)疾病的概率就越大。 28 陽性似然比陽性似然比- -驗前概率與驗后概率的計算驗前概率與驗后概率的計算 驗前概率驗前概率（pretest probability）：在確定某

24、項檢驗或某項體征的陽 性似然比后，醫(yī)生依據(jù)病史及體征做出患者可能患病概率的初步估計。 驗前比值驗前比值=驗前概率/（1-驗前概率）。 驗后概率驗后概率（post-test probability）：根據(jù)檢測結(jié)果，應(yīng)用陽性似然比， 計算該病例患病的驗后概率。 驗后比值驗后比值=驗前比值*似然比； 驗后概率驗后概率=驗后比值/（1+驗后比值）。 29 例7：某農(nóng)村婦女，36歲，面色偏黃，心慌乏力半年余，每次月經(jīng)量 偏多，如何考慮患者的診斷？ 根據(jù)病史：務(wù)農(nóng)、月經(jīng)多、面色不好、乏力半年，不排除貧血及鉤蟲 感染。 初步診斷：IDA可能性至少有60%（驗前概率）。 化驗檢查：Hb 65g/L, RBC

25、3.4X1012/L, 血清鐵蛋白20g/L (+LR=8.8)。 驗前概率驗前概率=60%；驗前比值=0.6/(1-0.6)=1.5 驗后比值=驗前比值X似然比=1.5X8.8=13.2 驗后概率驗后概率=13.2/(1+13.2)=0.92 上述病例經(jīng)檢查后，診斷為上述病例經(jīng)檢查后，診斷為IDA的概率由最初估計的的概率由最初估計的60%提高到提高到93%。 30 陽性似然比與驗前概率及驗后概率的關(guān)系如何？陽性似然比與驗前概率及驗后概率的關(guān)系如何？ 陽性似然比陽性似然比驗前概率驗前概率 5%10%20%30%50%70% 1024(%)53 (%)71 (%)81 (%)91 (%)96 (

26、%) 521(%)36 (%)56 (%)68 (%)83 (%)92 (%) 314(%)25 (%)43 (%)56 (%)75 (%)88 (%) 15 (%)10 (%)20 (%)30 (%)50 (%)70 (%) 0.31.5 (%)3.2 (%)7 (%)11 (%)23 (%)41 (%) 0.10.5 (%)1 (%)2.5 (%)4 (%)9 (%)19 (%) 由上述表格所示：由上述表格所示： 驗后概率隨陽性似然比升高而升高。驗后概率隨陽性似然比升高而升高。 如陽性似然比較高（如如陽性似然比較高（如10），即使驗前概率很低（如），即使驗前概率很低（如30%），）， 驗后

27、概率仍然很高（驗后概率仍然很高（81%）。）。 31 如何通過提高陽性似然比而提高驗后概率？如何通過提高陽性似然比而提高驗后概率？合并組合試驗陽性似然比。合并組合試驗陽性似然比。 驗后比值驗后比值= =驗前比值驗前比值* *(+LR1)(+LR1)* *(+LR2),(+LR2),驗后概率驗后概率= =驗后比值驗后比值/ /（1+1+驗后比驗后比 值）。值）。 例8：某患者，男性，40歲，因胸前悶脹就診，2年前曾有不典型心絞 痛，經(jīng)ECG檢查ST水平下移2mm，該患者患有CHD的可能性有多大？ 分析：40歲，男性，胸前不適，估計患CHD可能性有20%；不典型心絞 痛，+LR1=14；心電圖ST

28、下移2mm，+LR2=11。 驗前概率=0.2，驗前比值=驗前概率/（1-驗前概率）=0.2/0.8=0.25 驗后比值驗后比值= =驗前比值驗前比值* *(+LR1)(+LR1)* *(+LR2)=0.25(+LR2)=0.25* *1414* *11=38.511=38.5 驗后概率驗后概率=38.5/(1+38.5)=0.975=38.5/(1+38.5)=0.975 結(jié)論：組合試驗大大提高了陽性似然比和驗后概率。結(jié)論：組合試驗大大提高了陽性似然比和驗后概率。 32 平行試驗平行試驗 提高診斷性試驗敏感度的有效方法提高診斷性試驗敏感度的有效方法 平行試驗平行試驗（parallel tes

29、t）：同時對受檢者進行2項或多項目的相同的 診斷性試驗，只要有1項陽性，即可判斷為患病者，這種方法稱為平行 試驗或并聯(lián)試驗。 平行試驗可提高敏感度，降低特異度；在減少漏診的同時，假陽性率 提高，適合病例篩查。 平行試驗敏感度及特異度的計算：平行試驗敏感度及特異度的計算： 2項試驗（A,B),SEN=SEN A+(1-SEN A)*SEN B, SPE=SPE A *SPE B； 3項試驗（A,B,C), SEN1= =SEN A+(1-SEN A)*SEN B, SEN總 =SEN1+(1-SEN1) * SEN C SPE總=SPE A * SPE B *SPE C。 33 例9：在缺血性貧

30、血診斷中，常用骨髓細胞鐵染色試驗（A試驗）和血 清鐵蛋白水平檢查（65g/L,B試驗）。A試驗:SEN A=65%,SPE A=80%; B試驗: SEN B=75%, SPE B=90%。試計算平行試驗的敏感 度與特異度。 計算：SEN總=SEN A + (1-SEN A)*SEN B=0.65+(1- 0.65)*0.75=0.91, SPE總=SPE A * SPE B=0.8*0.9=0.72。 34 序列試驗序列試驗 提高診斷性試驗特異度的有效方法提高診斷性試驗特異度的有效方法 序列試驗序列試驗（serial test）:采用序貫方法進行2項或2項以上的診 斷性試驗，并且均取得陽性結(jié)

31、果后，才做出疾病診斷的多項試 驗方法，稱為序列試驗。 序列試驗可有效提高特異度，而敏感度降低；適合于確診病人。 序列試驗可依次進行，待前一個試驗陽性，在進行后一個試驗； 也可以多個試驗同時進行。 序列試驗敏感度與特異度的計算：序列試驗敏感度與特異度的計算： 2項試驗（A,B),SEN=SEN A * SEN B, SPE=SPE A +（1- SPE A)XSPE B； 3項試驗（A,B,C), SEN總= =SEN A * SEN B * SEN C, SPE1=SPE A +(1-SPE A) * SPE B , SPE總=SPE1+(1-SPE 1)*SPE C。 35 例10：CK、A

32、ST、LDH常用于急性心肌梗死患者的檢測，其測定結(jié)果的 SEN、SPE見下表，如三項均為陽性，敏感度與特異度如何？ 酶學(xué)檢查酶學(xué)檢查SEN(%)SPE(%) CK9657 AST9174 LDH8791 SEN=0.96 X 0.91 X 0.87=0.76 SPE 1=SPE(CK+SGOT)=0.57+(1-0.57)X0.74=0.89 SPE總=0.89+(1-0.89)X0.91=0.99 結(jié)論：敏感度下降，特異度顯著提高。結(jié)論：敏感度下降，特異度顯著提高。 36 五、診斷性研究證據(jù)的評估五、診斷性研究證據(jù)的評估 37 38 Reitsma JB, et al. Clin Chem,

33、 2012, 58, 1534-45 診斷診斷 試驗試驗 系統(tǒng)系統(tǒng) 評價評價 中的中的 文獻文獻 評價評價 Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies Reitsma JB, et al. Clin Chem, 2012, 58, 1534-45 39 Reitsma JB, et al. Clin Chem, 2012, 58, 1534-45 40 診斷性試驗的評價標(biāo)準(zhǔn)診斷性試驗的評價標(biāo)準(zhǔn) 真實性真實性 1.是否用盲法將診斷性試驗與參考標(biāo)準(zhǔn)是否用盲法將診斷性試驗與參考標(biāo)準(zhǔn)(金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn))作過獨立的對比研究作過獨立的對比研究 2.該診斷

34、性試驗是否包括了適當(dāng)?shù)牟∽V該診斷性試驗是否包括了適當(dāng)?shù)牟∽V 3.診斷性試驗的檢測結(jié)果是否會影響到參考標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用診斷性試驗的檢測結(jié)果是否會影響到參考標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用 4.如將該試驗應(yīng)用于另一組病例，是否也具有同樣真實性如將該試驗應(yīng)用于另一組病例，是否也具有同樣真實性 重要性重要性 5.是否通過該項診斷試驗?zāi)苷_診斷或鑒別該患者有無特定的目標(biāo)疾病是否通過該項診斷試驗?zāi)苷_診斷或鑒別該患者有無特定的目標(biāo)疾病 6.是否進行了分層似然比的計算是否進行了分層似然比的計算 實用性實用性 7.該試驗是否能在本單位開展并能進行正確的檢測該試驗是否能在本單位開展并能進行正確的檢測 8.我們在臨床上是否能夠合理估算病人的

35、驗前概率我們在臨床上是否能夠合理估算病人的驗前概率 9.檢測后得到的驗后概率是否有助于我們對病人的處理檢測后得到的驗后概率是否有助于我們對病人的處理 41 Sackett, Evidence-based medicine, 2000 文獻評價范例文獻評價范例 侵襲性真菌感染日益增多，在免疫缺陷的患者中，發(fā) 病率高而且是導(dǎo)致死亡的重要因素，目前在臨床的危 重病人中曲霉菌感染已成為急需解決的嚴重問題，但 迄今為止對侵襲性曲霉菌病(invasive aspergillosis, IA)的診斷,國內(nèi)外尚無公認的診斷標(biāo)準(zhǔn)，特別是早期 診斷尚存在較大的困難。 為了要解決臨床的重要問題，尋求循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，提

36、 供臨床最好的診斷性試驗，經(jīng)檢索近10年的文獻， 目前有3篇論著可供參考與評價。 42 第一篇第一篇 二步法聚合酶鏈反應(yīng)檢測血液惡性腫瘤患者曲霉菌感染的研究二步法聚合酶鏈反應(yīng)檢測血液惡性腫瘤患者曲霉菌感染的研究 劉俊青馮立民宋華孟海濤金潔錢文斌 中華內(nèi)科雜志 2005，44（10）：726-729 【內(nèi)容提要】 目的 目前曲霉菌感染已成為臨床上亟待解決的嚴重問題，但迄 今為止對侵襲性曲霉菌感染(IFI)的診斷,國內(nèi)外尚無公認的診斷 標(biāo)準(zhǔn)，特別是早期診斷尚存在較大的困難。本文探討二步法 PCR檢測曲霉菌的敏感性和特異性及其在血液腫瘤患者侵襲性 曲霉菌感染(IFI)中的診斷價值。 納入病例的選擇標(biāo)

37、準(zhǔn):（1)化療后WBC減少38.5，(3)對廣譜抗生素治療無反應(yīng)和(或)胸片有非特異性 浸潤。符合標(biāo)準(zhǔn)者41例,均為白血病患者。對照組12例其中健康 志愿者6例,非感染患者6例。 方法 二步法PCR檢測有真菌感染高危因素的41例患者外周血中 曲霉菌18S rRNA基因,臨床結(jié)合CT檢查、曲霉菌培養(yǎng)、患者骨 髓抑制狀況和抗真菌治療效果,分析二步法PCR檢測侵襲性曲霉 菌的診斷價值。 43 結(jié)果 經(jīng)PCR產(chǎn)物測序結(jié)果與曲霉菌18S rRNA基因序列高度同源。41 例高危IFI病例中16例PCR陽性（敏感度39%）,有25例陰性（假陰性率 61%）。陽性組中8例有曲霉菌感染的影像學(xué)表現(xiàn),各有1例從胸

38、腔積液 、鼻分泌物培養(yǎng)出曲霉菌, 2例血培養(yǎng)陽性。而12例對照者為PCR陰性 （特異度100%）。對PCR陽性者16例擬診IFI,予以抗真菌治療后,化療 相關(guān)早期死亡僅1例。 作者結(jié)論作者結(jié)論 二步法PCR檢測對曲霉菌診斷的敏感性和特異性較高,假陽 性和假陰性率均較低,結(jié)合臨床資料,對IFI的早期診斷以及指導(dǎo)臨床選 擇抗真菌治療有較好的價值。 高危曲霉菌感染 是否 二步法 PCR試驗 陽性（） 16 0 16 陰性（） 25 12 37 合 計 41 12 53 44 文獻的評價文獻的評價-診斷性試驗的真實性診斷性試驗的真實性 1. 1. 是否用盲法將診斷性試驗與參考標(biāo)準(zhǔn)（金標(biāo)準(zhǔn)）作過獨立的對

39、比研究？是否用盲法將診斷性試驗與參考標(biāo)準(zhǔn)（金標(biāo)準(zhǔn)）作過獨立的對比研究？ 診斷性試驗的結(jié)果與參考標(biāo)準(zhǔn)做了對比，但并非盲法。目前國內(nèi)外均系依照臨 床癥狀和體征選擇疑似病例，因此還不能成為金標(biāo)準(zhǔn)。嚴格來講應(yīng)有曲霉菌培 養(yǎng)或病理組織的陽性結(jié)果，才能確診為侵襲性曲霉菌感染患者。本試驗陽性16 例中，8例肺部影像學(xué)表現(xiàn)并非特異性改變，只有4例曲霉菌培養(yǎng)陽性，才能肯 定是曲霉菌感染。按此內(nèi)容列表如下：敏感度=100%，特異度=75.5%，陽性似然 比= 4.1。 高危曲霉菌感染 是否 二步法 PCR試驗 陽性（） 4 12 16 陰性（） 0 37 37 合 計 4 49 53 45 2. 該診斷性試驗是否

40、包括了適當(dāng)?shù)牟∽V？該診斷性試驗是否包括了適當(dāng)?shù)牟∽V？ 目前的納入標(biāo)準(zhǔn)均不夠嚴格，實際上已經(jīng)包括了很多疑似的病 例。作者將侵襲性曲霉菌感染簡寫為IFI，實際上IFI應(yīng)系侵襲性 真菌感染（invasive fungal infection）的簡稱。 3. 診斷性試驗的檢測結(jié)果，是否會影響到參考標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用診斷性試驗的檢測結(jié)果，是否會影響到參考標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用 ？ 不可能，由于曲霉菌病的病原學(xué)的診斷不易獲得，而且診斷性 試驗的結(jié)果，會有不少假陽性的病例，擴大了病例范圍，反映 了目前的參考標(biāo)準(zhǔn)尚待改進 4. 如將該試驗應(yīng)用于另一組病例，是否也具有同樣的真實性？如將該試驗應(yīng)用于另一組病例，是否也具有同樣的真實性

41、？ 是的，該文獻報道PCR 所用的引物與有序列同源性，而與人類 18S rRNA基因或念珠菌的16S rRNA基因均無同源性，因此該試 驗用于其它組的病例，應(yīng)具有同樣的真實性?？墒?，由于本文 的確診病例很少（4例），該結(jié)論還有待今后累積更多病例后才 能確定（病例組樣本量至少應(yīng)在30例以上）。 文獻的評價文獻的評價-診斷性試驗的真實性診斷性試驗的真實性 46 5. 5. 是否通過該項診斷性試驗，能正確診斷或鑒別該患者有無特定的是否通過該項診斷性試驗，能正確診斷或鑒別該患者有無特定的 目標(biāo)疾病目標(biāo)疾病? ? 目前還不能通過這項試驗做正確診斷，陽性病例只能認為是疑似患者 。正確診斷的依據(jù)是真菌培養(yǎng)和

42、組織病理學(xué)檢查結(jié)果，但真菌培養(yǎng)不易 得到陽性結(jié)果，而且培養(yǎng)時間較長（8-30天），如果又沒有病理組織診 斷，這就會給正確診斷帶來較大的困難。因此，進一步研究更好的診斷 性試驗甚為重要。 6. 6. 是否作了分層似然比的計算？是否作了分層似然比的計算？ 沒有。 文獻的評價文獻的評價-診斷性試驗的重要性診斷性試驗的重要性 47 7. 該試驗是否能在本單位開展并能進行正確的檢測該試驗是否能在本單位開展并能進行正確的檢測? 本試驗的原理方法敘述明確，但設(shè)備要求較高，在一般醫(yī)療單位不可 能開展。 8. 我們在臨床上是否能夠合理估算病人的驗前概率？我們在臨床上是否能夠合理估算病人的驗前概率？ 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

43、沒有特異性，因此驗前概率估計的誤差可能較大。 9. 檢測后得到的驗后概率是否有助于我們對病人的處理？檢測后得到的驗后概率是否有助于我們對病人的處理？ 假定驗前概率為20%，陽性似然比= 4.1，計算驗后概率=50.1%，已超 過診斷閾值，但還需要做進一步的檢查，同時可對患者進行相應(yīng)的治 療。 文獻評價小結(jié)文獻評價小結(jié) 本文雖然使用了多種曲霉18S基因為引物，但很難確定陽性病例均系 侵襲性曲霉菌病感染的患者，且假陽性率較高（12/16=75%），而曲 霉菌培養(yǎng)的時間又長，要診斷曲霉菌感染患者，還有待更好的診斷學(xué) 方法。目前本試驗雖具有一定的真實性和實用性，但還不夠理想。 文獻的評價文獻的評價-診

44、斷性試驗的實用性診斷性試驗的實用性 48 第二篇第二篇 血清半乳甘露聚糖檢測血液病患者侵襲性曲霉菌病的價值血清半乳甘露聚糖檢測血液病患者侵襲性曲霉菌病的價值 謝莉萍劉霆孟文彤周靜 中華內(nèi)科雜志 2006；45（12）：992995 【內(nèi)容提要】 目的侵襲性曲霉菌病(invasive aspergillus IA)在血液病患者發(fā) 病逐年增多,且伴隨很高的病死率。本研究旨在評價血清半乳甘 露聚糖(GM)抗原檢測作為早期診斷和評價IA療效的價值。 方法81例中性粒細胞減少伴發(fā)熱(T38.5),經(jīng)廣譜抗生素治 療無效的血液病患者被納入研究。每周采集患者血液標(biāo)本2次, 共測定標(biāo)本302份。GM檢測采用雙

45、夾心酶聯(lián)免疫吸附法, GM檢 測實驗的陽性定義為連續(xù)2次不同時點檢測, A 值 1.5。對GM 檢測實驗陽性的患者，給予兩性霉素B或伊曲康唑搶先抗曲霉 菌治療。 49 結(jié)果 81例患者中27例GM檢測為陽性(陽性率33.3 % ),其中11例臨床確 診IA,GM試驗7例陽性(敏感性63.6% )，14患者臨床排除IA,GM試驗陰 性者12例(特異性85.7% )，其他霉菌感染23例GM試驗陽性8例，疑似 病例33例GM試驗陽性10例。進行GM試驗的結(jié)果顯示比真菌培養(yǎng)結(jié)果 要提前330天確定曲霉菌的感染。 結(jié)論研究提示:血清GM抗原檢測用于早期診斷IA是一種有效的方法, 在高危血液病患者以GM實

46、驗陽性為起點，搶先抗曲霉治療可降低IA 病死率,監(jiān)測GM值的動態(tài)變化具有評價療效的價值。 50 侵襲性曲霉菌病（IA） 有病無病合計 半乳甘露聚糖陽性729 檢測試驗陰性41216 共 計111425 文獻的評價文獻的評價-診斷性試驗的真實性診斷性試驗的真實性 1. 1. 是否用盲法將診斷性試驗與參考標(biāo)準(zhǔn)（金標(biāo)準(zhǔn)）作過獨立的對比研究？是否用盲法將診斷性試驗與參考標(biāo)準(zhǔn)（金標(biāo)準(zhǔn)）作過獨立的對比研究？ 本文未用盲法對比，但采用的金標(biāo)準(zhǔn)（曲霉菌培養(yǎng)）是可靠的。 2. 2. 該診斷性試驗是否包括了適當(dāng)?shù)牟∽V該診斷性試驗是否包括了適當(dāng)?shù)牟∽V ？ 是的，病例既包括了曲霉菌感染患者，也包括了其他霉菌感染以及疑似霉菌感 染的患者，應(yīng)該是比較全面的。 3. 3. 診