慢性阻塞性肺疾病的易感基因講解

1、?3568?慢性阻塞性肺疾病的易感基因 楊文昊1,2，周愛蓮2(1.廣東醫(yī)學(xué)院 廣東湛江524000;2深圳市第五人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東深圳518000) 中圖分類號:R563.3文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:1006 2084(2010)23 3568 03 摘要:慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種具有氣流受限特征的疾病，這種氣流限制不 完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展。COPD是一種多基因遺傳的慢性疾病，是在易感基因基礎(chǔ) 上，各種外部因素相互作用的結(jié)果，現(xiàn)在除個(gè)別基因已明確外，大多數(shù)基因尚未定 論。除了炎性機(jī)制外，目前認(rèn)為還有其他兩條途徑對 COPD的發(fā)生發(fā)展具有重要作 用，即肺內(nèi)氧化/抗氧化失衡和蛋白酶

2、/抗蛋白酶失衡，通過探討基因多態(tài)性與慢性阻 塞性肺疾病(COPD)易感性的關(guān)系,尋找COPD的易感基因，為COPD高危人群的篩 選、早期預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。關(guān)鍵詞:慢性阻塞性肺疾??；易感性基因；基因多態(tài)性Predisposi ngGe nesi nChro nicObstructivePulmo naryDisease YANGWe n hao,ZHOUAi lian.(1.Gua ngdo ngMedicalCollege,Zhanjia ng524000,Chi na;2.Departme ntofRespiratoryMed icin e,theFifthsPeople!sHospi

3、talofShe nzhe n,She nzhe n518000,Chi na)Abstract:Chro ni cobstructivepulm on arydisease(COPD)isadiseasecharacterizedbyairflow limitatio nthatis no tfullyreversible.Theairflowlimitatio nisusuallyprogressive.lthasbee nide ntifiedthatCOPDre prese ntsacomplexdiseasewithc on tributio nsfrommultiplege nes

4、a nden vir onmen talriskfact ors.However,o nlyafewofge neticriskfactorsofCOPDareestablished.Otherge neticriskfacto rsofCOPDare un cer tai ned.Besidesi nflammatorymecha nism,italsohasothertwomecha nisms:outofbala ncebet wee no xidiz ingandanti oxidiz ingan doutofbala ncebetwee nproteasea ndanti prote

5、asewhichdoeffort on thehappe nin gofCOPD.Thisarticlediscussedwhichpolymorphis msi ngen ehaverelati onsonin dividualsusceptibilitytothedevelopme ntofCOPD,a ndprovidet heoreticalbasisforselecti ngthehighda ngerouspopulatio ntopreve ntearliera ndreducethei nci den ceofCOPD.Keywords:Chro nicobstructivep

6、ulm on arydisease;Susceptiblege ne;Ge nepolymorphism 關(guān)系。但是,這種純合子在人群中所占比例極低。許多研究在尋找 COPD與雜合子基因型的關(guān)系。1 AT基 因有正常 MM型及異常PIMS/PIMZ/PISS/PISZ/PIZZ,雜合子 MS人群1 AT水平約 為正常的80%;而MZ雜合子人群1 AT水平約為正常的60%;SZ雜合子人群極少 見，其1 AT水平約為正常的40%。ZZ純和子其1 AT水平約為正常的3慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmona rydiseases,COPD是具有氣流阻塞特 征的慢性支氣管炎

7、和(或)肺氣腫，氣流阻塞進(jìn)行性發(fā)展，但部分有可逆性,可伴有呼吸道的高反應(yīng) 性。吸煙是COPD的主要危險(xiǎn)因素,與呼吸道阻塞有明確的關(guān)系。但僅有 15%的 慢性重度吸煙者發(fā)展成為有癥狀的1COPD患者。另外，部分患者在兒童時(shí)期就發(fā)展成2氣流阻塞,COPD的發(fā)生有家族聚集現(xiàn)象等。所有這些都表明，在COPD的發(fā)病中 遺傳因素起著重要的作用。這種遺傳并不是單一基因作用 ，而是多個(gè)基因相互作用 的結(jié)果。COPD的發(fā)病機(jī)制雖然尚未完全闡明，但炎癥學(xué)說、蛋白酶/抗蛋白酶失 衡學(xué)說、氧化/抗氧化失衡學(xué)說已被廣泛接受。1與蛋白酶 抗蛋白酶失衡有關(guān)的基因1.1 1 AT基因1 AT基因是首先發(fā)現(xiàn)也是目 前是惟一被肯

8、定的COPD相關(guān)基因。1抗胰蛋白酶是由肝細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞分 泌合成的急性反應(yīng)蛋白，是絲氨酸蛋白酶的抑制因子。該酶的主要作用為抑制中性 粒細(xì)胞彈力蛋白酶活性。在1 AT基因變異的個(gè)體中，一部分1 AT被固定在肝細(xì)胞 的胞質(zhì)網(wǎng)里,導(dǎo)致血漿1抗蛋白酶低濃度，由于不能有效保護(hù)肺組織免受中性粒細(xì) 胞彈力蛋白酶的破壞而1 ATZ20%。deSerres等研究發(fā)現(xiàn),PIMS雜合體與COPD無關(guān),PIMZ/PIZZ/PISZ與COPD有關(guān),但不是所有的4 5PIZZ都發(fā)展成COPD。Demeo等考慮調(diào)節(jié)基因可能在AAT缺陷者發(fā)病中起重要 作用,研究顯示,AAT可增加白細(xì)胞介素(interleukin,IL)

9、10從單核細(xì)胞釋放，限制由 內(nèi)毒素介導(dǎo)的腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)的釋放,IL 10 啟動子區(qū)域基因多態(tài)性(rs1800871 和 rs1800896)在 AAT缺陷者發(fā)展為COPD中起重要調(diào)節(jié)作用。1.2基質(zhì)金屬蛋白酶 基質(zhì)金屬蛋白 酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)是蛋白水解酶大家族一員，MMPs是降解細(xì)胞外 基質(zhì)(extracellularmatrix,ECM)和基底膜必需的酶，幾乎能降解ECM的所有成分。現(xiàn)在的研究表明，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶不能分解作為肺組織ECM主要成分的？ 型膠原蛋白的3股螺旋部分，而MMPs不僅能分

10、解彈性蛋白，而且能分解膠原？、 #、?、&、？、(、)以及明膠。ECM降解是吸煙者肺氣腫形成的重要環(huán)節(jié)。 故目前認(rèn)為中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶在 抗胰蛋白酶缺乏的患者1中起主要作用，而在與吸煙相關(guān)的COPD中起主要7作用的是MMPs。Ito等研究表明,MMP 9(-1562C/T)等位基因的多態(tài)性與 COPD患 者特別是吸煙者肺上部組織氣腫進(jìn)展有關(guān)，原因可能為吸上小?3569?15MMP 12能降解彈力蛋白，而降解的彈力蛋白片段起到正反饋?zhàn)饔?，招募更多的巨?細(xì)胞加劇MMP 12的釋放。MMP 12的rs2276109G基因G可降低一般及8 9應(yīng)激情況下該基因表達(dá)。Hunninghake等研究顯示,

11、MMP 12(rs2276109G)能降低成 年吸煙者發(fā)展為COPD的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)保護(hù)成年吸煙者的肺功能。2影響炎癥過程的 基因研究顯示,COPD患者誘導(dǎo)痰中TNF水平較正常吸煙者顯著升高。TNF通過激活 核因子B,后者進(jìn)一步啟動IL 8的轉(zhuǎn)錄而放大呼吸道的炎性反應(yīng)。人類 TNF基因 啟動子-308區(qū)存在一個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)，即在常見基因型中為 G(-308G/G),在少見型基 因中被A取代為(-308A/G或-308A/A)。10Louis等發(fā)現(xiàn),TNF -308G/A突變雜合體的的TNF產(chǎn)量比TNF -308G/G野生純合體 高。這可以在肺組織中誘導(dǎo)過重的炎性反應(yīng)，從而促使COPD的發(fā)生和疾病的發(fā)

12、 展。臺灣一項(xiàng)研究示,TNF1基因多態(tài)性在對照組為2.4%,而在COPD患1112者為19%優(yōu)勢比為11.1。然而,Stankovic等研究顯示，在塞爾維亞人中攜帶有基因 TNF308G/A者發(fā)展為COPD的風(fēng)險(xiǎn)降低，并且,與對照組相比，在肺癌患者中有 TNF308G/A表型的較少。細(xì)胞因子在COPD的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位,Th1/Th2二者之間相互影響，相互制 約處于動態(tài)平衡，才能維持機(jī)體正常的細(xì)胞免疫和體液免疫。Th0細(xì)胞可選擇性分 化為Th1或Th2細(xì)胞，在諸多細(xì)胞因子中,IL 12和IL 4對Th0分化起關(guān)鍵性調(diào)節(jié)作 用，在IL 12作用下有利于Th0向Th1細(xì)胞分化，而IL 4促進(jìn)

13、Th0細(xì)胞分化為Th2 細(xì)胞。IL 12是由p35和p40兩個(gè)亞基組成 各由IL 12A和IL 12B基因編碼,p40亞 基主要激活巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞。同那些無COPD的吸煙者和非吸煙者相比，IL 12 表達(dá)增加可在COPD患者的肺上皮細(xì)胞和肺呼出的冷凝物中觀1314察到。國內(nèi)鐘定等的研究也顯示，IL 4的表達(dá)在COPD組明顯低于哮喘組及正常對 照組。這些研究表明,COPD可能為Th1細(xì)胞亞群功能亢進(jìn),IL 12細(xì)胞因子占優(yōu)勢 引起的。SNP16974A/C影響IL 12的合成，可能在COPD的發(fā)病過程起重要作用。 IL 10主要是由T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，它可以通過抑制其他炎性 因

14、子的表達(dá)來抑制炎性反應(yīng)。研究證實(shí)，高表達(dá)的IL 10不僅降低了機(jī)體抵抗外來 微生物的能力，而且可以經(jīng)抑制Th2細(xì)胞反應(yīng)來誘導(dǎo)支氣管出現(xiàn)非過敏性的炎性反 應(yīng)。同時(shí),IL 10可通過上調(diào)T細(xì)胞和B細(xì)胞上Bel 2蛋白的表達(dá)來加強(qiáng)其抗凋亡 能力,這樣就能使炎性反應(yīng),IL10-型的攜帶者表達(dá)量高于 A等位基因型。Seifart等 的研究中證實(shí),G等位基因的個(gè)體C0PD易感性高于攜帶A等位基因型的個(gè)體，也 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)攜帶有IL 10-1082A等位基因的群體為潰瘍性結(jié)腸炎等疾16患的易感人群。3影響氧化/抗氧化失衡基因在人類所有組織中，肺臟是最直接暴露于有毒的自由基，煙草和污染的空氣是自由 基的主要來源

15、，因此，氧化與抗氧化之間的平衡是呼吸道高反應(yīng)性、肺功能過快下 降及COPD重要發(fā)展因素。超氧化物歧化酶是惟一在細(xì)胞外發(fā)揮清除超氧化陰離 子的抗氧化酶，其作用是清除超氧陰離子生成的過氧化氫，使之在過氧化物酶和還 原劑的作用下生成H2O。受損的超氧化物自由基解毒功能下降，增加發(fā)生支氣管 高反應(yīng)性(bronchialhyperreactivity,BHR)及 COPD17的可能。Siedlinski等研究發(fā)現(xiàn)，SOD3Arg213Gly是第一秒用力呼氣量降低的保護(hù) 因素,特別是在從不吸煙者中。超氧化物歧化酶 2(superoxidedis mutase,SOD2的 C5774TSNP是普通人群特別是

16、吸煙者發(fā)生 BHR、COPD的危險(xiǎn)因素。在體外培 養(yǎng)的來源于哮喘患者的支氣管上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn) SOD2功能障18礙及鈍化,這顯示SOD2在維護(hù)肺臟中氧化與抗氧化動態(tài)平衡中的重要性 ，活性氧 能減弱上皮細(xì)胞19纖毛運(yùn)動及增加氣管平滑肌對組織胺的伸縮性，這些可能導(dǎo)致BHR的發(fā)生，而BHR 是COPD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)突變的純合子SOD2SNP20(C5774T),定位于內(nèi)含子，是COPD、BHR發(fā)生的危險(xiǎn)因素，雖然其在內(nèi)含子的作用 尚不清楚，但可以肯定的是它們影響剪切，使內(nèi)含子3中出現(xiàn)另外的外顯子，這導(dǎo)致 在成熟蛋白質(zhì)中出現(xiàn)不同氨基酸的21排序。支氣管收縮反應(yīng)可能受超氧陰離子調(diào)節(jié)。22Juul等

17、發(fā)現(xiàn),SOD3Arg213Gly雜合突變相對野生型是COPD保護(hù)因素，發(fā)生機(jī)制可能是因?yàn)橥蛔兊?3SOD3蛋白可降低酶解作用及對在 ECM的硫酸類24肝素區(qū)低親和力，從而使血漿中出現(xiàn)相對高濃度的 SOD3,這樣可以增強(qiáng)抗氧化作用。4其他基因Bcl 2屬凋亡抑制基因，阻遏細(xì)胞凋亡，延長細(xì)胞壽命。最近許多免疫組化研究顯示， 在患者肺組25織肺泡壁細(xì)胞更新增強(qiáng)，而且在連續(xù)用血管內(nèi)皮生長因子受體阻斷劑處理的大鼠中可發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞26被誘導(dǎo)凋亡并進(jìn)而導(dǎo)致肺氣腫。在支氣管內(nèi)激活27的caspase :可引起肺泡細(xì)胞凋亡及肺氣腫，雖然凋亡與肺氣腫聯(lián)系的分子機(jī)制尚 不清楚，但這些研究表明肺臟細(xì)胞凋亡與COPD的

18、發(fā)病有密切聯(lián)系。，?3570?polymorphismi nchro nicbro nchitisJ.AmJRespirCritCare Med,1997,156(5):1436 1439.Sta nkovicMM,NestorovicAR,TomovicAM,etal.TNF alpha 308promotorpolymorphismi npatie ntswithchro nicobstructivepulmo narydiseasea ndlu ngca ncerJ.Neoplasma,2009,56:348 352.Gess nerC,ScheibeR,WotzelM,etal.Exh

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30、被活化的caspaseFas、穿孔素誘導(dǎo)凋亡,Bcl 2可能通過影+響CD8CTL細(xì)胞的成活來改變COPD患者的肺泡結(jié)構(gòu)減少。Bcl 2不僅表達(dá)在淋 巴細(xì)胞，而且在呼吸道上化生的黏液細(xì)胞亦有表達(dá)，可能與黏液細(xì)胞長期30,31存在及COPD患者過度的黏液分泌有關(guān)，過度分泌的黏液可導(dǎo)致呼吸道氣流受限， 從而影響第一秒用力呼氣量。這種Bcl 2表達(dá)可能由于該基因多態(tài)性致其未相應(yīng)下調(diào)所致。研究發(fā)現(xiàn) Bcl 2 的 SNP位點(diǎn) rs1564483(T C)和 rs3943258(C T)與 COPD 患32者肺功能下降相關(guān)。COPD是一種可預(yù)防性疾病，因此在一級預(yù)防和早期診斷方面應(yīng)加以重視。有很多 學(xué)者

31、在探索COPD基因易感性，以便對COPD過程早期診斷，尋求有效的治療手段 以降低耗費(fèi),減輕患者疾苦。COPD的發(fā)生、發(fā)展和嚴(yán)重性與許多基因有關(guān)，同時(shí)還 受環(huán)境因素的影響。每個(gè)基因的多態(tài)性在COPD的危險(xiǎn)性方面都有一定作用，但都很微弱。因此，同時(shí)研究多個(gè)基因的多態(tài)性在尋求 COPD易感性方面是重要的，但 其中仍有很多環(huán)節(jié)有待于今后深入研究。參考文獻(xiàn)1 FletcherC,PetoR.The naturalhistoryofchro nicairflowobstructio nJ.BrMedJ,1977,1(6077):1645 1648.2GivelberRJ,CouropmitreeNN,Go

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