抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應(yīng)用[醫(yī)療經(jīng)驗(yàn)]

1、抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應(yīng)用 南京軍區(qū)福州總醫(yī)院腎臟科 1醫(yī)療運(yùn)用 正常生理狀態(tài)下的凝血/抗凝-纖溶 2醫(yī)療運(yùn)用 生理情況 凝血抗凝/纖溶 3醫(yī)療運(yùn)用 凝血 血管壁 血小板（ADP、5-HT、PF3、TXA2等， 特別ADP使血小板產(chǎn)生不可逆聚集） 抗凝/纖溶 最重要：AT-III（占5070%）：凝血酶、XIIa、Ixa、Xa和激肽釋 放酶 蛋白C ：依賴vitK，V、VIII，Xa與PF3結(jié)合；增加t-PA 纖溶：t-PA/u-PAPAI 其他纖溶酶的抑制物：a2-纖溶酶抑制劑，a2-巨球蛋白， a1-抗胰蛋白酶 凝血/抗凝- 纖溶 4醫(yī)療運(yùn)用 激肽釋放酶前激肽釋放酶 膠原暴露 XII

2、XIIa XI XIa IX IXa Ca+ VIII PF3 凝血酶原 凝血酶 纖維蛋白原 肽A 肽B 內(nèi)源性途徑 HMWK X Xa Ca+ PF3 VIIa Ca+ + 組織 因子 血管損傷 外源性途徑血小板 血管損傷 血小板聚集 血小板栓子 XIII + XIIIa 纖維蛋白 Ca+ 穩(wěn)定的纖 維蛋白 凝 血 塊 正常血液凝固模式 V 5醫(yī)療運(yùn)用 凝血酶原 凝血酶 纖維蛋白原 纖維蛋白 纖溶酶 纖溶酶原 纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP） XIIa t-PA 尿激酶 PAI a2-PI a2-M a2-AT 凝血、纖溶平衡示意圖 6醫(yī)療運(yùn)用 局部的纖溶與ECM降解 目前已認(rèn)識(shí)到纖溶系統(tǒng)不僅起著

3、維持血液中凝血 與纖溶平衡的作用，而且參與了細(xì)胞外基質(zhì)的降 解 PA激活的纖溶酶不僅可直接降解纖維蛋白及其它 ECM成分，且為基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteases,MMPs）的激活劑,活化MMPs 7醫(yī)療運(yùn)用 腎臟疾病下（病理狀態(tài)） 凝血/抗凝-纖溶的變化 8醫(yī)療運(yùn)用 腎小球疾病的凝血及纖溶障礙機(jī)理 原位IC或CIC 補(bǔ)體激活，組織損傷 內(nèi)皮細(xì)胞 內(nèi)源性與外源性凝血系統(tǒng) 血小板聚集和活化 腎小球內(nèi)微血栓形成 腎臟損傷 9醫(yī)療運(yùn)用 激素治療對(duì)凝血/纖溶的影響 刺激血小板增生 增加凝血因子活性 通過(guò)封閉單核、巨噬細(xì)胞，阻止清除活化的凝 血因子 降低肝素的釋放 血漿a2-P

4、I水平升高 10醫(yī)療運(yùn)用 腎病綜合征高凝狀態(tài) 膜通透性增加 腎小球?yàn)V過(guò) 大量蛋白 低蛋白血癥 血容量下降 尿中丟失增加， 肝臟合成增加，導(dǎo)致 血小板聚集 血液濃縮 導(dǎo)致抗凝因子及 凝血因子、纖溶酶抑制 纖溶酶原減少 因子及脂蛋白增加 高凝狀態(tài) 肝血流量下降 皮質(zhì)激素治療 免疫損傷 應(yīng)用利尿劑，血液濃縮 11醫(yī)療運(yùn)用 腎臟局部纖溶低下 腎臟PA活性下調(diào)和/或PAI-1上調(diào)參與多種腎病的進(jìn) 展，包括 血栓性微血管病腎損害 狼瘡性腎炎 新月體腎炎 放射性腎炎 系膜增生性腎炎 12醫(yī)療運(yùn)用 腎臟局部纖溶低下 IgAN伴腎功能異常者尿纖溶酶原激活物（PA） 活性低下 IgAN血漿中t-PA活性及尿PA活

5、性明顯低于正常、 PAI-1活性無(wú)明顯變化，尿PA活性降低 IgAN早期腎組織t-PA抗原表達(dá)上調(diào)，晚期下調(diào)。 腎組織u-PA抗原表達(dá)及尿PA活性均明顯下降 13醫(yī)療運(yùn)用 凝血/抗凝-纖溶失衡后果 14醫(yī)療運(yùn)用 纖維蛋白在腎臟沉積 血管內(nèi)血栓 血管外沉積新月體 巨噬細(xì)胞在新月體形成中起重要作用 產(chǎn)生組織促凝劑-外源性系統(tǒng)-纖維蛋白-刺激腎 小囊上皮細(xì)胞增生 凝血后果 15醫(yī)療運(yùn)用 凝血后果 全身和/或腎臟局部的高凝狀態(tài)： 腎靜脈血栓/外周血管血栓 腎臟局部有血小板、凝血酶原活化、FRA 沉積和/或微血栓形成 16醫(yī)療運(yùn)用 腎臟局部有血小板、凝血酶原活化、 FRA沉積導(dǎo)致腎損傷的機(jī)制 17醫(yī)療運(yùn)

6、用 凝血酶和纖維蛋白均能通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)制腎小球系膜細(xì) 胞及內(nèi)皮細(xì)胞的損傷 活化的血小板PDGF、TGF-bMsC增殖/ECM合成 凝血酶MsCPDGF、TGF-b、IACM-1、IL-8增殖 /ECM FRA和微血栓腎臟微循環(huán)障礙 FRA內(nèi)皮細(xì)胞損傷ICAM-1上調(diào)等 18醫(yī)療運(yùn)用 抗凝治療的理論依據(jù) 19醫(yī)療運(yùn)用 抗凝治療的理論依據(jù) 腎病綜合征合并血栓栓塞并發(fā)癥 雖然沒(méi)有全身的血栓前狀態(tài)，但腎小球局部有纖維 蛋白相關(guān)抗原，尤其交聯(lián)纖維蛋白、D-二聚體的沉 積，提示腎小球局部存在高凝狀態(tài) 腎炎患者腎小球內(nèi)纖維蛋白相關(guān)抗原沉積與蛋白尿 及腎功能減退顯著相關(guān) 20醫(yī)療運(yùn)用 抗凝治療的理論依據(jù) 無(wú)論

7、抗凝藥還是纖溶劑使腎小球FRA減少均能明 顯減少蛋白尿、改善腎功能、延緩腎小球硬化的 進(jìn)展 抗凝治療具有抗凝以外的多方面的作用 調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、抑制炎癥反應(yīng)、舒張血管、抗補(bǔ) 體、抗血小板活化、促進(jìn)纖溶和細(xì)胞外基質(zhì)降解、 抑制細(xì)胞外基質(zhì)的合成與組裝 21醫(yī)療運(yùn)用 應(yīng)用抗凝及纖溶劑的臨床指征 22醫(yī)療運(yùn)用 臨床指征 腎靜脈血栓及外周靜脈血栓（股、肱） 四肢麻木及疼痛，可排除其他原因 乳糜腹水 舌下靜脈瘀血征明顯 腎病綜合征伴嚴(yán)重高脂血癥，利尿反應(yīng)差 四肢干燥而腹水為突出表現(xiàn) 23醫(yī)療運(yùn)用 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 血小板升高、血色素升高 Fib升高 PT/APTT縮短 血FDP值正常，尿FDP升高 血液流變學(xué)證據(jù)

8、 血漿VIII相關(guān)抗原升高 血t-PA下降，PAI-1升高 24醫(yī)療運(yùn)用 病理指標(biāo) 微血栓 毛細(xì)血管內(nèi)瘀血 新月體 FRA 腎小球內(nèi)VIII相關(guān)抗原存在 腎組織t-PA/u-PA表達(dá)下降 共同指征 25醫(yī)療運(yùn)用 病理指標(biāo) 病理類型 膜性腎病 膜增生性腎炎 新月體腎炎 增生性腎炎 IgAN（Lee分級(jí)III以上） HUS 血栓性血小板減少性紫癜 26醫(yī)療運(yùn)用 其他指標(biāo) 長(zhǎng)期使用大劑量激素者 有腦血栓及腦梗塞病史者 有血小板活化的證據(jù)： -血小板球蛋白（-TG） 血小板顆粒膜蛋白-140（GMP-140） 血液凈化中抗凝 27醫(yī)療運(yùn)用 常用抗凝劑/纖溶劑 28醫(yī)療運(yùn)用 常用抗凝劑/纖溶劑 抗凝藥：

9、 肝素鈉、肝素鈣、低分子肝素、華法林 血小板解聚藥： 潘生丁、阿司匹林、鹽酸噻氯匹定、硫酸氯 吡格雷（泰嘉）、培達(dá)等 纖溶藥物： 尿激酶、鏈激酶、t-PA、蝮蛇抗栓酶、去纖 酶等 中藥：保腎康、丹參、水蛭等 其他：前列地爾、燈盞細(xì)辛等 29醫(yī)療運(yùn)用 抗凝藥的機(jī)制及應(yīng)用 普通肝素能夠催化抗凝血酶（AT-），滅活 凝血酶（a）以及凝血因子a、a、a、 a，從面發(fā)揮抗凝和抗栓作用。 不同分子量肝素組分催化AT-來(lái)活a以及a 的強(qiáng)度是不同的。高分子量肝素主要催化a的 滅活，LMWH主要催化a的滅活。如果定義普通 肝素的抗a/a比率為1：1，則LMWH的抗 a/a比率為1：21：4。 肝素與低分子肝素

10、30醫(yī)療運(yùn)用 中和內(nèi)皮細(xì)胞的電荷 抑制脂多糖、干擾素-誘導(dǎo)的單核細(xì)胞組織因 子、PA1-2表達(dá)等 普通肝素和LMWH均可以直接抑制血小板粘附，促 進(jìn)組織因子途徑抑制物（TFPI）釋放 有促纖溶的作用，本身具有促進(jìn)纖維蛋白溶解的 作用 阻斷凝血酶和纖維蛋白直接介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和活 化 肝素及低分子肝素不依賴于 AT-的抗凝和抗栓作用 31醫(yī)療運(yùn)用 肝素及低分子肝素不依賴于 AT-的非抗凝作用 抗炎作用： 防止多形核白細(xì)胞（PMNs）和淋巴細(xì)胞移出血管至 炎癥外 抗補(bǔ)體活性 降低炎細(xì)胞的活性，比如能與單核細(xì)胞結(jié)合，誘導(dǎo) 細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、降低單核細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞促凝活性 能抑制PMNs產(chǎn)生超氧陰離子，抑制

11、中性粒細(xì)胞酶 阻抑肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子 抑制系膜細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-6（IL-6） 抑制內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1） 32醫(yī)療運(yùn)用 肝素及低分子肝素不依賴于 AT-的非抗凝作用 調(diào)節(jié)細(xì)增殖作用： 小劑量肝素（中位有效劑量25ug/ml）抑制系膜 細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和成纖 維細(xì)胞增殖，大劑量肝素（中位有效劑量200 500ug/ml）也能抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖 機(jī)制：促進(jìn)TGF-從無(wú)活性的復(fù)合物中釋放出來(lái)， 后者促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖并抑制其他類型細(xì)胞增殖； 促進(jìn)b-FGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制b-FCF介導(dǎo)的 動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖； 阻抑 PDGF)

12、和ET-1的釋放 33醫(yī)療運(yùn)用 肝素及低分子肝素不依賴于 AT-的非抗凝作用 其機(jī)制： 通過(guò)直接活化bFGF受體或促進(jìn)bFGF與受體的相互 作用，通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮(NO)，促 進(jìn)cAMP的形成 促進(jìn) ATP敏感鉀通道活化使血管平滑肌松弛另抑 制ET-1的釋放，并減弱血管對(duì)外源ET-1的反應(yīng) 肝素具有擴(kuò)張血管和降低血壓的作用： 34醫(yī)療運(yùn)用 對(duì)脂質(zhì)代謝的影響： 低分子肝素可以促進(jìn)脂蛋白脂酶的釋放和保護(hù)其 活性，因而可以降低血脂，而普通肝素?zé)o作用 調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的代謝： 促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞外基質(zhì)降解酶t-PA活性， 促進(jìn)腎小球細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9的表達(dá)， 從而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)

13、的降解 肝素及低分子肝素不依賴于 AT-的非抗凝作用 35醫(yī)療運(yùn)用 普通肝素與低分子肝素的區(qū)別 普通肝素 低分子肝素 治療方案 復(fù)雜 簡(jiǎn)單，劑量單一 生物利用度 低 高 半衰期 23h 35h 出血傾向 較大 小 血小板減少 易產(chǎn)生 不易 骨質(zhì)疏松 抑制骨形成只只影響骨形成 促進(jìn)骨吸收 降脂作用 無(wú) 有 主要作用 滅活a 催化a的滅活 36醫(yī)療運(yùn)用 不同低分子肝素的比較 抗Xa的活性 抗Xa/IIa 性質(zhì) 產(chǎn)地 劑型 劑量 （IU/mg） 立邁青 100 4.0 鈣鹽 中國(guó)兆科 粉劑 2500/5000 克塞 100 3.8 鈉鹽 法國(guó) 水劑 速避林 95 3.6 鈉鹽 賽諾菲 水劑 0.30

14、.6 法安明 140 2.7 鈉鹽 瑞典 水劑 5000 栓復(fù)新 80 3.5 鈉鹽 意大利 水劑 0.4 天普洛新 不詳 2.54.0 鈣鹽 中國(guó) 水劑 5000 吉派林 不詳 34.1 鈉鹽 中國(guó) 水劑 37醫(yī)療運(yùn)用 香豆素類 華法林 抑制肝臟合成凝血酶原、凝血因子X(jué)、IX、 VII，通過(guò)與維生素K的竟?fàn)帉?duì)抗而發(fā)揮其藥 理作用 13d才起作用，停藥數(shù)天后才消失 38醫(yī)療運(yùn)用 抗凝劑的用法 肝素：50100mg/d VD 14d為1療程 低分子肝素：5000u，4060U/Kg,皮下注射 或靜點(diǎn),312月 華法林：2.53mg/d 39醫(yī)療運(yùn)用 低分子肝素治療增殖性腎炎 41例增殖性腎炎:

15、腎病綜合征27例,急進(jìn)性腎炎綜合征5例,慢性 腎炎綜合征9例,均為激素治療不敏感的患者 有中等度以上系膜細(xì)胞增殖及不同程度硬化, 并有新月體形成、粘連、微血栓及纖維蛋白相關(guān) 抗原(FRA)沉積等腎小球內(nèi)凝血表現(xiàn) 病理診斷包括局灶節(jié)段腎小球硬化(9例)、 新月體腎炎(4例)、膜增殖性腎炎(6例)、IgA腎病 (11例)和狼瘡性腎炎(11例) 40醫(yī)療運(yùn)用 低分子肝素治療增殖性腎炎 表1尿蛋白和肌酐清除率變化(xsx) 組別 例數(shù) 尿蛋白(g/24h) 肌酐清除率(ml/min) 對(duì)照組0周 20 5.810.69 59.504.43 4周 20 4.600.71* 62.434.73 8周 14

16、 3.981.10* 58.576.53 12周 7 4.531.49* 57.007.93 觀察組0周 21 6.220.89 50.106.19 4周 21 2.770.59* 56.106.10 8周 11 3.100.68* 57.208.53 12周 7 2.370.84* 58.3411.13 注:配對(duì)檢驗(yàn)治療前后比較,*P0.05,*P0.01;兩組治療前 后差值比較,P0.05 41醫(yī)療運(yùn)用 Rostoker等用低分子量肝素針對(duì)有高凝狀態(tài)的66例 成人腎病綜合征患者進(jìn)行了治療,有效防治血栓栓塞 并發(fā)癥,但未報(bào)道尿蛋白和腎功能變化 守田吉孝等用低分子量肝素治療10例增殖性腎炎并

17、伴有不同程度硬化的患者進(jìn)行自身對(duì)照觀察,4周后 尿蛋白由2.41.9g/24h降至1.81.4g/24h,但也未 發(fā)現(xiàn)腎功能有改善 低分子肝素治療增殖性腎炎 42醫(yī)療運(yùn)用 血小板解聚藥的作用機(jī)理 43醫(yī)療運(yùn)用 腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶 cAMPATP5AMP 膜磷脂 花生四烯酸 PGG2(H2) TXA2 環(huán)氧 化酶 誘導(dǎo)血小 板聚集及 血管收縮 阿司 匹林 (-) 噻氯 匹定 激活 西洛 他唑 抑制 氯吡 格雷 雙嘧 達(dá)莫 抑制TXA2 合成酶 Ca+ Ca+Ca+ 藏顆粒 Ca+ 釋放反應(yīng) (ADP,5-HT) 二次聚集 GPIIb/IIIa受體 單抗 44醫(yī)療運(yùn)用 不同血小板解聚藥的比較

18、45醫(yī)療運(yùn)用 氯吡格雷 噻氯匹定 阿司匹林 西洛他唑 作用機(jī)理 抑制血小板 與氯吡格雷 抑制環(huán)氧 抑制磷酸二 ADP受體,同 相似 化酶 酯酶,抑制 時(shí)抑制花生 ADP,膠原 四烯酸,膠原, 腎上腺素 凝血酶等引起 花生四烯酸 生物利用度 口服易吸收 24h48h 抗酸藥保護(hù) 雙分隔模型 2h達(dá)高峰 才發(fā)揮作用 劑及食物影響 t1/2 a:2h;b18h PH,影響其吸收 藥效 為噻氯匹定 弱 對(duì)非TXA2依 為阿司匹 6倍以上 賴的血小板聚 林的7.27.8 集無(wú)效 倍 安全性 胃腸道發(fā)生 副作用多重 胃腸道反應(yīng)多 頭暈頭痛4.19% 率低于阿司 TTP 胃出血2.66% 消化道1.55%

19、匹林且輕 中粒減少 心悸1.19% 罕見(jiàn)中粒 (2.4%) 血小板減少 46醫(yī)療運(yùn)用 阿司匹林 40100mg/d 雙嘧達(dá)莫 150300mg/d 氯吡格雷 2550mg/d 西洛他唑 50100mg/d 47醫(yī)療運(yùn)用 纖溶藥物的應(yīng)用 48醫(yī)療運(yùn)用 尿激酶 尿激酶(UK)系促纖溶藥物 改善腎病綜合征時(shí)高凝狀態(tài)和減輕腎病綜合征的 癥狀,對(duì)降低腎病綜合征時(shí)并發(fā)血栓的危險(xiǎn)性具有 一定的意義 國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)它對(duì)IgAN具有降蛋白尿、改善腎功 能作用 49醫(yī)療運(yùn)用 重復(fù)活檢病例:FRA減少 促纖溶藥物有可能可通過(guò)清除沉積的纖維蛋白， 保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，阻抑腎小球內(nèi)凝血向炎癥 轉(zhuǎn)化而延緩IgAN的進(jìn)展 尿激

20、酶 50醫(yī)療運(yùn)用 UK+ACEI治療IgAN 75例Lee 分級(jí)III級(jí)的IgA腎?。↖gAN）隨機(jī)分單 用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（A）組(苯那普利 10mg/d) 及尿激酶（UK）聯(lián)合苯那普利組（UA組）， 對(duì)比觀察兩組的療效及UK聯(lián)合 A對(duì)其血漿PA/PAI的 影響。 治療3個(gè)月時(shí)UA組與A組總有效率分別為69.57%、 39.47%，P0.05。A組尿NAG酶無(wú)顯著變化、肌酐清 除率（Ccr）顯著下降，PT及纖維蛋白原（FIB）無(wú) 顯著變化 51醫(yī)療運(yùn)用 UK+ACEI治療IgAN 而UA組尿NAG酶明顯下降、Ccr無(wú)明顯變化，PT 延長(zhǎng)、FIB水平明顯降低，可使患者低下的血漿 t-PA 及尿PA活性得以恢復(fù)，而不影響其血漿 PAI