晚期肺鱗癌診療進(jìn)展董文

1、肺磷癌的印象肺磷癌的印象 化療化療 靶向治療靶向治療 免疫治療免疫治療 展望：潛在的靶點(diǎn)及靶向治療藥物展望：潛在的靶點(diǎn)及靶向治療藥物 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 肺磷癌的印象肺磷癌的印象 化療化療 靶向治療靶向治療 免疫治療免疫治療 展望：潛在的靶點(diǎn)及靶向治療藥物展望：潛在的靶點(diǎn)及靶向治療藥物 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 NSCLC發(fā)病率比較 仍仍然是晚期然是晚期NSCLC的一個重要類型的一個重要類型 組織學(xué)亞型與吸煙狀態(tài)顯組織學(xué)亞型與吸煙狀態(tài)顯 著相關(guān)著相關(guān) 近近20年肺癌主要組織學(xué)類年肺癌主要組織學(xué)類 型已從鱗癌變?yōu)橄侔┬鸵褟镊[癌變?yōu)橄侔?組織學(xué)類型在非小細(xì)胞肺組織學(xué)類型在非小細(xì)胞肺 癌中作用日趨重要癌中作用

2、日趨重要 免疫組化可協(xié)助疑難病例免疫組化可協(xié)助疑難病例 診斷診斷 v 12509例例 NSCLC回顧性回顧性 分析：鱗癌主要見于男分析：鱗癌主要見于男 性患者，約性患者，約占總體占總體 NSCLC的的39% 仍仍然是晚期然是晚期NSCLC的一個重要類型的一個重要類型 Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601. 在在69%的腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)的腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT通路和受體酪氨酸激酶通路和受體酪氨酸激酶 信號變異（信號變異（EGFR擴(kuò)增、擴(kuò)增、BRAF突變、突變、FGFR擴(kuò)增或突變擴(kuò)增或突變） 肺鱗癌基因型更為復(fù)雜 20

3、12年癌癥基因組圖譜研究報道年癌癥基因組圖譜研究報道178例肺磷癌患者的全基因例肺磷癌患者的全基因 組分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了可作為靶點(diǎn)的基因或通路變異組分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了可作為靶點(diǎn)的基因或通路變異 肺鱗癌基因型更為復(fù)雜 Nature，2012 l71肺鱗癌病人標(biāo)本 lNGS和定量PCR檢測突變和基因擴(kuò)增 基因名稱突變頻率 TP5359.2% PI3KCA19.7% FGFR21.4 % HRAS2.8% APC 1.4% KRAS1.4% MET1.4% EGFR4.2% AKT11.4% PTEN1.4% SMAD41.4% KIF5B-RET1.4% FGFR31.4% 40.9% 的鱗癌患者存在

4、聯(lián)合基因突變， 表明了鱗癌患者基因型的復(fù)雜性 2013 ASCO 化療 含鉑雙藥仍是一線含鉑雙藥仍是一線 治療金標(biāo)準(zhǔn)治療金標(biāo)準(zhǔn) 白蛋白紫彬醇白蛋白紫彬醇+卡鉑卡鉑 多西他賽多西他賽+奈達(dá)鉑奈達(dá)鉑 靶向 EGFR 單抗單抗 Cetuximab Necitumumab EGFR-TKI 抗血管生成藥抗血管生成藥 恩度恩度 Ramucirumab 免疫 PD-1抑制劑抑制劑 Nivobumab Pembrolizumab PD-L1抑制劑抑制劑 Atezolizumab Durvalumab 晚期非磷癌可晚期非磷癌可 選的選的 治療方案治療方案 局部治療局部治療 化療 含鉑雙藥仍是一線含鉑雙藥仍是一

5、線 治療金標(biāo)準(zhǔn)治療金標(biāo)準(zhǔn) 白蛋白紫彬醇白蛋白紫彬醇+卡鉑卡鉑 多西他賽多西他賽+奈達(dá)鉑奈達(dá)鉑 靶向 EGFR 單抗單抗 Cetuximab Necitumumab EGFR-TKI 抗血管生成藥抗血管生成藥 恩度恩度 Ramucirumab 免疫 PD-1抑制劑抑制劑 Nivobumab Pembrolizumab PD-L1抑制劑抑制劑 Atezolizumab Durvalumab 晚期非磷癌可晚期非磷癌可 選的選的 治療方案治療方案 局部治療局部治療 StudyDrugs# Pts %, St. IV %, ORR MST %, 1-YS Kelly,2001 SWOG 9509 Vnr

6、/Cis Tax225/Cb 202 208 88 89 28 25 8 8 33 36 Schiller,2002 ECOG 1594 Tax135/Cis Gem/Cis Txt/Cis Tax225/Cb 292 288 293 290 89 86 86 86 21.3 21 17.3 15.3 8.1 8.1 7.4 8.3 31 36 31 35 Scagliotti,2002 ILCP Vnr/Cis Gem/Cis Tax225/Cb 201 205 201 81 81 82 30 30 32 9.5 9.8 9.9 37 37 43 Belani,2002 TAX 326 Vn

7、r/Cis Txt/Cis TxT/Cb 404 408 402 67 67 67 25 32 24 10.1 11.3 9.4 41 46 38 8-10月月30-40%35% Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(13): 3210-18； Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2002; 20(21): 4285-91； Fossella F, et al. J Clin Oncol. 2003; 21(16): 3

8、016-24 含含鉑的雙藥化療是鉑的雙藥化療是晚期晚期NSCLC一線治療基石一線治療基石 Tax:泰素；Gem:吉西他濱；Txt: 泰索帝；Vnr:諾維本 JMDB：開創(chuàng)依據(jù)組織學(xué)分型進(jìn)行：開創(chuàng)依據(jù)組織學(xué)分型進(jìn)行NSCLC治療先河治療先河 樣本最大且入組樣本最大且入組1600例，晚期例，晚期NSCLC一線治療的前瞻性、隨機(jī)、雙一線治療的前瞻性、隨機(jī)、雙 盲、全球多中心的盲、全球多中心的III期研究期研究 Giorgio, et al. JCO. 2008; July: 3543-551. 主要終點(diǎn)：OS非劣效 晚期晚期NSCLC鱗癌一線治療鱗癌一線治療 吉西他吉西他濱濱/順鉑較培美曲塞順鉑較培

9、美曲塞/順鉑顯著延長順鉑顯著延長OS與與PFS 白白蛋白紫杉醇對比紫杉醇蛋白紫杉醇對比紫杉醇 III 期研究期研究: CA031 IIIb/IV期NSCLC 未經(jīng)過針對轉(zhuǎn)移性 疾病的治療 PS 0-1 N = 1,052 白蛋白結(jié)合型紫杉醇 100 mg/m2 第1, 8, 15天 卡鉑 AUC 6 第1天 21 天為一周期 無需預(yù)處理 紫杉醇 200 mg/m2 第1天 卡鉑 AUC 6 第1天 21 天為一周期 地塞米松+抗組胺藥預(yù)處理 分層因素: 分期 (IIIb vs IV) 年齡 (70 vs 70) 性別 組織學(xué) (鱗癌 vs 非鱗癌) 地區(qū) 主要終點(diǎn): 獨(dú)立審評的 ORR 次要終

10、點(diǎn): PFS OS 疾病控制率 根據(jù)NCI CTCAE v3標(biāo)準(zhǔn)的安全性 患者在基線時無活動性腦轉(zhuǎn)移 或2級以上神經(jīng)病變 Socinski MA, Bondarenko I, Karaseva NA, et al. J Clin Oncol, 2012, 30(17): 2055-62 nab-P+C P+C RR/HR P值值 鱗癌鱗癌 n=229 n=221 ORR 41% 24% 1.680 200分）腫瘤患者的生存期分）腫瘤患者的生存期 結(jié)論二結(jié)論二 EGFR高表達(dá)與低表達(dá)患者中，西妥昔單抗聯(lián)高表達(dá)與低表達(dá)患者中，西妥昔單抗聯(lián) 合化療的安全性相似合化療的安全性相似 結(jié)論三結(jié)論三 療效與

11、安全性數(shù)據(jù)提示，化療基礎(chǔ)上增加西療效與安全性數(shù)據(jù)提示，化療基礎(chǔ)上增加西 妥昔單抗對妥昔單抗對EGFR高表達(dá)患者的獲益高表達(dá)患者的獲益/風(fēng)險比風(fēng)險比 優(yōu)于總體意向治療人群優(yōu)于總體意向治療人群 SWOG S0819: 鱗癌亞組鱗癌亞組EGFR(FISH+)患者患者 使用西妥昔單抗較對照組顯著延長使用西妥昔單抗較對照組顯著延長OS 5.4月月 OS HR=0.85 95%CI:0.67-1.08 P=0.18 OS HR=0.56 95%CI:0.37-0.84 P=0.006 Herbst RS, et al. 2015 WCLC Abstract PLEN04.01. 思考 EGFR FISH+

12、能否作為抗EGFR單抗藥物的預(yù)測標(biāo)志物？ Hirsch FR, et al. 2015 WCLC Abstract ORAL32.05. 值得期待！ 2015WCLC上， Hirsch FR教授大會主題發(fā)言匯報了 近期完成的SQUIRE研究探索性分析，結(jié)果一致提示 EGFR FISH+在選擇患者是否接受EGFR抗體治療過程 中有預(yù)測作用。 SQUIRE: Necitumumab一線治療晚期肺鱗癌III期研究 Necitumumab 800 mg D1, 8 吉西他濱 1250 mg/m D1, 8 順鉑75 mg/m D1 (N = 545) IV期肺鱗癌 PS 0-2分 (N = 1093)

13、 Necitumumab 800 mg D1, 8 吉西他濱1250 mg/m D1, 8 順鉑75 mg/m D1 (N = 548) 最多6個周期 PD PR/CR/SD 首要終點(diǎn)：OS OS延長1.6月PFS延長0.2月 EGFR表達(dá)表達(dá)200的患者的患者OS獲益更多；獲益更多； 然而然而OS僅提高僅提高1.6個月，且中位個月，且中位OS未超過未超過1年；年； 2015年年FDA批準(zhǔn)用聯(lián)合含鉑化療的一線治療磷癌；批準(zhǔn)用聯(lián)合含鉑化療的一線治療磷癌； 未納入未納入NCCS指南指南 二、TKI 治療鱗癌患者 晚期晚期NSCLC全身治療全身治療 GFR基因敏感突變基因敏感突變 不存在耐藥基因不存

14、在耐藥基因 ALK融合融合 基因陽性基因陽性 病理分型和分子遺傳學(xué)特征病理分型和分子遺傳學(xué)特征 EGFR基因敏感突變和基因敏感突變和ALK融融 合基因陰性或突變狀況未知合基因陰性或突變狀況未知 EOCG 01分分2分分3分分 含鉑兩藥方案含鉑兩藥方案 非鉑類兩藥聯(lián)合非鉑類兩藥聯(lián)合 聯(lián)合血管生成抑聯(lián)合血管生成抑 制劑治療制劑治療 單藥化療單藥化療 最佳支持最佳支持 治療治療 選擇恰當(dāng)?shù)木植恐委煼椒ㄒ郧蟾纳瓢Y狀、提高生活質(zhì)量選擇恰當(dāng)?shù)木植恐委煼椒ㄒ郧蟾纳瓢Y狀、提高生活質(zhì)量 克唑替尼克唑替尼 GFR-TKIs 一線治療一線治療 最佳支持最佳支持 治療治療 中國肺鱗癌患者的基因變異概況 最為常見的是F

15、GFR1擴(kuò)增、 EGFR擴(kuò)增、 PI3KCA突變等 Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04. 對對157例中國肺鱗癌患者采用二代測序的方法例中國肺鱗癌患者采用二代測序的方法 肺鱗癌EGFR突變率低 NCCN指南：鱗癌EGFR突變率約2.7% 吳教授中國數(shù)據(jù)：非腺癌EGFR突變率約8-10% 肺鱗癌ALK陽性率極低 作者人種鱗癌的患 者數(shù) ALK檢測 方法 陽性率 1Jennifer M et al 1 Caucasian150RT-PCR, FISH 1（0.7%） 2Wu et al2Asian7

16、5FISH, IHC1(1.33%) 3Calio et al3Caucasian40FISH1(2.5%) 4Wang et al 4Chinese207RT-PCR, FISH 3(1.4%) 1.Human Pathology (2009) 40, 11521158 2.PLOS One 2013,8e70839 3.Clin Lung Cancer 2014, 15:e37-e40 4.Journal of Experimenta 95%CI:0.68-1.00; P=0.0427(2.4 vs. 1.9個月) Goss GD, et al. 2014 ESMO Abstract 12

17、22O. 晚期晚期NSCLC (N=669) (IIIB/IV期期) 鱗癌鱗癌 一線含鉑兩藥一線含鉑兩藥 4周期周期 ECOG PS 0-1 足夠器官功能足夠器官功能 阿法替尼阿法替尼 40mg QD (n=398) 厄洛替尼厄洛替尼 150mg QD (n=397) R 1:1 治療直至治療直至PD 或或 出現(xiàn)不可接受的毒性出現(xiàn)不可接受的毒性 排除：排除： 無無PD患者患者 既往接受既往接受EGFR-TKI或抗體或抗體 活躍的腦轉(zhuǎn)移，活躍的腦轉(zhuǎn)移，ILD 分層因素：東亞裔分層因素：東亞裔 vs. 非東亞裔非東亞裔 收集腫瘤組織用于相關(guān)性研究收集腫瘤組織用于相關(guān)性研究 基線、第基線、第8，12

18、，16周以及隨后每周以及隨后每8周對腫瘤進(jìn)行影像學(xué)評估周對腫瘤進(jìn)行影像學(xué)評估 主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：PFS(中心獨(dú)立影像學(xué)評估中心獨(dú)立影像學(xué)評估RECIST 1.1) 關(guān)鍵次要終點(diǎn)：關(guān)鍵次要終點(diǎn)：OS 統(tǒng)計假設(shè)統(tǒng)計假設(shè) ：期望從：期望從7.0個月延長到個月延長到7.85個月個月(HR=0.80) 次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：ORR, DCR, 腫瘤縮小腫瘤縮小, HRQoL, 安全性安全性 中位隨訪18.4個月 Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 036912151821242730 時間 (月) OS 28.2

19、% 14.4% 36.4% 22.0% 阿法替尼N=398厄洛替尼N=397 中位，月(95%CI)7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8) HR(95%CI)0.81(0.69-0.95) P值0.0077 數(shù)據(jù)截止日：2015年2月2日 Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002. 1.0 0.8 0.2 0 0.6 0.4 0.0 369121518212427 PFS 時間時間 (月月) 阿法替尼N=398厄洛替尼N=397 中位，月(95%CI)2.6(2.0-2.9)1.9(1.2-2.1) HR(95%CI)0.81(0.69-0.9

20、6) P值0.0103 2016 V4 NCCN指南 不再推薦TKI用于晚期EGFR肺鱗癌二線治療 三、抗血管生成治療肺鱗癌 患者 REVEL：雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽二線治療NSCLC Ramucizumab: 是一種人源化的IgG1單克隆抗體，特異性結(jié)合于VEGFR-2胞外段 Ramucirumab 10mg/kg +多西他賽75mg/m2,q3w N=628 治療直至疾 病進(jìn)展或毒 性不可耐受 安慰劑 +多西他賽 75mg/m2, q3w N=625 N=1253 病理學(xué)證實(shí)的IV期NSCLC 一線鉑類基礎(chǔ)化療+/-維持治 療后 ECOG PS 0/1 允許既往接受過貝伐珠單抗 治療 R1

21、:1 Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673. REVEL研究:鱗癌亞組分析 PFS OS 獲批轉(zhuǎn)移性NSCLC二線治療適應(yīng)癥 Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673. NP+恩度III期研究肺鱗癌亞組ORR 王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志 2005；8:283-290 Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448. （%） III期臨床研究中，試驗組鱗癌患者129例 (占試驗組總患者的40. 1 %) NP+恩度III期研究肺鱗癌亞

22、組TTP 腫腫 瘤瘤 無無 進(jìn)進(jìn) 展展 率率 3.45m 6.45m NP+NP+恩度恩度 NPNP 王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志 2005；8:283-290 Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448. 開放、大樣本、多中心單臂試驗晚期NSCLC FAS集（2717例） 臨床分期 a：145例(5.34%) b：674例(24.81%) ：1898例(69.86%) 均為不能/不愿手術(shù)或放療患者 聯(lián)合用藥 NP：34.06% GP：35.82% DP：16.18% TP：12.40% 病理類型 鱗癌 841(30.95%) 腺癌 1669(61.43%) 其他 2

23、07(7.62%) 主要終點(diǎn):安全性、OS、TTP 次要終點(diǎn)：RR、CBR Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598 恩度IV期臨床研究設(shè)計 恩度IV期臨床研究：肺鱗癌一線客觀療效 ORRCBR（臨床獲益率）（臨床獲益率） 36.0% 83.3 % 肺鱗癌一線(95%CI) TTP8.167.34，9.32 MST16.8914.24,18.66 Results of phase IV clinical tri

24、al of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598 恩度IV期試驗：肺鱗癌一線TTP TTP,Time to Progression (疾病進(jìn)展時間)； MST，median survival time（中位生存時間） 化療 含鉑雙藥仍是一線含鉑雙藥仍是一線 治療金標(biāo)準(zhǔn)治療金標(biāo)準(zhǔn) 白蛋白紫彬醇白蛋白紫彬醇+卡鉑卡鉑 多西他賽多西他賽+奈達(dá)鉑奈達(dá)鉑 靶向 EGFR 單抗單抗 Cetuximab Necitumumab EGFR-TKI 抗血管生成藥抗血管生成藥 恩度恩度 Ramucir

25、umab 免疫 PD-1抑制劑抑制劑 Nivobumab Pembrolizumab PD-L1抑制劑抑制劑 Atezolizumab Durvalumab 晚期非磷癌可晚期非磷癌可 選的選的 治療方案治療方案 局部治療局部治療 研究設(shè)計研究設(shè)計 CheckMate 017 (NCT01642004;N=272) 關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)： lllBlllB/ /期期 SQ SQ NSCLCNSCLC ECOGECOG PS 0-1 PS 0-1 既往接受過一種含鉑化療既往接受過一種含鉑化療 治療前治療前( (存檔或新鮮的存檔或新鮮的) )腫瘤樣本需腫瘤樣本需 要進(jìn)行要進(jìn)行PD-L1PD-L

26、1分析分析 隨機(jī)分組 1：1 納武單抗納武單抗 3mg/kg iv Q2W3mg/kg iv Q2W 直到進(jìn)展或不可耐受的毒性直到進(jìn)展或不可耐受的毒性 (n=135)(n=135) 多西他賽多西他賽 75mg/m2 iv Q3W75mg/m2 iv Q3W 直到進(jìn)展或不可耐受的毒性直到進(jìn)展或不可耐受的毒性 (n=137)(n=137) 研究終點(diǎn)研究終點(diǎn) 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn) - OS - OS 其它終點(diǎn)其它終點(diǎn) - ORR - ORR - - PFSPFS - - 腫瘤腫瘤PD-L1PD-L1表達(dá)的療效表達(dá)的療效 - - 安全性安全性 - - 生活質(zhì)量（生活質(zhì)量（LCSSLCSS） 關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：

27、關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)： lllBlllB/ /期期 non-SQ non-SQ NSCLCNSCLC ECOGECOG PS 0-1 PS 0-1 既往接受一種過含鉑化療既往接受一種過含鉑化療 治療前治療前( (存檔或新鮮的存檔或新鮮的) )腫瘤樣本需腫瘤樣本需 要進(jìn)行要進(jìn)行PD-L1PD-L1分析分析 允許既往維持治療允許既往維持治療 允許允許EGFREGFR突變或突變或ALKALK重排既往接受重排既往接受 TKITKI治療治療 隨機(jī)分組 1：1 納武單抗納武單抗 3mg/kg iv Q2W3mg/kg iv Q2W 直到進(jìn)展或不可耐受的毒性直到進(jìn)展或不可耐受的毒性 (n=292)(n=292) C

28、heckMate 057 (NCT01673867;N=582) 多西他賽多西他賽 75mg/m2 iv Q3W75mg/m2 iv Q3W 直到進(jìn)展或不可耐受的毒性直到進(jìn)展或不可耐受的毒性 (n=290)(n=290) 研究終點(diǎn)研究終點(diǎn) 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn) - OS - OS 其它終點(diǎn)其它終點(diǎn) - ORR - ORR - - PFSPFS - - 腫瘤腫瘤PD-L1PD-L1表達(dá)的療效表達(dá)的療效 - - 安全性安全性 - - 生活質(zhì)量（生活質(zhì)量（LCSSLCSS） 研究結(jié)果研究結(jié)果 Kaplan-MeierKaplan-Meier評價評價OSOS結(jié)果結(jié)果( (至少至少2 2年隨訪年隨訪) )

29、研究結(jié)果研究結(jié)果 Kaplan-MeierKaplan-Meier評價評價PFSPFS結(jié)果結(jié)果( (至少至少2 2年隨訪年隨訪) ) 3期臨床研究期臨床研究CheckMate 017(鱗癌鱗癌)和和 CheckMate 057 (非鱗癌非鱗癌)證實(shí)：納武單抗在晚證實(shí)：納武單抗在晚 期期NSCLC中較多西他賽具有更顯著的中較多西他賽具有更顯著的OS獲益獲益 研究結(jié)論 CheckMate 017中鱗癌患者的中鱗癌患者的OS獲益與獲益與PD-L1表表 達(dá)水平無關(guān)達(dá)水平無關(guān) CheckMate 057中非鱗癌患者的中非鱗癌患者的OS獲益與獲益與PD-L1 表達(dá)水平相關(guān)表達(dá)水平相關(guān) 研究結(jié)論 研究結(jié)論研

30、究結(jié)論 KEYNOTE-024 研究設(shè)計 關(guān)鍵研究終點(diǎn)： 主要終點(diǎn)： PFS（基于RECIST v1.1，ICR） 次要終點(diǎn)： OS，ORR，安全性 探索性終點(diǎn)：DOR M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8 主要入組標(biāo)準(zhǔn) 初治IV期NSCLC PD-L1 TPS50% ECOG PS 0-1 EGFR突變/ALK基因重排陰 性 無未經(jīng)治的腦轉(zhuǎn)移 無需要系統(tǒng)治療的自身免疫 性疾病 Pembrolizumab 200mg IV Q3W （2年） 含鉑雙藥化療 （46周期） R (1:1) N=305 16個國家，142個中心 Pembrolizumab 20

31、0mg IV Q3W （2年） PDa a 交叉需滿足：由設(shè)盲的IRC確定為PD，并符合所有安全性標(biāo)準(zhǔn) 含鉑雙藥化療方案選擇 培美曲塞500mg/m2 卡鉑 AUC 5或6， d1，q3w 培美曲塞500mg/m2 順鉑 75mg/m2 ， d1，q3w 紫杉醇200mg/m2 卡鉑 AUC 5或6，d1，q3w 吉西他濱1250mg/m2 d1、8卡鉑 AUC 5或6，d1，q3w 吉西他濱1250mg/m2 d1、8順鉑75 mg/m2 ，d1，q3w 僅適用非鱗 NSCLC 可選擇培美曲塞 維持治療 M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8 KENOT

32、E-024: PFS與OS 事件事件 (N) 中位中位 (月月) HR (95% Cl) P值值 Pembro (n=154)7310.30.50 (0.37-0.68) 0.001 化療化療 (n=151)1166.0 事件事件 (N) 中位中位 (月月) HR (95% Cl) P值值 Pembro (n=154)44NR0.60 (0.41-0.89) 0.005 化療化療 (n=151)64NR 80% 72% 70% 54% 0369121518 0 20 40 60 80 100 OS (%) 時間 (月) 21 62% 50% 48% 15% 0369121518 0 20 40

33、 60 80 100 PFS (%) 時間 (月) 由于由于pembrolizumab療效優(yōu)越療效優(yōu)越 DMC建議停止該研究建議停止該研究 PFS亞組分析 M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8 0.1110 Pembrolizumab更好化療更好 HR(95% Cl) (N=305) 65歲 (n=141) 65歲 (n=164) 男性 (n=187) 女性 (n=118) 東亞 (n=40) 非東亞 (n=265) 0 (n=107) 1 (n=197) 鱗癌 (n=56) 非鱗癌 (n=249) 正吸煙 (n=65) 曾吸煙 (n=216) 未吸煙

34、(n=24) 50%-74% (n=113) 75%-100% (n=190) 含培美曲塞 (n=199) 不含配美曲塞 (n=106) 所有 年齡 性別 入組地區(qū) ECOG PS 組織學(xué) 吸煙狀態(tài) PD-L1 TPS 化療方案 0.50(0.37-0.68) 0.61(0.40-0.92) 0.45(0.29-0.70) 0.39(0.26-0.58) 0.75(0.46-1.21) 0.35(0.14-0.91) 0.52(0.38-0.72) 0.45(0.26-0.77) 0.51(0.35-0.73) 0.35(0.17-0.71) 0.55(0.39-0.76) 0.68(0.36

35、-1.31) 0.47(0.33-0.67) 0.90(0.11-7.59) 0.48(0.29-0.80) 0.53(0.39-0.78) 0.63(0.44-0.91) 0.29(0.17-0.50) 垂直虛線代表全部人群的HR 截止日期：2016年5月9日 結(jié)論 對于晚期NSCLC的治療，200mg Q3W是 Pembrolizumab的最佳劑量選擇 結(jié)論 Pembrolizumab可耐受，安全性穩(wěn)定、可控 結(jié)論 晚期NSCLC患者中約三分之一患者PD-L1 TPS50%，該人群是抗PD-1治療的最佳人群 結(jié)論 Pembrolizumab應(yīng)作為PD-L1高表達(dá)晚期 NSLC患者新的治療標(biāo)

36、準(zhǔn) III期OAK研究設(shè)計 Atezolizumab 1200mg iv q3w 多西他賽 75mg/m2 iv q3w 局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC 接受過1-2線化療，包 括至少一次含鉑治療 任何PD-L1狀態(tài) N=1225例患者入組a R 1:1 進(jìn)展或無臨 床獲益 進(jìn)展 分層因素 PD-L1表達(dá) 組織類型 化療線數(shù) 主要研究終點(diǎn)(入組前850例患者) ITT人群OS TC或IC PD-L1 1%患者的OS 次要研究終點(diǎn)：ORR，PFS，DoR，Safety a 預(yù)先指定的前850例患者的檢驗效能足夠兩個共主要研究終點(diǎn)：ITT人群和TC1/2/3或IC1/2/3亞組的OS TC：腫瘤細(xì)胞，

37、IC：腫瘤浸潤免疫細(xì)胞 Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44 總體生存，ITT（N=850） a 分層HR Atezolizumab (n=425) 多西他賽 (n=425) HR,0.73a (95% CI, 0.62,0.87) P=0.0003 至少隨訪=19個月 中位9.6個月 (95% CI, 8.6,11.2) 中位13.8個月 (95% CI, 11.8,15.7) 0369121518212427 時間 (月) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 OS(%) Barlesiet al, et al. ESMO 2

38、016 LBA44 OS, PD-L1表達(dá)1%(TC和IC） TC0和IC0; 45% 患者 a 未分層HR，b P值用于表述目的 TC, 腫瘤細(xì)胞; IC, 腫瘤浸潤免疫細(xì)胞; OS, 總體生存. Atezolizumab (n=180) 多西他賽 (n=199) HR,0.75a (95% CI, 0.59,0.96) P=0.0205b 至少隨訪=19個月 中位8.9個月 (95% CI, 7.7,11.5) 中位12.6個月 (95% CI, 9.6,15.2) 0369121518212427 時間 (月) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 OS(%)

39、 Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44 OS, PD-L1表達(dá) 1%(TC或IC） TC1/2/3或IC1/2/3; 55% 患者 a 未分層HR TC, 腫瘤細(xì)胞; IC, 腫瘤浸潤免疫細(xì)胞; OS, 總體生存. Atezolizumab (n=241) 多西他賽 (n=222) HR,0.74a (95% CI, 0.58,0.93) P=0.0102 至少隨訪=19個月 中位10.3個月 (95% CI, 8.8,12.0) 中位15.7個月 (95% CI, 12.6,18.0) 0369121518212427 時間 (月) 0 10 20 30

40、40 50 60 70 80 90 100 OS(%) Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44 OS, PD-L1表達(dá)50%(TC)或 10%(IC) TC3或IC3; 16% 患者 a 未分層HR，b P值用于表述目的 TC, 腫瘤細(xì)胞; IC, 腫瘤浸潤免疫細(xì)胞; OS, 總體生存. Atezolizumab (n=72) 多西他賽 (n=65) HR,0.41a (95% CI, 0.27,0.64) P0.0001b 至少隨訪=19個月 中位8.9個月 (95% CI, 5.6,11.6) 中位20.5個月 (95% CI, 17.5,NE) 0369

41、121518212427 時間 (月) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 OS(%) Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44 組織類型亞組OS a 未分層HR，b P值用于表述目的 組織類型來自eCRF，OS，總體生存 Atezolizumab (n=112) 多西他賽 (n=110) HR,0.73a (95% CI, 0.54,0.98) P=0.0383b 至少隨訪=19個月 中位7.7個月 (95% CI, 6.3,8.9) 中位8.9個月 (95% CI, 7.4,12.8) 0369121518212427 時間 (

42、月) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 OS(%) HR,0.73a (95% CI, 0.60,0.89) P=0.0015b 至少隨訪=19個月 中位11.2個月 (95% CI, 9.3,12.6) 中位15.6個月 (95% CI, 13.3,17.6) 0369121518212427 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 OS(%) 時間 (月) Atezolizumab (n=313) 多西他賽 (n=315) Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44 磷癌非磷癌 肺鱗癌新靶點(diǎn)的研究結(jié)果無

43、驚喜 FGFR1擴(kuò)增者 AZD4547、Dovitinib: 療效欠佳而提前終止 FP1039/GSK3052230：目前數(shù)據(jù)有限 PI3K改變者 BKM120、Pictilisib的II期 :陰性 PDGFR抑制劑： Motesanib 的III期：毒性太大 DDR2突變者 入組慢而終止 S768R激酶結(jié)構(gòu)域突變尤其少見 PARP抑制劑： iniparib的III期：未達(dá)到主要研究終點(diǎn)而提前終止 IGF-IR抑制劑： figitumumab的III期：療效差且毒性大而提前終止 Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract

44、MINI13.04 免疫治療的未來充滿希望免疫治療的未來充滿希望 抗血管生成治療有望扮演重要角色抗血管生成治療有望扮演重要角色 總結(jié)總結(jié) 肺鱗癌總體發(fā)病率下降，常見基因擴(kuò)增肺鱗癌總體發(fā)病率下降，常見基因擴(kuò)增 很常見，如很常見，如FGFR、PI3K、EGFR等等 含鉑雙藥含鉑雙藥 化療是基石，化療是基石， 可選擇吉西他濱、白蛋白紫彬醇可選擇吉西他濱、白蛋白紫彬醇+鉑；鉑； 多西他賽多西他賽+奈達(dá)鉑，但療效有限奈達(dá)鉑，但療效有限 EGFR抗體各抗體各EGFR-TKI療效有限，療效有限， 生物標(biāo)專物的選擇還需繼續(xù)探索生物標(biāo)專物的選擇還需繼續(xù)探索 謝謝您的聆聽謝謝您的聆聽 仍仍然是晚期然是晚期NSCLC的一個重要類型的一個重要類型 組織學(xué)亞型與吸煙狀態(tài)顯組織學(xué)亞型與吸煙狀態(tài)顯 著相關(guān)著相關(guān) 近近20年肺癌主要組織學(xué)類年肺癌主要組織學(xué)類 型已從鱗癌變?yōu)橄侔┬鸵褟镊[癌變?yōu)橄侔?組織學(xué)類型在非小細(xì)胞肺組織學(xué)類型在非小細(xì)胞肺 癌中作用日趨重要癌中作用日趨重要 免疫組化可協(xié)助疑難病例免疫組化可協(xié)助疑難病例