兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治指南課件

1、兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 1 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診 斷和防治指南斷和防治指南 ( (供討論供討論) ) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)感染學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)感染學(xué)組和 全國(guó)臨床病毒感染協(xié)作組全國(guó)臨床病毒感染協(xié)作組 (2008(2008年年1111月，廣東省中山市）月，廣東省中山市） 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 2 我國(guó)是人巨細(xì)胞病毒我國(guó)是人巨細(xì)胞病毒(HCMV)(HCMV)感染的高發(fā)流行地感染的高發(fā)流行地 區(qū)，原發(fā)性區(qū)，原發(fā)性HCMVHCMV感染多發(fā)生于嬰幼兒時(shí)期。感染多發(fā)生于嬰幼兒時(shí)期。 HCMVHCMV是引起病理性和生理性免疫低下人群發(fā)生是引起病

2、理性和生理性免疫低下人群發(fā)生 疾病的常見病原，亦是導(dǎo)致艾滋病和器官骨疾病的常見病原，亦是導(dǎo)致艾滋病和器官骨 髓移植病人嚴(yán)重疾病和增加病死率的量要病因。髓移植病人嚴(yán)重疾病和增加病死率的量要病因。 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 3 一、生物學(xué)特性和致病性一、生物學(xué)特性和致病性 HCMVHCMV屬皰疹病毒屬皰疹病毒B B亞科，具有嚴(yán)格種屬特異性，亞科，具有嚴(yán)格種屬特異性， 只能感染人類。只能感染人類。 HCMVHCMV具有增殖緩慢和潛伏具有增殖緩慢和潛伏-活化的生物學(xué)特性，活化的生物學(xué)特性， 一旦感染，將終身存在于體內(nèi)。一旦感染，將終身存在于體內(nèi)。 HCMVHCMV基因呈時(shí)序級(jí)聯(lián)表達(dá)，感染細(xì)

3、胞后依次表達(dá)基因呈時(shí)序級(jí)聯(lián)表達(dá)，感染細(xì)胞后依次表達(dá) 即刻早期抗原即刻早期抗原(IEA(IEA；感染后；感染后1 1小時(shí)開始表達(dá)小時(shí)開始表達(dá)) )、 早期抗原早期抗原(EA(EA；感染后；感染后2 24 4小時(shí)開始表達(dá)小時(shí)開始表達(dá)) )、 晚期抗原晚期抗原(LA(LA；感染后；感染后6 62424小時(shí)開始表達(dá)小時(shí)開始表達(dá)) )即結(jié)即結(jié) 構(gòu)抗原。構(gòu)抗原。 生物學(xué)特性生物學(xué)特性 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 4 產(chǎn)毒性感染，即活動(dòng)性感染：病毒在宿主細(xì)胞核產(chǎn)毒性感染，即活動(dòng)性感染：病毒在宿主細(xì)胞核 內(nèi)復(fù)制，重者產(chǎn)生核內(nèi)包涵體，引起細(xì)胞病變，內(nèi)復(fù)制，重者產(chǎn)生核內(nèi)包涵體，引起細(xì)胞病變， 受染細(xì)胞溶

4、解死亡；輕者無(wú)包涵體形成，可轉(zhuǎn)變受染細(xì)胞溶解死亡；輕者無(wú)包涵體形成，可轉(zhuǎn)變 為潛伏感染。為潛伏感染。 潛伏感染：病毒潛伏在某些細(xì)胞潛伏感染：病毒潛伏在某些細(xì)胞( (巨噬細(xì)胞、淋巴巨噬細(xì)胞、淋巴 細(xì)胞和分泌腺細(xì)胞等細(xì)胞和分泌腺細(xì)胞等) )內(nèi)，病毒不復(fù)制，不能分離內(nèi)，病毒不復(fù)制，不能分離 到病毒和檢出病毒抗原等復(fù)制性標(biāo)志物，僅能檢到病毒和檢出病毒抗原等復(fù)制性標(biāo)志物，僅能檢 出出HCMV DNAHCMV DNA。當(dāng)機(jī)體免疫抑制時(shí)潛伏病毒可活化。當(dāng)機(jī)體免疫抑制時(shí)潛伏病毒可活化 增殖，形成產(chǎn)毒性感染。增殖，形成產(chǎn)毒性感染。 細(xì)胞轉(zhuǎn)化：細(xì)胞轉(zhuǎn)化：HCMVHCMV基因整合至細(xì)胞基因整合至細(xì)胞DNADNA內(nèi)，

5、并可表達(dá)內(nèi)，并可表達(dá) 病毒抗原，細(xì)胞因而發(fā)生轉(zhuǎn)化和增生。病毒抗原，細(xì)胞因而發(fā)生轉(zhuǎn)化和增生。 不全感染：不全感染：HCMVHCMV有少量復(fù)制，可使細(xì)胞功能產(chǎn)生有少量復(fù)制，可使細(xì)胞功能產(chǎn)生 障礙，但無(wú)或極少發(fā)生細(xì)胞形態(tài)改變。障礙，但無(wú)或極少發(fā)生細(xì)胞形態(tài)改變。 生物學(xué)特性生物學(xué)特性 HCMVHCMV感染類型感染類型 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 5 HCMVHCMV的細(xì)胞和組織嗜性非常廣泛，任何器官都能受的細(xì)胞和組織嗜性非常廣泛，任何器官都能受 到感染。到感染。 HCMVHCMV組織嗜性與宿主年齡及免疫狀況密切相關(guān)。組織嗜性與宿主年齡及免疫狀況密切相關(guān)。 胎兒和新生兒期：胎兒和新生兒期：神經(jīng)

6、細(xì)胞和唾液腺對(duì)神經(jīng)細(xì)胞和唾液腺對(duì)HCMVHCMV最為敏感，最為敏感， 網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)也常受累。網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)也常受累。 年長(zhǎng)兒和成人：年長(zhǎng)兒和成人：免疫正常時(shí)，無(wú)論原發(fā)或再發(fā)感染，免疫正常時(shí)，無(wú)論原發(fā)或再發(fā)感染， 病毒多局限于唾液腺和腎臟，少數(shù)原發(fā)癥狀性感病毒多局限于唾液腺和腎臟，少數(shù)原發(fā)癥狀性感 染者可累及淋巴細(xì)胞；免疫抑制個(gè)體，肺部最常被染者可累及淋巴細(xì)胞；免疫抑制個(gè)體，肺部最常被 侵及，并常造成廣泛組織、器官的播散型感染。侵及，并常造成廣泛組織、器官的播散型感染。 眼內(nèi)和顱內(nèi)眼內(nèi)和顱內(nèi)HCMVHCMV感染主要見于宮內(nèi)感染、免疫缺陷者。感染主要見于宮內(nèi)感染、免疫缺陷者。 HCMVHCMV的細(xì)胞

7、和組織嗜性的細(xì)胞和組織嗜性 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 6 HCMVHCMV是弱致病因子，對(duì)免疫正常的健康個(gè)體并是弱致病因子，對(duì)免疫正常的健康個(gè)體并 不具明顯毒力，絕大多數(shù)表現(xiàn)為無(wú)癥狀或亞臨不具明顯毒力，絕大多數(shù)表現(xiàn)為無(wú)癥狀或亞臨 床型感染；病毒具有多種逃逸宿主免疫攻擊和床型感染；病毒具有多種逃逸宿主免疫攻擊和 免疫監(jiān)視的途徑，使其侵入機(jī)體后得以長(zhǎng)期存免疫監(jiān)視的途徑，使其侵入機(jī)體后得以長(zhǎng)期存 在。在。 有有HCMVHCMV復(fù)制并不總代表有疾病過程，當(dāng)有免復(fù)制并不總代表有疾病過程，當(dāng)有免 疫抑制疫抑制( (生理性或病理性）時(shí)才易引起生理性或病理性）時(shí)才易引起HCMVHCMV感染感染 性

8、疾病。性疾病。 HCMVHCMV致病性致病性 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 7 感染者是唯一傳染源，感染者是唯一傳染源，HCMVHCMV存在于鼻咽存在于鼻咽 分泌物、尿、宮頸及陰道分泌物、乳汁、分泌物、尿、宮頸及陰道分泌物、乳汁、 精液、眼淚和血中。精液、眼淚和血中。 原發(fā)感染尤其是先天感染者可特續(xù)排原發(fā)感染尤其是先天感染者可特續(xù)排 毒數(shù)年之久；再發(fā)感染者可間歇排毒。毒數(shù)年之久；再發(fā)感染者可間歇排毒。 1 1、 傳傳 染染 源源 二、二、HCMVHCMV感染的流行病學(xué)感染的流行病學(xué) 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 8 母嬰傳播：先天感染母嬰傳播：先天感染( (經(jīng)胎盤傳播經(jīng)胎盤傳播

9、) )和圍生期感和圍生期感 染染( (產(chǎn)時(shí)或母乳產(chǎn)時(shí)或母乳) )。母乳排病毒高峰期為產(chǎn)后。母乳排病毒高峰期為產(chǎn)后 2 21313周，哺乳時(shí)間超過周，哺乳時(shí)間超過1 1個(gè)月易導(dǎo)致嬰兒感染。個(gè)月易導(dǎo)致嬰兒感染。 水平傳播：主要通過密切接觸和醫(yī)源性傳播如水平傳播：主要通過密切接觸和醫(yī)源性傳播如 輸入帶病毒血制品和移植帶病毒器官或骨髓。輸入帶病毒血制品和移植帶病毒器官或骨髓。 因嬰幼兒期存在高感染率和高排病毒率，故易因嬰幼兒期存在高感染率和高排病毒率，故易 發(fā)生托幼機(jī)構(gòu)內(nèi)傳播。發(fā)生托幼機(jī)構(gòu)內(nèi)傳播。 2 2、 傳傳 播播 途途 徑徑 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 9 人群普遍易感。人群普遍易感。

10、 發(fā)達(dá)國(guó)家，社會(huì)經(jīng)濟(jì)水準(zhǔn)較高人群發(fā)達(dá)國(guó)家，社會(huì)經(jīng)濟(jì)水準(zhǔn)較高人群HCMVHCMV抗體陽(yáng)抗體陽(yáng) 性率為性率為40406060，社會(huì)經(jīng)濟(jì)水準(zhǔn)較低人群則，社會(huì)經(jīng)濟(jì)水準(zhǔn)較低人群則 達(dá)達(dá)8080以上。以上。 發(fā)展中國(guó)家，發(fā)展中國(guó)家，8080在在3 3歲以前感染，成人感染歲以前感染，成人感染 率近率近100100。 我國(guó)一般人群我國(guó)一般人群HCMVHCMV抗體陽(yáng)性率為抗體陽(yáng)性率為86869696， 孕婦孕婦9595左右，嬰兒至周歲時(shí)已達(dá)左右，嬰兒至周歲時(shí)已達(dá)8080左右。左右。 3 3、人群易感性和流行狀況、人群易感性和流行狀況 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 10 三、三、HCMVHCMV感染的臨床

11、分類感染的臨床分類 根據(jù)感染來(lái)源分類根據(jù)感染來(lái)源分類 原發(fā)感染原發(fā)感染: :初次感染外源性初次感染外源性HCMVHCMV。 再發(fā)感染：潛伏病毒活化或再次感染外源性的不同病毒再發(fā)感染：潛伏病毒活化或再次感染外源性的不同病毒 株或更大劑量的同種病毒株。株或更大劑量的同種病毒株。 根據(jù)原發(fā)感染時(shí)間分類根據(jù)原發(fā)感染時(shí)間分類 先天性感染：于出生先天性感染：于出生14d14d內(nèi)內(nèi)( (含含14d)14d)，胎盤傳播所致。，胎盤傳播所致。 圍生期感染：于出生圍生期感染：于出生14d14d內(nèi)證實(shí)無(wú)內(nèi)證實(shí)無(wú)HCMVHCMV感染，生后第感染，生后第3 3 12W12W內(nèi)證實(shí)有內(nèi)證實(shí)有HCMVHCMV感染，經(jīng)產(chǎn)道、

12、感染性母乳或生后不久感染，經(jīng)產(chǎn)道、感染性母乳或生后不久 輸注帶病毒血制品獲得。輸注帶病毒血制品獲得。 生后感染或獲得性感染：在出生生后感染或獲得性感染：在出生12W12W后經(jīng)水平傳播途徑獲后經(jīng)水平傳播途徑獲 得得HCMVHCMV感染。感染。 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 11 根據(jù)臨床征象分類根據(jù)臨床征象分類 癥狀性感染：出現(xiàn)癥狀性感染：出現(xiàn)HCMVHCMV感染性疾病并排除其他感染性疾病并排除其他 病因。病變累及病因。病變累及2 2個(gè)或個(gè)或2 2個(gè)以上器官系統(tǒng)時(shí)稱全個(gè)以上器官系統(tǒng)時(shí)稱全 身性感染，多見于先天感染和免疫缺陷者身性感染，多見于先天感染和免疫缺陷者; ;若病若病 變主要集中于

13、某一器官或系統(tǒng)，如肝臟或肺臟變主要集中于某一器官或系統(tǒng)，如肝臟或肺臟 時(shí)，則稱時(shí)，則稱HCMVHCMV性肝炎或性肝炎或HCMVHCMV性肺炎。性肺炎。 無(wú)癥狀性感染無(wú)癥狀性感染 可有可有2 2種情況：患兒有種情況：患兒有HCMVHCMV感染證據(jù)但無(wú)癥狀感染證據(jù)但無(wú)癥狀 和體征；或雖無(wú)癥狀，卻有病變臟器體征和和體征；或雖無(wú)癥狀，卻有病變臟器體征和 或功能異常。后者又稱亞臨床型感染?；蚬δ墚惓?。后者又稱亞臨床型感染。 絕大多數(shù)兒童絕大多數(shù)兒童HCMVHCMV感染表現(xiàn)為無(wú)癥狀性或亞臨床感染表現(xiàn)為無(wú)癥狀性或亞臨床 型感染。型感染。 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 12 四、兒童四、兒童HCMVH

14、CMV感染性疾病的臨床特點(diǎn)感染性疾病的臨床特點(diǎn) 約約5 51010先天感染較為嚴(yán)重，尤其是原發(fā)性先天感染較為嚴(yán)重，尤其是原發(fā)性 HCMVHCMV感染母親所生嬰兒，常有多系統(tǒng)器官受損。感染母親所生嬰兒，常有多系統(tǒng)器官受損。 臨床上以黃疸臨床上以黃疸( (直接膽紅素升高為主直接膽紅素升高為主) )和肝脾大最和肝脾大最 常見。常見。 可有血小板減少性瘀斑，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累如頭可有血小板減少性瘀斑，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累如頭 小畸形、腦鈣化、感覺神經(jīng)性耳聾神經(jīng)肌肉障礙小畸形、腦鈣化、感覺神經(jīng)性耳聾神經(jīng)肌肉障礙 如肌張力低下或癱瘓和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎。外周血如肌張力低下或癱瘓和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎。外周血 異形淋巴細(xì)胞

15、增多，腦脊液蛋白增高和肝功能異異形淋巴細(xì)胞增多，腦脊液蛋白增高和肝功能異 常?？梢姼构蓽橡?、腭裂、膽道閉鎖、心血管畸常?？梢姼构蓽橡蕖㈦窳?、膽道閉鎖、心血管畸 形和多囊腎等畸形。形和多囊腎等畸形。 1 1、 先先 天天 性性 癥癥 狀狀 性性 感感 染染 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 13 先天性癥狀性感染嚴(yán)重者可死亡。先天性癥狀性感染嚴(yán)重者可死亡。 幸存者非神經(jīng)損害多可恢復(fù)，但神經(jīng)性損幸存者非神經(jīng)損害多可恢復(fù)，但神經(jīng)性損 害常不可逆，約害常不可逆，約9090有后遺癥包括智力障有后遺癥包括智力障 礙、感覺神經(jīng)性耳聾礙、感覺神經(jīng)性耳聾( (癥狀性感染發(fā)生率癥狀性感染發(fā)生率 2525505

16、0；無(wú)癥狀性感染；無(wú)癥狀性感染10101515，可呈，可呈 晚發(fā)性或進(jìn)行性加重晚發(fā)性或進(jìn)行性加重) )、神經(jīng)缺陷和眼部、神經(jīng)缺陷和眼部 異常等。異常等。 部分兒童可有語(yǔ)言障礙和學(xué)習(xí)困難。部分兒童可有語(yǔ)言障礙和學(xué)習(xí)困難。 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 14 多累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外臟器。圍生期感多累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外臟器。圍生期感 染者很少有后遺癥，但在早產(chǎn)兒和高危足月兒，染者很少有后遺癥，但在早產(chǎn)兒和高危足月兒， 特別是生后特別是生后2 2月內(nèi)開始排病毒的早產(chǎn)兒發(fā)生后月內(nèi)開始排病毒的早產(chǎn)兒發(fā)生后 遺癥危險(xiǎn)性增加。生后感染者不發(fā)生后遺缺陷。遺癥危險(xiǎn)性增加。生后感染者不發(fā)生后遺缺陷。 2 2

17、、 圍圍 生生 期期 及及 生生 后后 癥癥 狀狀 性性 感感 染染 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 15 HCMVHCMV肝炎肝炎 多見于嬰幼兒，尤其是嬰兒，可呈黃疸型多見于嬰幼兒，尤其是嬰兒，可呈黃疸型 或無(wú)黃疸型或亞臨床型。有輕中度肝大，?；驘o(wú)黃疸型或亞臨床型。有輕中度肝大，常 伴脾大；黃疸型常有不同程度淤膽；血清肝酶伴脾大；黃疸型常有不同程度淤膽；血清肝酶 輕中度升高。輕中度升高。 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 16 HCMVHCMV肺炎：肺炎： 多見于多見于4 4歲以下，尤其是幼嬰。多無(wú)發(fā)歲以下，尤其是幼嬰。多無(wú)發(fā) 熱，可有咳嗽、氣促、肋間凹陷，偶聞肺部熱，可有咳嗽、氣

18、促、肋間凹陷，偶聞肺部 啰啰音。音。x x線檢查多見彌漫性肺問質(zhì)病變，可線檢查多見彌漫性肺問質(zhì)病變，可 有支氣管周圍浸潤(rùn)伴肺氣腫和結(jié)節(jié)性浸潤(rùn)。有支氣管周圍浸潤(rùn)伴肺氣腫和結(jié)節(jié)性浸潤(rùn)。 部分病兒同時(shí)伴肝損害。部分病兒同時(shí)伴肝損害。 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 17 輸血后綜合征輸血后綜合征 多見于新生兒期輸血后感染者。臨床表多見于新生兒期輸血后感染者。臨床表 現(xiàn)多樣，可有發(fā)熱、黃疸、肝脾大、溶血性現(xiàn)多樣，可有發(fā)熱、黃疸、肝脾大、溶血性 貧血、血小板減少、淋巴細(xì)胞和異淋增多。貧血、血小板減少、淋巴細(xì)胞和異淋增多。 常見皮膚灰白色休克樣表現(xiàn)。亦可有肺炎征常見皮膚灰白色休克樣表現(xiàn)。亦可有肺炎征

19、 象，甚至呼吸衰竭。在早產(chǎn)兒，特別是極低象，甚至呼吸衰竭。在早產(chǎn)兒，特別是極低 體重兒病死率可達(dá)體重兒病死率可達(dá)2020以上。以上。 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 18 類傳染性單核細(xì)胞增多癥類傳染性單核細(xì)胞增多癥 多為青少年原發(fā)性癥狀性感染表現(xiàn)?？捎卸酁榍嗌倌暝l(fā)性癥狀性感染表現(xiàn)。可有 不規(guī)則發(fā)熱、不適、肌痛等，全身淋巴結(jié)腫大不規(guī)則發(fā)熱、不適、肌痛等，全身淋巴結(jié)腫大 較少見，滲出性咽炎極少，多在病程后期較少見，滲出性咽炎極少，多在病程后期( (發(fā)發(fā) 熱熱1 12 2周后周后) )出現(xiàn)典型血象改變出現(xiàn)典型血象改變( (白細(xì)胞總數(shù)達(dá)白細(xì)胞總數(shù)達(dá) lOlO202010109 9L L，淋巴

20、細(xì)胞，淋巴細(xì)胞5050，異淋，異淋55) )； 9090以上血清肝酶輕度增高，持續(xù)以上血清肝酶輕度增高，持續(xù)4 46 6周或更周或更 久，僅約久，僅約2525有肝脾大，黃疸極少見，嗜異性有肝脾大，黃疸極少見，嗜異性 抗體均為陰性?？贵w均為陰性。 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 19 最常表現(xiàn)為類傳染性單核細(xì)胞增多癥，但異淋少見。最常表現(xiàn)為類傳染性單核細(xì)胞增多癥，但異淋少見。 部分因免疫抑制治療有白細(xì)胞減少伴貧血和血小板減部分因免疫抑制治療有白細(xì)胞減少伴貧血和血小板減 少。少。 其次為肺炎，在骨髓移植者最為多見和嚴(yán)重。其次為肺炎，在骨髓移植者最為多見和嚴(yán)重。 HCMVHCMV肝炎在肝移植受

21、者常與急性排斥反應(yīng)同時(shí)存在，肝炎在肝移植受者常與急性排斥反應(yīng)同時(shí)存在， 以持續(xù)發(fā)熱，肝酶升高，高膽紅素血癥和肝衰竭為特以持續(xù)發(fā)熱，肝酶升高，高膽紅素血癥和肝衰竭為特 征。征。 腎移植者可發(fā)生免疫復(fù)合物性腎小球腎炎。腎移植者可發(fā)生免疫復(fù)合物性腎小球腎炎。 胃腸道疾病常見于艾滋病及骨髓、腎和肝移植者，病胃腸道疾病常見于艾滋病及骨髓、腎和肝移植者，病 變常累及整個(gè)胃腸道，內(nèi)鏡可見潰瘍，嚴(yán)重時(shí)見出血變常累及整個(gè)胃腸道，內(nèi)鏡可見潰瘍，嚴(yán)重時(shí)見出血 性和彌散性糜爛。性和彌散性糜爛。 還可發(fā)生腦膜腦炎、脊髓炎、周圍神經(jīng)病和多發(fā)性神還可發(fā)生腦膜腦炎、脊髓炎、周圍神經(jīng)病和多發(fā)性神 經(jīng)根炎等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。經(jīng)根炎等

22、神經(jīng)系統(tǒng)疾病。 3 3、 免免 疫疫 抑抑 制制 兒兒 童童 癥癥 狀狀 性性 感感 染染 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 20 五、五、HCMVHCMV感染性疾病的診斷感染性疾病的診斷 診斷診斷HCMVHCMV疾病首先需要尋找活動(dòng)性疾病首先需要尋找活動(dòng)性HCMVHCMV感感 染的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)染的實(shí)驗(yàn)室證據(jù) 病毒分離：是診斷活動(dòng)性病毒分離：是診斷活動(dòng)性HCMVHCMV感染的感染的“金標(biāo)金標(biāo) 準(zhǔn)準(zhǔn)”，采用小瓶培養(yǎng)技術(shù)檢測(cè)。，采用小瓶培養(yǎng)技術(shù)檢測(cè)。 病毒顆粒和巨細(xì)胞病毒包涵體病毒顆粒和巨細(xì)胞病毒包涵體( (陽(yáng)性率低陽(yáng)性率低) )。 病毒抗原，如病毒抗原，如IEAIEA、EAEA和和pp65pp

23、65等；等； 1 1、 活活 動(dòng)動(dòng) 性性 HCMV 感感 染染 證證 據(jù)據(jù) 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 21 特異性病毒基因：采用特異性病毒基因：采用RTRTPCRPCR法檢測(cè)法檢測(cè)HCMV HCMV mRNAmRNA或定量檢測(cè)或定量檢測(cè)DNADNA載量。載量。HCMV mRNAHCMV mRNA陽(yáng)性或高陽(yáng)性或高 HCMV DNAHCMV DNA載量提示活動(dòng)性載量提示活動(dòng)性HCMVHCMV感染，后者系列感染，后者系列 檢查有助于監(jiān)測(cè)免疫抑制個(gè)體檢查有助于監(jiān)測(cè)免疫抑制個(gè)體HCMVHCMV病毒活動(dòng)和病毒活動(dòng)和 高危病人如移植受者高危病人如移植受者HCMVHCMV疾病的早期診斷。疾病的早期

24、診斷。 特異性抗體：特異性特異性抗體：特異性IgGIgG抗體從陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)抗體從陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng) 性表明原發(fā)感染；雙份血清抗性表明原發(fā)感染；雙份血清抗HCMV IgGHCMV IgG滴度滴度 44倍增高或抗倍增高或抗HCMV IgMHCMV IgM陽(yáng)性提示近期活動(dòng)性陽(yáng)性提示近期活動(dòng)性 感染。注意感染。注意6 6個(gè)月內(nèi)嬰兒需除外胎傳特異性個(gè)月內(nèi)嬰兒需除外胎傳特異性IgGIgG 抗體。抗體。 假陰性假陰性：嚴(yán)重免疫缺陷者或幼嬰可出現(xiàn)特異性：嚴(yán)重免疫缺陷者或幼嬰可出現(xiàn)特異性 IgMIgM抗體假陰性?？贵w假陰性。 假陽(yáng)性假陽(yáng)性：體內(nèi)高水平：體內(nèi)高水平IgGIgG或類風(fēng)濕因子可致特異或類風(fēng)濕因子可致特異 性性I

25、gMIgM抗體假陽(yáng)性。抗體假陽(yáng)性。 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 22 疑是診斷：具備活動(dòng)性疑是診斷：具備活動(dòng)性HCMVHCMV感染的實(shí)驗(yàn)室證感染的實(shí)驗(yàn)室證 據(jù)，臨床上又出現(xiàn)據(jù)，臨床上又出現(xiàn)HCMVHCMV性疾病相關(guān)表現(xiàn)時(shí)。性疾病相關(guān)表現(xiàn)時(shí)。 從病變組織或特殊體液如腦脊液、肺泡灌洗從病變組織或特殊體液如腦脊液、肺泡灌洗 液中分離出液中分離出HCMVHCMV或檢出病毒抗原等病毒復(fù)制或檢出病毒抗原等病毒復(fù)制 標(biāo)志物是診斷標(biāo)志物是診斷HCMVHCMV性疾病的有力證據(jù)。性疾病的有力證據(jù)。 因唾液腺和腎臟（尿液）是無(wú)癥狀因唾液腺和腎臟（尿液）是無(wú)癥狀HCMVHCMV感染感染 者常見排毒部位，單從

26、這些組織中分離到病者常見排毒部位，單從這些組織中分離到病 毒或檢出病毒復(fù)制標(biāo)志物需謹(jǐn)慎解釋。毒或檢出病毒復(fù)制標(biāo)志物需謹(jǐn)慎解釋。 2 2、 HCMV 感感 染染 性性 疾疾 病病 的的 診診 斷斷 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 23 特殊部位特殊部位HCMV DNAHCMV DNA檢測(cè)有臨床診斷意義，如檢測(cè)有臨床診斷意義，如 艾滋病人腦脊液內(nèi)檢出艾滋病人腦脊液內(nèi)檢出HCMV DNAHCMV DNA可診斷中樞可診斷中樞 神經(jīng)系統(tǒng)感染；先天感染新生兒腦脊液內(nèi)檢神經(jīng)系統(tǒng)感染；先天感染新生兒腦脊液內(nèi)檢 出出HCMV DNAHCMV DNA提示神經(jīng)發(fā)育不良預(yù)后；眼玻璃提示神經(jīng)發(fā)育不良預(yù)后；眼玻璃

27、體液檢出體液檢出HCMV DNAHCMV DNA是是HCMVHCMV視網(wǎng)膜炎的證據(jù)。視網(wǎng)膜炎的證據(jù)。 新生兒和免疫抑制個(gè)體血清或血漿新生兒和免疫抑制個(gè)體血清或血漿HCMV DNAHCMV DNA 載量與載量與HCMVHCMV疾病嚴(yán)重程度和病毒播散有相關(guān)疾病嚴(yán)重程度和病毒播散有相關(guān) 性。性。 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 24 在診斷在診斷HCMVHCMV疾病時(shí)，要考慮到疾病時(shí)，要考慮到HCMVHCMV致病力弱，致病力弱， 人群中感染普遍、無(wú)癥狀性排病毒率高人群中感染普遍、無(wú)癥狀性排病毒率高( (原原 發(fā)感染者可排毒數(shù)年發(fā)感染者可排毒數(shù)年) )以及可與其它病原混以及可與其它病原混 合染或

28、與其他疾病伴隨存在等情況，注意排合染或與其他疾病伴隨存在等情況，注意排 除現(xiàn)癥疾病的其他常見病因；當(dāng)病情嚴(yán)重程除現(xiàn)癥疾病的其他常見病因；當(dāng)病情嚴(yán)重程 度不能完全用度不能完全用HCMVHCMV疾病解釋時(shí)尤應(yīng)注意尋找疾病解釋時(shí)尤應(yīng)注意尋找 其基礎(chǔ)疾病或伴隨疾病。其基礎(chǔ)疾病或伴隨疾病。 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 25 六、抗六、抗HCMVHCMV藥物療法藥物療法 用藥前需了解用藥前需了解 抗病毒治療對(duì)免疫抑制者是有益的?？共《局委煂?duì)免疫抑制者是有益的。 對(duì)患嚴(yán)重對(duì)患嚴(yán)重HCMVHCMV疾病的新生兒存在爭(zhēng)議。疾病的新生兒存在爭(zhēng)議。 免疫正常個(gè)體的無(wú)癥狀或輕度癥狀性免疫正常個(gè)體的無(wú)癥狀或輕度

29、癥狀性HCMVHCMV感感 染無(wú)需抗病毒治療。染無(wú)需抗病毒治療。 1 1、 抗抗 HCMV 藥藥 物物 應(yīng)應(yīng) 用用 指指 征征 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 26 主要應(yīng)用指征包括：主要應(yīng)用指征包括： 有明顯有明顯HCMVHCMV性疾病如黃疸型或淤膽型肝炎、性疾病如黃疸型或淤膽型肝炎、 間質(zhì)性肺炎、腦炎和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎間質(zhì)性肺炎、腦炎和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎( (可可 累及黃斑而致盲累及黃斑而致盲) )，尤其是免疫抑制個(gè)體，尤其是免疫抑制個(gè)體 如如AIDSAIDS患者。患者。 移植后預(yù)防性用藥。移植后預(yù)防性用藥。 有中樞神經(jīng)損傷的先天性有中樞神經(jīng)損傷的先天性CMVCMV感染患兒，感染患兒， 以

30、防止聽力損害惡化。以防止聽力損害惡化。 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 27 (1)(1)更昔洛韋更昔洛韋(Ganciclovir(Ganciclovir，GCV)GCV) GCVGCV是治療是治療CMVCMV感染相關(guān)疾病的首選藥物。感染相關(guān)疾病的首選藥物。 GCVGCV口服生物利用度僅為口服生物利用度僅為6 6，治療需靜脈，治療需靜脈 給藥，大部分以原藥形式從腎臟排除，腦給藥，大部分以原藥形式從腎臟排除，腦 脊液濃度通常為血漿濃度的脊液濃度通常為血漿濃度的25257070。 2 2、 常常 用用 抗抗 HCMV 藥藥 物物 使使 用用 方方 案案 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南

31、28 GCVGCV的使用方案的使用方案建議參照成人方案給予二期療建議參照成人方案給予二期療 法法 誘導(dǎo)治療：誘導(dǎo)治療：5mg5mgkg(kg(靜滴靜滴lhlh以上以上) )，q12hq12h，持續(xù)，持續(xù)2 2 3 3周；周； 維持治療：維持治療：5mg5mg kg kg ，qdqd，連續(xù)，連續(xù)5 57 7天，總療程天，總療程 3 34 4周。周。 若誘導(dǎo)治療若誘導(dǎo)治療3 3周病毒學(xué)檢查顯示無(wú)效，應(yīng)考慮周病毒學(xué)檢查顯示無(wú)效，應(yīng)考慮 耐藥毒株感染或繼發(fā)耐藥；耐藥毒株感染或繼發(fā)耐藥； 維持階段若疾病進(jìn)展，可考慮再次誘導(dǎo)治療；維持階段若疾病進(jìn)展，可考慮再次誘導(dǎo)治療； 若維持期免疫抑制因素未能消除如繼續(xù)

32、使用免若維持期免疫抑制因素未能消除如繼續(xù)使用免 疫抑制劑，應(yīng)延長(zhǎng)維持療程或免疫抑制期采用每疫抑制劑，應(yīng)延長(zhǎng)維持療程或免疫抑制期采用每 周周3 35 5次用藥，以避免病情復(fù)發(fā)。次用藥，以避免病情復(fù)發(fā)。 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 29 GCVGCV使用注意事項(xiàng)使用注意事項(xiàng) 用藥期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝腎功能用藥期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝腎功能 若黃疸明顯加重和肝功能惡化，血小板若黃疸明顯加重和肝功能惡化，血小板 252510109 9L L 、粒細(xì)胞下降至、粒細(xì)胞下降至0.50.510109 9L L 或減少至用藥前水平的或減少至用藥前水平的5050應(yīng)停藥。應(yīng)停藥。 粒細(xì)胞減少是可逆的，一般

33、在停藥后粒細(xì)胞減少是可逆的，一般在停藥后5 57 7天天 內(nèi)恢復(fù)，重者可給予粒細(xì)胞集落刺激因子，內(nèi)恢復(fù)，重者可給予粒細(xì)胞集落刺激因子， 若需再次治療，仍可使用原劑量或減量，或若需再次治療，仍可使用原劑量或減量，或 聯(lián)合應(yīng)用集落刺激因子以減輕骨髓毒性。聯(lián)合應(yīng)用集落刺激因子以減輕骨髓毒性。 有腎損害者應(yīng)減量，如腎透析患者劑量不超有腎損害者應(yīng)減量，如腎透析患者劑量不超 過過1.25mg1.25mgkgkg，每周，每周3 3次，在透析后用藥。次，在透析后用藥。 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 30 (2)(2)膦甲酸膦甲酸(Foscarnet(Foscarnet，F(xiàn)OSFOS或或PFA)PFA)

34、 FOSFOS口服生物利用度低，一般采用靜脈用藥，口服生物利用度低，一般采用靜脈用藥， 主要經(jīng)尿液排泄；主要經(jīng)尿液排泄；3030藥物沉積于骨、牙和藥物沉積于骨、牙和 軟骨中，并能迅速分布于腦脊液。軟骨中，并能迅速分布于腦脊液。 FOSFOS最大副作用是腎毒性。最大副作用是腎毒性。 兒童的藥物動(dòng)力學(xué)、安全性和效力資料有限，兒童的藥物動(dòng)力學(xué)、安全性和效力資料有限， 一般作為替代用藥，特別是單用一般作為替代用藥，特別是單用GCVGCV仍出現(xiàn)仍出現(xiàn) 疾病進(jìn)展時(shí)，可單用或與疾病進(jìn)展時(shí)，可單用或與GCVGCV聯(lián)用。聯(lián)用。 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 31 FOSFOS的使用方案的使用方案國(guó)外介紹

35、兒童參照成人方案國(guó)外介紹兒童參照成人方案 誘導(dǎo)治療：誘導(dǎo)治療：60mg60mgkgkg，Q8h(Q8h(持續(xù)靜滴持續(xù)靜滴lh)lh)，連，連 用用2 23 3周。周。 免疫抑制者需維持治療：免疫抑制者需維持治療：9090120mg120mgkgkg，Qd Qd 。 維持期間疾病進(jìn)展，則再次誘導(dǎo)或與維持期間疾病進(jìn)展，則再次誘導(dǎo)或與GCVGCV聯(lián)用。聯(lián)用。 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 32 (3)(3)纈更昔洛韋纈更昔洛韋(Valganciclovir)(Valganciclovir) 目前尚未對(duì)兒童用藥安全性進(jìn)行評(píng)估。主要目前尚未對(duì)兒童用藥安全性進(jìn)行評(píng)估。主要 副反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、骨髓

36、抑制副反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制( (血小板和粒血小板和粒 細(xì)胞減少、貧血細(xì)胞減少、貧血) )、中樞系統(tǒng)反應(yīng)、中樞系統(tǒng)反應(yīng)( (眩暈、頭眩暈、頭 痛、失眠等痛、失眠等) )等。等。 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 33 (4)(4)西多福韋西多福韋(Cidofovir(Cidofovir，CDV)CDV) 其優(yōu)勢(shì)在于在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定性更好，半衰期長(zhǎng)。其優(yōu)勢(shì)在于在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定性更好，半衰期長(zhǎng)。 但但CDVCDV副作用明顯，使其治療適應(yīng)范圍狹窄，副作用明顯，使其治療適應(yīng)范圍狹窄， 最常見毒副反應(yīng)是粒細(xì)胞減少最常見毒副反應(yīng)是粒細(xì)胞減少(15(15) )和不可和不可 逆的劑量依耐性腎毒性；還有潛在致癌性和逆的劑量依耐性腎毒性；還有潛在致癌性和 生殖毒性。生殖毒性。 兒童病例應(yīng)極其慎重選用。兒童病例應(yīng)極其慎重選用。 兒童巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治 指南 34 臨床評(píng)估：臨床評(píng)估：HCMVHCMV疾病的癥狀、體征和臟器疾病的癥狀、體征和臟器 功能改善。功能改善。 病毒學(xué)評(píng)估：病毒特異性抗原和病毒抗體病毒學(xué)評(píng)估：病毒特異性抗原和病毒抗體 滴度定量分析有助于評(píng)估抗病毒藥物療效。滴度定量