藥物性肝損傷版指南

1、定義 藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類 處方或非處方的化學藥物、生 物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、 天然藥（NM）、保健品 （HP）、膳食補充劑（DS）及 其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā) 的肝損傷。 已知1100 多種藥物 引起DILI 抗 腫 瘤 藥 物 激 素 類 藥 物 解 熱 鎮(zhèn) 痛 藥 DS 抗 感 染 藥 物 生 物 制 劑 TCM 心血管藥物 NM 代謝性疾病 用藥 神經(jīng)系統(tǒng)用 藥 抗 結 核 藥 物 HP 相關概念 TCM 是指在我國中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學理論指導下生產(chǎn)和使用的 各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和復方中成藥。 NM

2、是指應用現(xiàn)代醫(yī)藥理論和技術制備的天然藥用物質(zhì)及其制劑。 2014年美國胃腸病學會（ACG）出臺了全球首個針對特異質(zhì)型 DILI（IDILI）的臨床指南 涉及涉及 DILIDILI 的風的風 險因險因 素、素、 診斷診斷 / /鑒鑒 別診別診 斷、斷、 再激再激 發(fā)、發(fā)、 治療治療 等各等各 方面方面 背景背景 流行病學流行病學 危險因素危險因素 發(fā)病機制發(fā)病機制 臨床分型和表現(xiàn)臨床分型和表現(xiàn) 實驗室、影像學和病理檢查實驗室、影像學和病理檢查 診斷、鑒別診斷診斷、鑒別診斷 治療治療 預后預后 預防、管理和展望預防、管理和展望 藥物學肝損害的流行病學 2002年法國報道DILI 年發(fā)病率約為13.

3、9/100 000 2013年冰島報道DILI年發(fā)病率約為19.1/100 000 美國在新英格蘭雜志報道： 占住院肝病患者的2%-5% 占成人肝病患者的10% 占爆發(fā)性肝衰竭的25%-50% Victor J.Navarro,N Engl J Med 2006:354:731-739 藥物學肝損害的流行病學 我國DILI 占住院肝病患者的1%-5% 急性肝炎患者的10% 占爆發(fā)性肝炎患者的12.2% 我國目前報道的DILI發(fā)病率主要來自相關醫(yī)療機構的住院或門診 患者，其中急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%；由于缺乏面 向普通人群的大規(guī)模DILI流行病學數(shù)據(jù)，故尚不清楚DILI在人群中

4、 的確切發(fā)病率。 引起引起DILIDILI的藥物的藥物 7 藥物藥物比例（比例（%） 傳統(tǒng)中藥傳統(tǒng)中藥23 抗感染藥抗感染藥17.6 抗腫瘤藥抗腫瘤藥15 激素類藥激素類藥 14 心血管藥心血管藥10 NSAIDs8.7 免疫抑制劑免疫抑制劑4.7 鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物2.6 中草(成)藥所致DILl以 中成藥常見，單一用藥 以雷公藤及土三七多見； 抗腫瘤藥物所致 DILl 多 以化療聯(lián)合用藥多見。 兩類文獻中，中草(成)藥 和保健品引起的DILl均 在20左右，單獨報道 的藥物多為何首烏、菊 三七、黃藥子。 NSAIDs肝毒性肝毒性 對乙酰氨基酚-通常通常1g以下不發(fā)生肝損；

5、以下不發(fā)生肝損； 5g肝損發(fā)生率很??；肝損發(fā)生率很??； 10g引起肝功能衰竭；引起肝功能衰竭； 藥物名稱藥物名稱發(fā)生頻率發(fā)生頻率主要病變主要病變毒性機制毒性機制 潛伏期潛伏期 對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚劑量相關劑量相關壞死壞死直接毒作用直接毒作用1 13 3天天 阿司匹林阿司匹林劑量相關劑量相關 壞死（局灶）壞死（局灶） 直接毒作用直接毒作用數(shù)周數(shù)周 雙氯芬酸雙氯芬酸少見少見壞死壞死免疫易感性免疫易感性數(shù)周數(shù)周 數(shù)月數(shù)月 布洛芬布洛芬罕見罕見壞死壞死免疫易感性免疫易感性1 15 5周周 萘普生萘普生罕見罕見壞死壞死？1 15 5周周 危險因素危險因素 宿主因素宿主因素 遺傳因素遺傳因素 非遺傳因

6、素非遺傳因素 藥物因素藥物因素化學性質(zhì)、相互作用化學性質(zhì)、相互作用 環(huán)境因素環(huán)境因素飲酒飲酒 危險因素 危險因素 1. 宿主因素包括遺傳學因素和非遺傳學因素。 遺傳學因素遺傳學因素：主要是指藥物代謝酶、藥物轉運蛋白和人類白細胞抗原系 統(tǒng)（HLA）等的基因多態(tài)性與DILI相關。不同種族的患者對DILI的易感性可 能存在差異。 非遺傳學因素非遺傳學因素： 年齡：高齡可能是DILI的重要易感因素。冰島前瞻性研究提示，高齡患者 的處方量增加可能是其DILI發(fā)生率相對較高的一個因素。 性別：女性可能對某些藥物，如米諾環(huán)素、甲基多巴等表現(xiàn)出更高的易 感性，且易于呈現(xiàn)慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特點。TC

7、M-NM-HP-DS引 起的肝損傷在女性中也更多見。 危險因素 妊娠：妊娠期DILI常見可疑藥物有甲基多巴、肼苯達嗪、抗生素、丙基硫 氧嘧啶（PTU）及抗逆轉錄病毒藥物（ART）等。PTU可致孕婦暴發(fā)性肝炎， 病死率高，F(xiàn)DA已給予黑框警示。 基礎疾?。河新愿尾』A的患者更易發(fā)生DILI的證據(jù)有限。但一旦發(fā)生， 出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風險更高。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV） 或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗結核藥發(fā)生DILI的風險。人類 免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影響HIV感染者DILI 發(fā)病率和病死率的重要因素。 自身免疫性肝病也可能增加患者

8、對DILI的易感性，特別是使慢性DILI的發(fā)生 風險增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的 風險。糖尿病是某些藥物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病與DILI嚴 重程度獨立相關。腫瘤及心臟病也是慢性DILI的可能危險因素。 危險因素 2.藥物因素 化學性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用?？捎绊慏ILI的潛伏 期、臨床表型、病程和結局。一種藥物可改變其他藥物的吸收、分 布、代謝、排泄和藥理作用。藥物相互作用是臨床上DILI風險增加 不容忽視的因素，如當抗結核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗 痙攣藥、氟烷或對乙酰氨基酚等藥物同時使用時，DILI的發(fā)生率將 增加

9、。中藥材種植和炮制等過程中的污染也是增加DILI發(fā)生風險的 重要因素。 危險因素 3.環(huán)境因素 過量飲酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及異煙肼等引起DILI 的風險。吸煙對DILI易感性的影響尚不清楚。 肝臟對藥物毒性的耐受、適應與易感性 耐受性：是指藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學證據(jù)。 適應性：是指藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學證據(jù)，但繼續(xù)用藥生化學 指標恢復正常。 易感性：是指在藥物治療過程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不能呈現(xiàn)適應性緩 解。 肝臟對藥物毒性的耐受、適應與易感性是不同個體對同一藥物肝毒性的不 同反應。 發(fā)病機制發(fā)病機制 15 藥物藥物 毒性代謝物毒性代謝物 肝損害（固

10、有型肝毒性）肝損害（固有型肝毒性） n藥物直接肝毒性藥物直接肝毒性 n藥物間接肝毒性藥物間接肝毒性 藥物的直接肝毒性可進一步引起免疫和炎癥應答等其他 肝損傷機制 藥物在肝內(nèi)生物轉化藥物在肝內(nèi)生物轉化 肝毒性藥物（特異質(zhì)型肝毒性）肝毒性藥物（特異質(zhì)型肝毒性） n超敏反應超敏反應 n代謝特異質(zhì)性代謝特異質(zhì)性 肝肝 免疫損傷免疫損傷 毒性損傷毒性損傷 發(fā)病機制 固有型肝毒性特點： 短期內(nèi)（數(shù)日）引起急性肝損害 劑量相關 個體敏感性無關 復制成動物模型 多可預測性 發(fā)病機制 固有型固有型 釋出釋出 酶類酶類 藥物藥物 大分子蛋白共價結合大分子蛋白共價結合 肝細胞肝細胞 P450 親電子基團親電子基團

11、自由基自由基 氧自由基（氧自由基（O2） 膜破壞膜破壞 釋出溶酶體酶釋出溶酶體酶 損害肝細胞結損害肝細胞結 構和功能構和功能 Ca+自穩(wěn)機制自穩(wěn)機制 膜泵系統(tǒng)膜泵系統(tǒng) 線粒體線粒體 細胞骨架破壞細胞骨架破壞 細胞死亡細胞死亡 發(fā)病機制 特異質(zhì)型肝毒性特點：特異質(zhì)型肝毒性特點： 劑量無關劑量無關 個體敏感性有關個體敏感性有關 很難復制模型很難復制模型 引起肝病潛伏期變化大（數(shù)月）引起肝病潛伏期變化大（數(shù)月） 僅在少數(shù)患者產(chǎn)生肝損傷僅在少數(shù)患者產(chǎn)生肝損傷 發(fā)病機制 特異質(zhì)型特異質(zhì)型 氯烷氯烷 異煙肼異煙肼 苯妥英鈉苯妥英鈉 阿奇霉素阿奇霉素 氯丙嗪氯丙嗪 特定個體形成藥物代謝酶活性特定個體形成藥物

12、代謝酶活性毒性代謝物毒性代謝物 常伴有發(fā)熱、關節(jié)痛、皮疹、酸性細胞常伴有發(fā)熱、關節(jié)痛、皮疹、酸性細胞（過敏機制）（過敏機制） 結合肝細胞表面大分子物質(zhì)抗體結合肝細胞表面大分子物質(zhì)抗體新抗原新抗原 損傷肝細胞損傷肝細胞 病理 病理 病理 23 DILI的臨床分型 基于發(fā)病機制的分型：固有型DILI和特異質(zhì)型DILI（IDILI） 超敏性：通常起病較快（用藥后16周），臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等， 再次用藥可快速導致肝損傷。 自身免疫性：發(fā)生緩慢，體內(nèi)可能出現(xiàn)多種自身抗體，可表現(xiàn)為慢性自身免疫性肝炎（AIH） 或類似原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等自身免疫

13、性肝病，多無 發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等表現(xiàn)。 特異質(zhì)型DILI 免疫特異質(zhì) 性DILI 遺傳特異質(zhì)性 DILI 超敏性 自身免疫性 DILI的臨床分型 基于病程的分型：急性DILI和慢性DILI 慢性DILI定義為：DILI發(fā)生6個月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持 續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學和組織學證據(jù)。 急性DILI占絕大多數(shù)，其中6%20%可發(fā)展為慢性。 膽汁淤積型DILI相對易于進展為慢性。 DILI的臨床分型 基于受損靶細胞類型的分型：肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝 血管損傷型 肝損類型肝損類型ALT或或ALP R（ALT實測值實測值/ALT

14、 ULN）/（ALP實測值實測值/ALP ULN） 肝細胞型肝細胞型僅有僅有ALT正常上限正常上限2倍倍 或或 R 5 膽汁瘀積型膽汁瘀積型僅有僅有ALP正常上限正常上限2倍倍 或或 R 2 混合型混合型ALT、ALP均均正常上限正常上限2倍倍 和和 R 25 肝血管損傷型肝血管損傷型 若ALT和ALP達不到上述標準，則稱為“肝臟生化學檢查異?！?DILI的臨床表現(xiàn) 急性急性DILI 臨床表現(xiàn)通常無特異性 潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長達數(shù)月 多數(shù)患者可無明顯癥狀 血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適 淤膽明顯者可有全身皮膚

15、黃染、大便顏色變淺和瘙癢等 少數(shù)患者發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多、關節(jié)酸痛等過敏 表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn) 病情嚴重者可出現(xiàn)ALF或SALF DILI的臨床表現(xiàn) 慢性DILI 在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH 樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。 少數(shù)患者還可出現(xiàn)肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病（SOS/VOD）及肝臟 腫瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。 實驗室、影像和病理檢查 實驗室檢查 ALT、ALP、GGT 、Tbil、INR 新的生物標志物 目前僅有吡咯-蛋白加合物對土三七、N-乙?；?

16、對-苯醌亞胺 （NAPQI）和對乙酰氨基酚（APAP）-蛋白加合物對APAP引起的肝損 傷具有特異性，其他如CK-18Fr、高遷移率族B1蛋白（HMGB1）、 miR-122等多種新的或潛在生物標志物對DILI診斷和預后判斷的價 值尚不確定。 影像 超聲、CT、MRI 、ERCP 病理檢查 病理檢查 臨床和實驗室檢查仍不能確診，尤其AIH仍不能排除時 停藥后，生化指標仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象 停藥1-3個月，生化指標未降至峰值的50%或更低 懷疑慢性DILI或伴其他慢性肝?。–LD）時 長期使用某些可能導致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤 診斷和鑒別診斷 診斷難點：診斷難點： 發(fā)病發(fā)病時

17、間差異太大時間差異太大 臨床表現(xiàn)與用藥關系隱蔽臨床表現(xiàn)與用藥關系隱蔽 所謂所謂病因未定肝炎，非甲病因未定肝炎，非甲非戊肝炎非戊肝炎 忽視藥物性肝炎存在忽視藥物性肝炎存在 無很好確診方法和診斷無很好確診方法和診斷標準標準 診斷成立必須同時具備以下三點：診斷成立必須同時具備以下三點： 1.用藥史；用藥史； 2.肝損傷；肝損傷； 3.藥物與肝損傷之間的因果關系。藥物與肝損傷之間的因果關系。 診斷和鑒別診斷 需注意排除其他病因所致肝損傷。 當有基礎肝病存在時，疊加的 DILI 易被誤認為原有肝病的發(fā)作或加 重，需注意鑒別； 當有多種病因存在時，更難診斷 DILI。 診斷和鑒別診斷 推薦 RUCAM 因

18、果關系評分量表作為臨床實踐中 DILI 臨床診斷的 應用量表。8 分為極可能（Highly probable），68 分為很可 能（Probable），35 分為可能（Possible），12 分為不太可 能（Unlikely）， 0 分為可排除 因果關系評估方案 34 2021-7-13 診斷流程 DILI嚴重程度分級 0 0級：級：無肝損傷患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應 1 1級：級：輕度肝損傷 血清ALT和/或ALP呈可恢復性升高，TBil2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 mol/L），且INR1.5。 多數(shù)患者可適應。可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙

19、癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀 2 2級：級：中度肝損傷 血清ALT和/或ALP升高，TBil2.5 ULN，或雖無TBil升高但INR1.5。上述癥狀可有加重。 3 3級：級：重度肝損傷 血清ALT和/或ALP升高，TBil5 ULN（5 mg/dL），伴或不伴INR1.5。患者癥狀進一步加重，需 要住院治療，或住院時間延長 4 4級：級：急性肝衰竭 血清ALT和/或ALP升高，TBil10 ULN（10 mg/dL）或每日上升1.0 mg/dL，INR2.0或PTA40%， 可同時出現(xiàn)腹水或肝性腦病或與DILI相關的其他器官功能衰竭。 5 5級：級：致命 因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活

20、 診斷規(guī)范格式 完整的DILI診斷應包括病因、臨床類型、病程、RUCAM評分結 果及嚴重程度分級。 如：藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM9分（極可 能），嚴重程度3級。 DILI的治療 基本治療原則： 1. 及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物； 2. 應充分權衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導致肝損傷加重的風 險； 3. 根據(jù)DILI的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委煟?4. ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。 停藥原則停藥原則 美國FDA于2013年制定了藥物臨床試驗中藥物臨床試驗中出現(xiàn)DILI的停藥原則 （1）血清ALT或AST8 ULN； （2）A

21、LT或AST5 ULN，持續(xù)2周； （3）ALT或AST3 ULN，且TBil2 ULN或INR1.5； （4）ALT或AST3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹 疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多（5）。 為避免不必要的停藥，國際嚴重不良反應協(xié)會（iSAEC）于2011年 將DILI的生化學診斷標準生化學診斷標準建議調(diào)整為出現(xiàn)以下任一情況： （1）ALT5 ULN； （2）ALP2 ULN，特別是伴有5-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引 起的ALP升高； （3）ALT3 ULN且TBil2 ULN。 需要指出，此非非DILI的臨床診斷標準的臨床診斷標準，而主要是對治療決

22、策更具參 考意義。 藥物治療 治療藥物治療藥物作用機制作用機制 N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸解毒保肝、清除自由基解毒保肝、清除自由基 雙環(huán)醇雙環(huán)醇誘導細胞色素誘導細胞色素P450酶活性酶活性 甘草酸制劑甘草酸制劑控制肝臟炎癥控制肝臟炎癥 異甘草酸鎂異甘草酸鎂抗炎、保護肝細胞膜抗炎、保護肝細胞膜 熊去氧膽酸熊去氧膽酸* *促進膽汁酸轉運，促進膽石溶解和排出促進膽汁酸轉運，促進膽石溶解和排出 水飛薊素水飛薊素解毒，保護和穩(wěn)定肝細胞膜解毒，保護和穩(wěn)定肝細胞膜 腺甘蛋氨酸腺甘蛋氨酸解毒，促進膽汁分泌解毒，促進膽汁分泌 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素抗過敏、免疫抑制抗過敏、免疫抑制 低分子肝素低分子肝素抗凝抗凝

23、藥物治療 N-乙酰半胱氨酸 成人一般用法：50150 mg/（kgd），總療程不低于3 d。 APAP引起的固有型DILI (1A) 早期ALF患者 (1A) 糖皮質(zhì)激素 超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝 損傷藥物后生化指標改善不 明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應充分權衡治療收益和可能 (1B) 藥物治療 異甘草酸鎂 ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI (1A) 雙環(huán)醇、甘草酸制劑、水飛薊素 輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI (2B) 熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸 膽汁淤積型DILI (2B) 低分子肝素 肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD）早期應用 全國全國3030余家醫(yī)院參

24、與的余家醫(yī)院參與的 RCTRCT研究研究 超過超過800800余例余例DILIDILI患者患者 生物樣本的儲存生物樣本的儲存 全球首獲全球首獲DILIDILI適應癥的適應癥的 藥物，為藥物，為DILIDILI的干預性的干預性 研究做了有益的探索研究做了有益的探索 采用多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照設計。采用多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照設計。 合格受試者按合格受試者按3 3：1 1比例隨機分入試驗組和對照組，分別接受比例隨機分入試驗組和對照組，分別接受 試驗藥異甘草酸鎂注射液和對照藥硫普羅寧注射液治療。試驗藥異甘草酸鎂注射液和對照藥硫普羅寧注射液治療。 根據(jù)根據(jù)IIII期研究結果，療程

25、為期研究結果，療程為2 2周周。 IU/L 兩組兩組ALTALT、ASTAST（IU/L) IU/L) 中位數(shù)均有下降，甘美組顯著高于硫普羅中位數(shù)均有下降，甘美組顯著高于硫普羅 寧組，兩組間比較寧組，兩組間比較（P0.0001P0.0001） FAS（ALT） 試驗組ALT中位數(shù)從治療前140.6(IU/L) 下降到治療終點時的42.0(IU/L)，下降中 位數(shù)為89.0(IU/L)。 對照組從治療前的142.0(IU/L)下降到 治療終點時的79.0(IU/L)，下降中位數(shù)為 54.0(IU/L)。 FAS（AST） 試驗組AST的中位數(shù)從治療前的100.0(IU/L)下降到治療 終點時的2

26、6.0(IU/L)，下降中位數(shù)為69.0(IU/L)。 對照組從治療前的108.1(IU/L)下降到治療終點時的 40.0(IU/L)，下降中位數(shù)為45.0(IU/L)。 主要指標 治療 肝移植 對出現(xiàn)肝性腦病和嚴重凝血功能障礙的ALF/SALF，以及失代償性肝 硬化，可考慮肝移植。 DILI的預后 急性DILI預后良好； 慢性DILI好于非藥物性慢性肝損傷； 膽汁淤積型DILI停藥3個月3年恢復；少數(shù)患者預后不良； 藥物性ALF/SALF病死率高。 DILI的預后 重視Hys法則對DILI預后的重要判斷參考價值 Hys法則：若一種藥物在臨床期試驗中有患者出現(xiàn)血清ALT或 AST3 ULN和T

27、Bil2 ULN的肝細胞性黃疸，則約10%可發(fā)展為ALF。 DILI的預防 （1）對藥物肝毒性在說明書中給予黑框警示、警告和預防措施。 （2）上市后嚴密監(jiān)測藥物不良反應，在監(jiān)測和評價過程中充分引入藥物警 戒理念。 （3）遵循臨床指南合理用藥?？刂扑幬锾幏搅浚苊鉃E用藥物。 （4）用藥期間定期進行肝臟生化學檢測。 （5）加強用藥知情同意管理，促使患者對DILI保持警覺。 （6）加強安全用藥的公眾健康教育，特別是要消除TCM-NM-HP-DS無肝毒性 的錯誤認識。 展望 1）DILI 大數(shù)據(jù)庫的構建、完善和合理應用。 2）開展更多術語定義明確、診斷標準統(tǒng)一、設計規(guī)范、具有良好可比性的大規(guī)模、多中心

28、、前瞻性、隨機對照和合理干 預的臨床研究，推進對 DILI 病因、自然史、臨床表型、治療及預后的深入理解 3）應用基因組學、轉錄組學、蛋白組學及代謝組學等“組學（-omics）”技術評估 DILI 發(fā)病前后及個體之間相關遺傳 學、免疫學、分子生物學及生物化學事件的變化，對海量信息進行科學的統(tǒng)計處理，探討 DILI 信號轉導及調(diào)控模式 的特異性上游事件和非特異性下游事件的發(fā)生條件及其內(nèi)在關聯(lián)，推動對DILI 發(fā)病機制的深入研究，并從中篩選具有 良好敏感性和特異性的“DILI 易感性 BM”和“DILI 特異性 BM”，以便早期識別對特定藥物的潛在易感者、適應者 和耐受者，提高對 DILI 進行預

29、測、預警、預防和診斷、評估及預后判斷的準確性。 4）不同病因所致肝損傷的共性和個性問題。 5）基于新的診斷標志物研發(fā)新的 DILI 診斷量表或評估系統(tǒng)，突破目前方法的局限性。 6）研發(fā)更適合中國人群的 DILI 生化學診斷標準，優(yōu)化發(fā)生 DILI 后的停藥標準。 7）研發(fā)更為有效的 DILI 治療藥物和治療模式。 謝謝！謝謝！ 病理檢查 臨床和實驗室檢查仍不能確診，尤其AIH仍不能排除時 停藥后，生化指標仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象 停藥1-3個月，生化指標未降至峰值的50%或更低 懷疑慢性DILI或伴其他慢性肝?。–LD）時 長期使用某些可能導致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤 診斷和鑒別

30、診斷 需注意排除其他病因所致肝損傷。 當有基礎肝病存在時，疊加的 DILI 易被誤認為原有肝病的發(fā)作或加 重，需注意鑒別； 當有多種病因存在時，更難診斷 DILI。 因果關系評估方案 57 DILI嚴重程度分級 0 0級：級：無肝損傷患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應 1 1級：級：輕度肝損傷 血清ALT和/或ALP呈可恢復性升高，TBil2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 mol/L），且INR1.5。 多數(shù)患者可適應。可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀 2 2級：級：中度肝損傷 血清ALT和/或ALP升高，TBil2.5 ULN，或雖無TBil升高但INR