抗栓藥物在冠心病患者中的合理應(yīng)用

1、抗栓藥物在冠心病患者中的合理應(yīng)用首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 作者：史旭波血栓是由纖維蛋白和血細(xì)胞組成的，可發(fā)生于心血管系統(tǒng)的多個(gè)部位，包括靜脈、動(dòng)脈、心臟和微循環(huán)。血流動(dòng)力學(xué)因素明顯影響血栓中細(xì)胞和纖維蛋白的相對(duì)含量，因此動(dòng)脈血栓和靜脈血栓的組成并不相同。動(dòng)脈血栓是在高速血流的條件下形成的，其成分主要為細(xì)纖維蛋白絲纏繞的血小板凝塊,顏色灰白、質(zhì)地較硬，稱為白色血栓。而靜脈血栓形成于血流郁滯區(qū)，主要由紅細(xì)胞和大量散在的纖維蛋白組成，另外還有數(shù)量較少的血小板，稱為紅色血栓。中等血流速度區(qū)的血栓由紅細(xì)胞、血小板以及纖維蛋白混合組成，稱為混合血栓。而纖維素性血栓多見(jiàn)于微循環(huán)血管內(nèi)，主要由纖維素構(gòu)成。

2、 血小板活化與凝血系統(tǒng)激活在冠狀動(dòng)脈血栓形成過(guò)程中具有重要作用，這兩個(gè)基本機(jī)制在體內(nèi)緊密聯(lián)系，因?yàn)槟到y(tǒng)激活后產(chǎn)生的凝血酶，是一個(gè)強(qiáng)有力的血小板活化因子，血小板活化后又將促進(jìn)凝血過(guò)程。抗栓治療應(yīng)針對(duì)凝血酶和血小板兩個(gè)環(huán)節(jié)，分別稱為抗凝治療和抗血小板治療。臨床上最常使用的抗血小板藥物包括阿司匹林、ADP受體拮抗劑（噻氯匹定、氯吡格雷）和血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑（阿昔單抗等）；使用最多的抗凝藥物包括肝素、低分子肝素、水蛭素及其衍生物、口服抗凝藥物華法林等?？鼓齽┖脱“骞δ芤种扑幠軌蛴行У仡A(yù)防和治療冠狀動(dòng)脈血栓形成，而且臨床試驗(yàn)的結(jié)果也表明這兩類藥物都顯著的療效。 第一節(jié) 冠心病患

3、者的抗血小板治療 一、血小板的粘附、激活、聚集 血小板在維持血管完整性方面起著關(guān)鍵性的作用。血管受損后，血小板通過(guò)vWF立即粘附于所暴露的內(nèi)皮下成份。血小板-血管內(nèi)皮的相互作用引起了包括血小板激活的一系列反應(yīng)。血小板激活后通過(guò)釋放顆粒成份，趨化更多的血小板，最終形成一層血小板膜黏附于受損的血管表面，隨后血小板之間相互聯(lián)結(jié)，發(fā)生血小板的聚集。聚集的血小板逐漸增多直至出血停止。血小板激活后形態(tài)發(fā)生明顯變化，膜磷脂蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，以提供最有效的膜表面供凝血因子進(jìn)行凝血反應(yīng)。血小板聚集是由血小板膜GPIIb/IIIa受體介導(dǎo)的，通過(guò)纖維蛋白原將血小板聯(lián)接在一起而形成血栓的骨架。GPIIb/IIIa受

4、體除了其在血小板聚集方面的主要作用外，它亦參與血小板的粘附。形成富含血小板的白栓子是血管損傷后最初的止血反應(yīng)，然后纖維蛋白交織在血小板骨架間形成一種細(xì)網(wǎng)，其間網(wǎng)羅有白細(xì)胞和大量的紅細(xì)胞，最后形成不滲透的牢固的栓子。 二、抗血扳藥物的作用特點(diǎn) 1阿司匹林 大量臨床試驗(yàn)已證實(shí)了阿司匹林在心血管疾病治療中無(wú)可爭(zhēng)議的地位。阿司匹林通過(guò)使環(huán)氧化酶失活，而抑制血小板激活劑血栓素A2的合成。體內(nèi)共有兩種環(huán)氧化酶，環(huán)氧化酶-1和環(huán)氧化酶-2。血小板中只有環(huán)氧化酶-1，由于血小板是無(wú)核細(xì)胞，沒(méi)有重新合成還氧化酶的能力，一旦酶的活性被抑制，其作用可持續(xù)至血小板的整個(gè)壽命周期。環(huán)氧化酶-2存在于內(nèi)皮等有核細(xì)胞中，介

5、導(dǎo)前列環(huán)素的合成，阿司匹林對(duì)此酶也有抑制作用，但內(nèi)皮細(xì)胞具有重新合成該酶的能力，因此常規(guī)劑量下的阿司匹林對(duì)具有抗栓作用的前列環(huán)素的表達(dá)影響較小。血栓素A2只是90多種血小板激活劑中的一種，因此一般認(rèn)為阿司匹林是一種相對(duì)弱的血小板拮抗劑。 阿司匹林口服后迅速被胃及小腸吸收，大約30-40分鐘血漿濃度達(dá)到高峰。腸溶制劑需3-4小時(shí)血漿濃度方可達(dá)到高峰。血漿半衰期大約15-20分鐘。盡管阿司匹林迅速?gòu)难貉h(huán)中消失，但一旦作用于血小板，其對(duì)環(huán)氧化酶的抑制是持久的，除非有新的血小板合成。循環(huán)的血小板每日更新約10%，因此停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢復(fù)正常。 臨床上有一部分患者

6、應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿司匹林卻無(wú)明顯療效，仍有血栓事件發(fā)生。這樣就提出一個(gè)問(wèn)題，是否這些病人存在阿司匹林抵抗。準(zhǔn)確定義阿司匹林抵抗是一個(gè)難題，沒(méi)有100%有效的藥物，人們并未期盼阿司匹林可以防止所有的血栓事件，但是應(yīng)該明確哪一部分病人應(yīng)用阿司匹林時(shí)療效較差，這些病人可能存在阿司匹林抵抗。對(duì)于服用阿司匹林而再次發(fā)生血栓事件的情況有幾種解釋。即使阿司匹林有效地抑制了血栓素A2介導(dǎo)的血小板聚集，阿司匹林已經(jīng)起到了“治療效果”，但是體內(nèi)還有其他因子可以激活血小板，這些因子如果有足夠量，就可以超過(guò)阿司匹林的抑制作用，導(dǎo)致血小板的激活；此外，因?yàn)椴∪梭w內(nèi)血小板激活程度的差異，有時(shí)需要超過(guò)常規(guī)劑量的阿司匹林才能達(dá)

7、到治療效果；最后，由于某些原因，一些患者可能存在一過(guò)性或持久性的阿司匹林抵抗現(xiàn)象。出現(xiàn)阿司匹林抵抗現(xiàn)象的確切機(jī)理目前尚不十分清楚，報(bào)道的發(fā)生率為8-26%。 適當(dāng)?shù)陌⑺酒チ种委焺┝恳恢笔侨藗儬?zhēng)論的問(wèn)題。極小劑量的阿司匹林，20-40毫克/天，就能抑制78%以上血栓素A2的生成。許多臨床試驗(yàn)對(duì)不同的阿司匹林劑量，從30毫克/天到3900毫克/天進(jìn)行了比較，除一個(gè)試驗(yàn)證明每天3900毫克大劑量的治療效果優(yōu)于每天975毫克，其它試驗(yàn)均未能證明血栓發(fā)生率在大劑量和小劑量之間有差異。5個(gè)小劑量阿司匹林隨機(jī)試驗(yàn)表明，75-160毫克/天的效果類似于160-325毫克/天的效果。劑量小于325毫克/天的副作

8、用較少，尤其是胃腸道出血少。因此，目前推薦的阿司匹林用量為小劑量(75-325毫克/天)，首次用量可為325毫克。 2ADP受體拮抗劑 噻吩吡啶類藥，包括噻氯匹啶和氯吡格雷。它們具有相似的結(jié)構(gòu)和功能,作用機(jī)制并不是完全清楚，主要通過(guò)拮抗血小板ADP受體而抑制ADP介導(dǎo)的血小板激活。它們并不影響環(huán)氧化酶活性，但能夠減弱其它激活劑通過(guò)血小板釋放ADP途徑引起的聚集反應(yīng)。噻氯匹啶和氯吡格雷也可抑制由切變應(yīng)力引起的血小板聚集，對(duì)已形成的血小板血栓能夠產(chǎn)生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用強(qiáng)而持久，通常停藥后仍持續(xù)7到10天。 噻氯匹啶是通過(guò)其代謝產(chǎn)物起作用的，通常服藥后需48到7

9、2小時(shí)才起效,主要副作用包括惡心、皮疹以及腹瀉，其發(fā)生率可達(dá)20%。最嚴(yán)重的副反應(yīng)是白細(xì)胞減少及血栓性血小板減少性紫癜(TTP)。白細(xì)胞減少的發(fā)生率約2%，停藥后?？勺孕谢謴?fù)。血栓性血小板減少性紫癜的發(fā)生率很低，大約為0.03%，但其死亡率卻高達(dá)25-50%。因此主張?jiān)谥委煹念^3個(gè)月內(nèi)每?jī)芍懿橐淮伟准?xì)胞及血小板。 氯吡格雷的作用類似于噻氯匹啶，但副反應(yīng)輕而少，尤其無(wú)骨髓毒性作用是氯吡格雷的主要優(yōu)越性。跟噻氯匹啶一樣，氯吡格雷也是通過(guò)其代謝產(chǎn)物起作用，但起效快，抑制血小板的作用可在6小時(shí)內(nèi)達(dá)到高峰，建議首次劑量為300-450毫克，維持劑量為75毫克/天，而噻氯匹啶的推薦劑量為250毫克/每天兩

10、次。氯吡格雷的耐受性好，沒(méi)有阿司匹林的胃腸道副作用，盡管已有血栓性血小板減少性紫癜的個(gè)案報(bào)道，但多數(shù)可治愈。需要注意的是，應(yīng)避免與其它可引起血栓性血小板減少性紫癜的藥物合用。 3潘生丁 潘生丁是磷酸二酯酶的抑制劑，通過(guò)使cAMP降解減少而增加血小板內(nèi)cAMP的濃度，抑制血小板的聚集。它還可以增強(qiáng)內(nèi)源性PGI2和腺苷的活性，和阿司匹林合用具有協(xié)同作用。潘生丁的吸收率變化很大，主要通過(guò)膽汁排泄，半衰期大約10小時(shí)左右，其抑制血小板聚集的作用不穩(wěn)定。 4血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑 血小板黏附、激活、聚集和釋放，導(dǎo)致血小板血栓形成，在生理性止血和病理性血栓的形成過(guò)程中都占有重要的地位。一旦血

11、小板被激活，血小板表面的GPIIb/IIIa受體形態(tài)發(fā)生變化，呈活化狀態(tài)，能夠和纖維蛋白原及Von Willebrand因子等結(jié)合，使相鄰的血小板之間形成聯(lián)結(jié)，從而引發(fā)血小板的聚集。不論引起血小板聚集的的激活劑是什么，最終都必須通過(guò)GPIIb/IIIa受體才能使相鄰的血小板經(jīng)配體連接起來(lái)。GPIIb/IIIa受體是血小板聚集的最后共同通路，阻斷GPIIb/IIIa受體即可消除任何激活劑引起的血小板聚集。 血小板膜GPIIb/IIIa受體拮抗劑是近幾年所開(kāi)發(fā)的抗血小板藥物中研究最為廣泛的藥物。大量臨床試驗(yàn)已證實(shí)了其作為血小板抑制劑的有效性和安全性。 阿昔單抗是臨床上首先使用的GPIIb/IIIa

12、受體拮抗劑，是重組鼠-人嵌合單克隆抗體片段，呈量效依賴地封閉GPIIb/IIIa受體。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，如果使用阿昔單抗阻斷80%的受體位點(diǎn)，幾乎完全消除血小板的聚集反應(yīng)，而出血時(shí)間僅輕度延長(zhǎng)，但如阻斷受體位點(diǎn)的90%，則出血時(shí)間克延長(zhǎng)至15-30分鐘。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，阿昔單抗抑制血小板聚集作用明顯，但不影響損傷內(nèi)皮表面血小板單層的形成。阿昔單抗與GPIIb/IIIa受體的作用部位與配體精氨酸-甘酸-天冬氨酸(RGD)序列不同，可能是通過(guò)位阻現(xiàn)象而起抑制作用。 由于考慮到阿昔單抗的潛在免疫原性，藥物作用的不可逆性以及單克隆抗體的造價(jià)，于是發(fā)明了小分子GPIIb/IIIa受體拮抗劑，如埃替巴肽和替羅非

13、班。這些小分子GPIIb/IIIa受體拮抗劑均含有RGD序列(或它的變異體)，可占據(jù)GPIIb/IIIa受體與配體的結(jié)合部位。與阿昔單抗不同，這些小分子藥物只特異地作用于GPIIb/IIIa受體，而不與其它整聯(lián)蛋白諸如V3（外連素）結(jié)合。由于分子量小，這些藥物不大可能象阿昔單抗一樣誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。雖然它們對(duì)GPIIb/IIIa有高親和力，但不象阿昔單抗那樣強(qiáng)，一旦停止用藥，其抑制血小板聚集的作用就很快消失(4小時(shí)內(nèi))。為達(dá)到完全地抑制血小板聚集的作用，用化學(xué)計(jì)算法得出每個(gè)GPIIb/IIIa受體需要100個(gè)分子以上的埃替巴肽和替羅非班藥物，而阿昔單抗每個(gè)受體只需1.5分子。 由于靜脈GP

14、IIb/IIIa受體拮抗劑在經(jīng)皮冠脈介入治療及急性冠狀動(dòng)脈綜合征中取得明顯的療效，于是發(fā)明了口服GPIIb/IIIa受體拮抗劑。共有兩類口服制劑，一種是藥物前體，經(jīng)代謝成為有藥理活性的藥物，另一種本身就是具有藥理活性的藥物。同靜脈制劑一樣，口服藥物在標(biāo)準(zhǔn)的20molADP刺激后需持久穩(wěn)定地抑制80%以上血小板聚集方可達(dá)到治療效果。由于它們的藥理學(xué)特征，該類藥物藥效達(dá)到高峰的時(shí)間及藥物的血清水平均不穩(wěn)定，對(duì)血小板的抑制作用亦不穩(wěn)定。幾個(gè)期臨床試驗(yàn)嘗試應(yīng)用相對(duì)大劑量的口服藥物以取得最大程度的血小板抑制，但出血率明顯升高。相反，劑量過(guò)低則導(dǎo)致血小板抑制不充分，而使病人處于危險(xiǎn)之中，近來(lái)研究還顯示劑量

15、過(guò)低反而有促血小板聚集的作用。近來(lái)人們關(guān)注的每天一次的長(zhǎng)效口服GPIIb/IIIa受體拮抗劑其血清水平變化較小，這是否意味著該類藥的有效性、安全性及耐受性都優(yōu)于短效制劑則有待臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。 5苯磺唑酮 苯磺唑酮的結(jié)構(gòu)類似于保泰松，是環(huán)氧化酶的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，但這并不是它對(duì)血小板的主要作用，體外研究發(fā)現(xiàn)它的抗血栓作用與其對(duì)花生四烯酸代謝的影響無(wú)關(guān)。該藥具有其它作用，包括防止內(nèi)皮受化學(xué)損傷以及抑制動(dòng)靜脈插管的血栓形成、在心瓣膜修補(bǔ)術(shù)病人延長(zhǎng)血小板的壽命等。由于它的抗血小板作用不甚明確，不再推薦其作為血小板拮抗劑應(yīng)用于冠心病患者。 6西洛他唑 西洛他唑是一種選擇性磷酸二酯酶抑制劑。它具有抑制血小板聚

16、集和擴(kuò)張血管的作用。在吸收后6小時(shí)內(nèi)發(fā)揮抗血小板作用。它是一種可逆性血小板抑制劑，停藥后48小時(shí)內(nèi)血小板聚集恢復(fù)到用藥前水平。它在肝臟中代謝，其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。該藥耐受性較好，副作用少，危險(xiǎn)性低。在美國(guó)已被批準(zhǔn)用于治療間歇性跛行，最近的一些臨床試驗(yàn)對(duì)其防止冠脈介入治療后再狹窄的作用進(jìn)行了評(píng)估。 7Ridogrel Ridogrel即能抑制血栓素A2合成酶，又是前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物受體拮抗劑。它的主要作用是抑制血栓素A2的合成。通過(guò)阻斷血小板前列腺內(nèi)過(guò)氧化物受體，抑制內(nèi)過(guò)氧化物中間產(chǎn)物的促血小板聚集活性。內(nèi)過(guò)氧化物然后通過(guò)前列腺環(huán)素途徑加強(qiáng)Ridogrel的抗血小板聚集作用。目前Ridogre

17、l主要用于做為溶栓的輔助用藥。 8前列腺環(huán)素和類似物 前列腺環(huán)素，花生四烯酸代謝途徑的產(chǎn)物，是一種有效的血小板聚集抑制劑，而且具有擴(kuò)血管功能。至少在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸寻l(fā)現(xiàn)前列腺環(huán)素及其合成類似物能夠保護(hù)缺血性心肌。該作用部分是通過(guò)維護(hù)線粒體功能，抑制氧自由基和中性粒細(xì)胞的功能實(shí)現(xiàn)的。 9Omega-脂肪酸 飲食用Omega-3脂肪酸替代Omega-6脂肪酸可抑制亞油酸合成花生四烯酸，Omega-3 脂肪酸能和花生四烯酸競(jìng)爭(zhēng)性與環(huán)氧化酶(COX)結(jié)合，降低血栓烷A2和前列環(huán)素的合成，增加形成血栓烷A3和前列腺素I3(PGI3)。血栓烷A3促使使血小板聚集的作用很小，而PGI3具有輕度的舒血管和抗凝作用

18、。盡管在愛(ài)斯塞摩人中已觀察到這些抗血小板作用，伴有出血時(shí)間及血小板功能的變化以及輕微的出血傾向，但需大劑量的Omega-3脂肪酸(高達(dá)10克/天)方可產(chǎn)生這些藥理作用。 10非類固醇抗炎藥物 非類固醇抗炎藥物是可逆性環(huán)氧化酶抑制劑。與阿司匹林形成鮮明對(duì)照，它們的抗血小板作用時(shí)間短。根據(jù)每個(gè)藥的半衰期，其抗血小板作用通常是6個(gè)小時(shí)或更短。這些藥物引起弱的短暫性血小板功能降低，伴有輕度的出血時(shí)間延長(zhǎng)，做為一類藥，臨床試驗(yàn)未對(duì)其抗血小板作用進(jìn)行深入地評(píng)價(jià)。 三、抗血小板藥物的臨床應(yīng)用 1心肌梗死急性期的治療 11阿司匹林 阿司匹林的問(wèn)世已有100余年，最初阿司匹林在臨床中主要用于疼痛或炎癥的治療。早

19、在1891年就有阿司匹林導(dǎo)致出血傾向的報(bào)道，但直到1948年人們才意識(shí)到阿司匹林可能對(duì)冠狀動(dòng)脈血栓有預(yù)防作用。其后出現(xiàn)了一些阿司匹林可以預(yù)防冠狀動(dòng)脈血栓的非隨機(jī)觀察性報(bào)告，直到20世紀(jì)70-80年代才有隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)阿司匹林在冠心病患者中的有效作用。著名的ISIS-2試驗(yàn)證實(shí)，在治療急性心肌梗死時(shí)，與即不溶栓也不應(yīng)用阿司匹林相比，單獨(dú)使用阿司匹林或鏈激酶均可使死亡率降低20%，聯(lián)合使用兩者可以使急性心肌梗死的死亡率降低40%，充分證實(shí)了阿司匹林在急性心肌梗死中的重要作用。阿司匹林也減少非致命性再狹窄及中風(fēng)發(fā)病率，與鏈激酶不同，它的治療效果不依賴于疾病發(fā)作到開(kāi)始治療的時(shí)間。

20、阿司匹林價(jià)格便宜，易于獲得，得到廣泛的驗(yàn)證且效果明顯。所以盡管有較新的治療方法，阿司匹林仍為治療心肌梗死的首選藥物，除有禁忌癥外，所有患心肌梗死患者均應(yīng)服用。 12ADP受體拮抗劑 盡管在心肌梗死動(dòng)物模型上已證明噻吩吡啶類藥的療效，但臨床上應(yīng)用該類藥物治療急性心肌梗死的經(jīng)驗(yàn)卻有限。在溶栓治療中與rPA和阿昔單抗聯(lián)合應(yīng)用，噻氯匹啶能維持由阿昔單抗產(chǎn)生的血小板抑制作用。氯吡格雷已被證明在與組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)合用時(shí)，可有效地替代阿司匹林。 13Ridogrel Ridogrel最初用做溶栓治療的輔助用藥。早期試驗(yàn)表明聯(lián)合應(yīng)用Ridogrel和t-PA，可獲得較好的梗死相關(guān)動(dòng)脈早期開(kāi)通率

21、。隨后的隨機(jī)試驗(yàn)比較了Ridogrel和阿司匹林分別與溶栓藥tPA合用的臨床效果，未能證明Ridogrel的優(yōu)越性。大型的臨床研究 RAPT試驗(yàn)證明阿司匹林組和Ridogrel組梗死血管開(kāi)通率沒(méi)有顯著性差異?？傊?，目前的資料并不能令人信服地推薦在急性心肌梗死中使用Ridogrel。 14GPIIb/IIIa受體拮抗劑 雖然阿司匹林能改善急性心肌梗死患者的預(yù)后，并且也增加溶栓治療的有效性，但它是一個(gè)相對(duì)較弱的血小板抑制劑，只作用于血小板激活幾個(gè)環(huán)節(jié)中的一個(gè)。最近的一些臨床試驗(yàn)對(duì)急性心肌梗死溶栓聯(lián)合應(yīng)用新的抗血小板藥物GPIIb/IIIa受體拮抗劑的效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)。 TIMI 14試驗(yàn)共入選了88

22、8例癥狀發(fā)作12小時(shí)內(nèi)的STEMI患者，主要觀察t-PA溶栓聯(lián)合應(yīng)用阿昔單抗的療效，結(jié)果90分鐘時(shí)接受阿昔單抗+減量t-PA治療的患者達(dá)TIMI 3級(jí)血流者為72%，只接受t-PA治療的患者只有45%達(dá)到TIMI 3級(jí)血流。TIMI14試驗(yàn)結(jié)果顯示，在溶栓治療中加入阿昔單抗將增加治療后冠狀動(dòng)脈開(kāi)通的人數(shù)。但是由于試驗(yàn)規(guī)模較小，因而不能確定聯(lián)合治療的確切療效。 GUSTOV是一個(gè)大型臨床試驗(yàn)，比較了聯(lián)用減量溶栓藥物+GPIIb/IIIa受體拮抗劑與標(biāo)準(zhǔn)劑量溶栓藥物的療效，觀察前者能否明顯減少死亡率。20個(gè)國(guó)家的820家醫(yī)院參與試驗(yàn)，共有16588例急性心肌梗死患者入選?；颊唠S機(jī)以標(biāo)準(zhǔn)劑量Rete

23、plase（rPA）治療，或以半量rPA+標(biāo)準(zhǔn)劑量阿昔單抗治療。主要終點(diǎn)為入選30天時(shí)所有原因的死亡，單用rPA組為5.9%，聯(lián)合用藥組為5.6%，兩組之間沒(méi)有顯著性差異。聯(lián)合用藥組死亡和非致命性再梗死次級(jí)終點(diǎn)的發(fā)生率明顯減少。腦卒中或顱內(nèi)出血發(fā)生率,單用rPA組和聯(lián)合用藥組間沒(méi)有差別。 在SPEED研究中，聯(lián)合應(yīng)用低劑量rPA+阿昔單抗較單用全量rPA顯著增加患者早期冠狀動(dòng)脈開(kāi)通率。雖然GUSTO V研究結(jié)果顯示此種冠狀動(dòng)脈造影開(kāi)通率增加并不能顯著降低急性心肌梗死患者的死亡率，但研究者指出GUSTOV研究中應(yīng)用rPA+阿昔單抗治療STEMI的總死亡率（5.9%）顯著低于以前GUSTOIII報(bào)

24、道的單用rPA治療的總死亡率（7.5%），且較其他大型臨床研究中STEMI患者的死亡率低。這種差異是否由于此項(xiàng)研究中急性心肌梗死患者危險(xiǎn)性低或者有其他藥物影響尚不清楚。最后，研究者指出,其他劑量治療方案或其他聯(lián)合應(yīng)用溶栓的輔助治療可能會(huì)導(dǎo)致臨床結(jié)果不同于這一試驗(yàn)所觀察到的結(jié)果。 糖蛋白b/a受體拮抗劑在治療ST段抬高急性心肌梗死病人中的地位尚不明確。正在進(jìn)行的INTEGRITI研究計(jì)劃入選360例病人，主要觀察應(yīng)用安普利泰+TNK-tPA的療效。本試驗(yàn)第一階段比較逐漸增加TNK-tPA劑量的安全性和有效性。在第二階段，將會(huì)比較最佳TNK-tPA+安普利泰治療方案與單用TNK-tPA標(biāo)準(zhǔn)治療方案

25、的療效。正在進(jìn)行的FASTER試驗(yàn)計(jì)劃入選800例STEMI病人，主要比較聯(lián)合應(yīng)用TNK-tPA+替羅非班與單用TNK-tPA臨床療效的差異。這些試驗(yàn)將為我們提供更多的有關(guān)溶栓治療聯(lián)合抗血小板治療療效的資料。 急性心肌梗死的介入治療有很好的臨床效果，有許多研究探討了血管內(nèi)支架植入和輔助應(yīng)用糖蛋白b/a受體拮抗劑的價(jià)值。盡管并非所有病人都需要應(yīng)用糖蛋白b/a受體拮抗劑，但在下列情況則強(qiáng)烈建議應(yīng)用阿昔單抗：不能植入支架的患者；在高危情況下，諸如巨大血栓、冠脈血流緩慢或沒(méi)有再灌注以及使用多個(gè)長(zhǎng)短不一的支架的患者。在急性心肌梗死時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用溶栓，糖蛋白b/IIIa受體抑制以及經(jīng)皮冠脈介入聯(lián)合治療越來(lái)越

26、被重視，在SPEED臨床試驗(yàn)中已發(fā)現(xiàn)這是一種非常有效的治療手段，其累積灌注率超過(guò)90%。當(dāng)溶栓治療無(wú)效而實(shí)施緊急血管成形術(shù)時(shí)(挽救性PTCA)也可應(yīng)用此聯(lián)合治療方案，GUSTO-III臨床試驗(yàn)的回顧性亞組分析證明在服用阿昔單抗并接受挽救性PTCA的病人中，其臨床結(jié)果明顯改觀。 2不穩(wěn)定性心絞痛 21阿司匹林 阿司匹林在不穩(wěn)定性心絞痛治療中的地位與在急性心肌梗死中相似。80年代早期完成的兩個(gè)大型臨床試驗(yàn)令人信服地證明，應(yīng)用阿司匹林可降低心臟性死亡及非致命心肌梗死的發(fā)生率?？寡“逶囼?yàn)者合作報(bào)告證實(shí)了抗血小板藥物在不穩(wěn)定性心絞痛患者中的治療作用，在大約4000名病人，抗血小板治療使血管意外發(fā)生率降

27、低了36%。 22ADP受體拮抗劑 氯吡格雷和噻氯匹啶為噻吩吡啶類制劑，抑制二磷酸腺苷（ADP）介導(dǎo)的血小板激活。由于阿司匹林作用于另外一條由血栓素A2介導(dǎo)的路徑抑制血小板活性，因此聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和噻吩吡啶類藥物可望獲得協(xié)同抗栓效應(yīng)。2000年的ACC/AHA指南建議，氯吡格雷或噻氯匹啶僅用于阿司匹林不能耐受的患者。最新的AHA/ACC指南推薦氯吡格雷應(yīng)用于所有不穩(wěn)定心絞痛和非ST段抬高心肌梗死患者，無(wú)論是接受早期保守策略還是早期介入策略，都應(yīng)盡早應(yīng)用并至少持續(xù)1個(gè)月，在無(wú)較高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者可應(yīng)用至9個(gè)月。上述變化主要是基于CURE及亞研究PCI-CURE試驗(yàn)。CURE試驗(yàn)入選了12562例

28、患者，隨機(jī)分為阿司匹林加氯吡格雷組及阿司匹林組。結(jié)果顯示和單用阿司匹林相比，無(wú)論單用氯吡格雷或氯吡格雷合用阿司匹林，主要終點(diǎn)事件（心血管死亡、非致命性心肌梗死和中風(fēng)）及二級(jí)終點(diǎn)事件（包含主要終點(diǎn)事件及難治性缺血）都明顯降低，而威脅生命的大出血各組之間沒(méi)有顯著性差異。CURE試驗(yàn)證明氯吡格雷能顯著減少主要心血管事件的發(fā)生率，但最佳的持續(xù)應(yīng)用時(shí)間尚無(wú)定論（9個(gè)月，或更長(zhǎng)？）。 23靜脈糖蛋白b/a受體拮抗劑 血小板的激活使GPb/a受體與它最主要的配體纖維蛋白原的親和力增強(qiáng)，從而導(dǎo)致纖維蛋白原介導(dǎo)的血小板的聚集。GPb/a受體拮抗劑可阻斷血小板聚集的最后通路。到目前為止，累積35000多名病人參加

29、了靜脈糖蛋白b/a受體拮抗劑治療不穩(wěn)定心絞痛或非ST段抬高心肌梗死的臨床試驗(yàn)，先前認(rèn)為，在所有高危的不穩(wěn)定心絞痛或非ST段抬高心肌梗死患者及計(jì)劃進(jìn)行冠狀動(dòng)脈介入治療的患者，應(yīng)用GPb/a受體拮抗劑均有益處。而目前的資料顯示，行冠狀動(dòng)脈介入治療的患者應(yīng)用GPb/a受體拮抗劑有確切的益處，在按常規(guī)不需要但因其他原因有可能行冠狀動(dòng)脈介入治療的患者只有很小的益處，在不做冠狀動(dòng)脈介入治療的患者靜脈血小板GPb/a受體拮抗劑的益處是不確定的。盡管在藥物保守治療的不穩(wěn)定心絞痛或非ST段抬高心肌梗死患者仍推薦安普利泰或替羅非班和阿司匹林、低分子肝素或普通肝素聯(lián)合應(yīng)用，但建議阿昔單抗不再應(yīng)用于該類患者。GUST

30、O-ACS是第一個(gè)直接比較血小板GPb/a受體拮抗劑在不進(jìn)行早期血運(yùn)重建患者中作用的試驗(yàn)。該試驗(yàn)入選了7800例患者，隨機(jī)分為阿昔單抗24小時(shí)、阿昔單抗48小時(shí)及安慰劑3組，所有患者同時(shí)接受阿司匹林和肝素治療。主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率在3個(gè)組之間沒(méi)有顯著性差異。48小時(shí)的總死亡率，2個(gè)阿昔單抗組均顯著高于安慰劑組。所有亞組均沒(méi)有顯示阿昔單抗有任何益處，出血的并發(fā)癥在接受阿昔單抗的患者明顯增多。 24口服GPb/a受體拮抗劑 由于靜脈GPIIb/IIIa受體拮抗劑在經(jīng)皮冠脈介入治療領(lǐng)域取得了明顯的療效，人們開(kāi)發(fā)出了口服GPIIb/IIIa受體拮抗劑。希望口服GPb/a受體拮抗劑可以長(zhǎng)期提供靜脈短期制

31、劑的部分或全部益處。但口服GPb/a受體拮抗劑的臨床試驗(yàn)結(jié)果令人失望，已經(jīng)進(jìn)行了5個(gè)大規(guī)模的3期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)口服GPb/a受體拮抗劑在急性冠狀動(dòng)脈綜合征治療中的作用,但其中3個(gè)由于過(guò)高的副作用或無(wú)療效被提前終止。 超過(guò)42000多名病人服用口服GPb/a受體拮抗劑的綜合經(jīng)驗(yàn)顯示了該類藥物以前未被認(rèn)識(shí)到的復(fù)雜的生物學(xué)作用。或許最重要的問(wèn)題是如何最佳地在出血危險(xiǎn)性和治療效果間維持一個(gè)理想的血小板抑制水平。這些藥物的治療“窗”很窄，而且，由于同樣劑量的藥物血漿水平在每個(gè)病人間變化很大，因此很難掌握合適的治療劑量。這些藥物主要通過(guò)腎臟排泄，然而在SYNPHONY和BRAVO試驗(yàn)中，雖然根據(jù)腎功能調(diào)整劑

32、量，可并未見(jiàn)到其優(yōu)于使用固定劑量。 已提出促血栓和毒性機(jī)制來(lái)解釋這些現(xiàn)象。受體抑制超過(guò)80%以上，則出血的危險(xiǎn)性增加。當(dāng)藥物在低血清水平期脫離IIb/IIIa受體的結(jié)合部位時(shí)可使受體激活，而產(chǎn)生“ 促血栓”作用。CD40配體是一種重要的炎性介導(dǎo)物，也由於部分受體阻斷而釋放增強(qiáng)，因而促進(jìn)血栓形成和炎性反應(yīng)。然而，這不可能完全解釋這些藥物所造成的過(guò)高死亡率，且令人難以理解的是死亡率過(guò)高似乎與增加的“血栓”事件諸如心肌梗死或中風(fēng)有關(guān)。此外，近年來(lái)報(bào)道的糖蛋白b/a受體拮抗劑對(duì)缺血性細(xì)胞凋亡的作用，為該類藥物產(chǎn)生藥物毒性反應(yīng)。不管其機(jī)制如何，口服糖蛋白b/a受體拮抗劑的經(jīng)驗(yàn)為今后徹底、廣泛實(shí)施以證據(jù)為

33、基礎(chǔ)評(píng)價(jià)新型治療藥物提供了有益的借鑒。 3心血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防 31阿司匹林在二級(jí)預(yù)防中的作用 大約75000例血管病患者入選了阿司匹林二級(jí)預(yù)防安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。在這些研究中，阿司匹林使血管性死亡、心肌梗死及卒中的聯(lián)合終點(diǎn)減少了27%。對(duì)于所有無(wú)禁忌癥的冠心病患者，阿司匹林應(yīng)終生服用。 32阿司匹林在一級(jí)預(yù)防中的作用 抗血小板試驗(yàn)協(xié)作組的報(bào)告中，大約有30000名無(wú)血管疾病史的患者參加了隨機(jī)化對(duì)照的一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)，薈萃分析結(jié)果顯示非致命性心肌梗死發(fā)生率降低了大約1/3，這表示每1000個(gè)經(jīng)治病人中少發(fā)生5例非致命性心肌梗死，但是這一獲益因卒中病例的明顯增加而大部分被抵消。全美內(nèi)科醫(yī)生健康調(diào)查

34、為最大的阿司匹林一級(jí)預(yù)防研究，闡明服用阿司匹林可降低致命性或非致命性心肌梗死發(fā)生率，對(duì)于心血管或整體死亡率卻未顯示任何益處。在心臟事件危險(xiǎn)性較低的人群中，缺血性事件發(fā)生率略微降低的益處因出血危險(xiǎn)性的略微增高而喪失。因此對(duì)于一級(jí)預(yù)防，阿司匹林僅限用于那些“高?！?病人，諸如糖尿病或者患有外周血管疾病的患者，而不是一般的整體人群。 33ADP受體拮抗劑在二級(jí)預(yù)防中的作用 噻氯匹啶二級(jí)預(yù)防的臨床試驗(yàn)非常廣泛，大部分證據(jù)顯示可降低血管性疾病患者心血管意外事件的發(fā)生，薈萃分析顯示噻氯匹啶可使血管性死亡、心肌梗死及卒中的發(fā)生率降低大約33%，類似于阿司匹林的效果。在二級(jí)預(yù)防的CAPRIE試驗(yàn)中，共入選了1

35、9185例患者，其中1/3為周圍血管病，1/3為腦血管病，1/3為冠心病，被隨機(jī)分配接受氯吡格雷或阿司匹林治療。3年后，與阿司匹林相比氯吡格雷使缺血性中風(fēng)、心肌梗死或血管性死亡的發(fā)生率從5.83%降低到5.32%，其降低幅度雖不大，但有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而CURE研究表明當(dāng)與阿司匹林合用時(shí)，氯吡格雷更加有效，因此對(duì)二級(jí)預(yù)防它應(yīng)被考慮與阿司匹林合用而不僅僅是做為阿司匹林的替代藥。 34潘生丁在二級(jí)預(yù)防中的作用 在大部分試驗(yàn)中，潘生丁與阿司匹林合用而不是直接與對(duì)照藥相比。目前的資料顯示，與單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林相比，合用潘生丁不能提供額外的效果。 4經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 41阿司匹林 阿司匹林是冠狀動(dòng)脈介入治

36、療領(lǐng)域中的常規(guī)用藥。早期球囊血管成形術(shù)時(shí)代所進(jìn)行的研究證實(shí)，應(yīng)用阿司匹林可減少急性缺血事件并發(fā)癥。目前在冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)中，阿司匹林與ADP受體拮抗劑合用已成為標(biāo)準(zhǔn)治療。 42ADP受體拮抗劑 在冠脈成形術(shù)中，盡管噻氯匹啶是一種有效的阿司匹林替代藥物，但非隨機(jī)臨床試驗(yàn)的資料顯示，當(dāng)阿司匹林與噻氯匹啶合用時(shí)可降低大約1-2%的支架內(nèi)閉塞發(fā)生率。5個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)隨后明確證實(shí)，阿司匹林與噻氯匹啶合用優(yōu)于阿司匹林單用或與華法林合用。 由于噻氯匹啶的副作用，在1998年轉(zhuǎn)而使用氯吡格雷, 無(wú)論是臨床試驗(yàn)還是體外血小板抑制研究中均支持其作用等同于噻氯匹啶。幾個(gè)登記資料表明，服用氯吡格雷后的支架內(nèi)血栓及其它缺

37、血性事件發(fā)生率實(shí)際上低于服用噻氯匹啶。目前在美國(guó)或其它國(guó)家氯吡格雷在冠脈支架植入術(shù)中已幾乎取代了噻氯匹啶，但從噻氯匹啶的研究中我們能獲得一些有益的資料。FANTASTIC試驗(yàn)證實(shí)了冠脈介入治療前3天開(kāi)始服用噻氯匹啶能克服藥物的延遲作用。無(wú)噻氯匹啶預(yù)治療，24小時(shí)內(nèi)噻氯匹啶組支架血栓發(fā)生率實(shí)際上高于華法林組 (2.4%比0.4%,P值=0.06)。噻氯匹啶預(yù)治療還能降低圍介入治療期心肌梗死的發(fā)生率。 一般來(lái)講，操作前應(yīng)服用負(fù)荷量氯吡格雷300mg,而且在植入支架后服用維持量75mg/天，持續(xù)2-4周。PCI-CURE研究檢查了在無(wú)ST段抬高急性冠脈綜合征病人中氯吡格雷預(yù)治療的作用。在這個(gè)特殊人群

38、中，經(jīng)皮冠脈介入治療前6天開(kāi)始氯吡格雷預(yù)治療可使主要心臟事件減少30%。該研究也證明經(jīng)皮冠脈介入治療后繼續(xù)長(zhǎng)期服用氯吡格雷達(dá)9個(gè)月，可使死亡或心肌梗死減少大約20%。另一個(gè)延長(zhǎng)氯吡格雷治療時(shí)間的適應(yīng)癥是冠脈內(nèi)放射治療后再狹窄的預(yù)防，抗血小板治療時(shí)間應(yīng)為6個(gè)月或更長(zhǎng)。 43糖蛋白b/a受體拮抗劑 冠脈成形術(shù)是糖蛋白b/a受體拮抗劑第一個(gè)重要的臨床應(yīng)用領(lǐng)域。阿昔單抗是最被廣泛評(píng)價(jià)的藥物，目前已被廣泛應(yīng)用于進(jìn)行擇期或緊急經(jīng)皮冠脈介入治療的患者中。大量臨床試驗(yàn)證實(shí)糖蛋白b/a受體拮抗劑有顯著的臨床效果，且治療效果不依賴于經(jīng)皮介入治療所使用的裝置（球囊，直接旋切術(shù)，或支架），在病人不同亞組和不同病變類型

39、中效果也是一致的。 在糖尿病病人中合用支架和阿昔單抗的特殊療效是EPISTENT試驗(yàn)的重要發(fā)現(xiàn)。491名糖尿病病人的研究結(jié)果顯示，無(wú)論其血運(yùn)重建的治療方法為何，應(yīng)用阿昔單抗明顯降低6個(gè)月時(shí)死亡或心肌梗死發(fā)生率，甚至糖尿病病人的死亡率在1年時(shí)有更強(qiáng)的降低趨勢(shì)。鑒于在糖尿病患者中阿昔單抗的明顯作用，可能需要重新評(píng)估糖尿病多支血管病變病人進(jìn)行冠狀動(dòng)脈搭橋的適應(yīng)證問(wèn)題，可能更多的病人可以通過(guò)合用支架和糖蛋白b/a受體阻斷劑進(jìn)行治療。 Xemilofiban是第一個(gè)被評(píng)價(jià)用于冠脈介入治療的口服糖蛋白b/a受體拮抗劑。大規(guī)模的期EXCITE試驗(yàn)結(jié)果令人失望，所有7233名病人均服用阿司匹林，Xemilof

40、iban在冠脈介入治療后持續(xù)服用6個(gè)月，與對(duì)照組相比未發(fā)現(xiàn)任何療效，但大出血事件卻增加了5倍。 44西洛他唑 西洛他唑是選擇性cAMP磷酸二脂酶抑制劑，它即抑制血小板聚集，又有直接的血管擴(kuò)張作用。在一個(gè)與阿司匹林、噻氯匹啶和華法林的對(duì)比試驗(yàn)中，西洛他唑有降低再狹窄率的傾向，而這方面的作用需要進(jìn)一步評(píng)估。幾個(gè)球囊血管成形術(shù)、支架和直接旋切術(shù)的小系列試驗(yàn)亦發(fā)現(xiàn)其對(duì)預(yù)防再狹窄有療效。其長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性仍不清楚，需要進(jìn)行大規(guī)模、設(shè)計(jì)合理的試驗(yàn)來(lái)確定西洛他唑在經(jīng)皮冠脈介入治療中的作用。 5結(jié)論 阿司匹林一直是并仍將是基本的抗血小板藥物，但新藥的不但涌現(xiàn)使抗血小板藥物可供選擇的范圍不斷擴(kuò)大。血小板糖蛋白b

41、/a受體拮抗劑的發(fā)明和應(yīng)用是一個(gè)非常好的例子，顯示科學(xué)研究和合理的臨床評(píng)價(jià)方法的結(jié)合，能夠?yàn)榛颊邘?lái)真正有價(jià)值的治療方法并改善病人的預(yù)后。隨著從抗凝血酶治療轉(zhuǎn)向聯(lián)合抗凝和抗血小板治療，接受冠脈支架介入治療病人的預(yù)后明顯改善，特別是糖尿病患者?？诜堑鞍譩/a受體拮抗劑的陰性經(jīng)驗(yàn)提出了有關(guān)抑制血小板有可能引起促血栓和促炎性反應(yīng)的重要問(wèn)題，抑制其它血小板整聯(lián)蛋白和其它血小板功能諸如血小板粘附的臨床意義亦是迫切要解決的問(wèn)題。盡管目前有許多有效的抗血小板藥物，但毫無(wú)疑問(wèn)隨著我們知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的不斷增加，對(duì)心血管疾病抗血小板治療本質(zhì)的認(rèn)識(shí)會(huì)不斷深入而其臨床應(yīng)用會(huì)更加合理。 第二節(jié) 冠心病患者的抗凝治療 一、

42、普通肝素 1肝素的作用機(jī)制 1916年美國(guó)醫(yī)生McLean發(fā)現(xiàn)了肝素，隨后Brinkhous及其同事證實(shí)，肝素抗凝活性的激活需要一種血漿輔助因子，Abildgaard將這種因子稱為抗凝血酶III，現(xiàn)在一般稱為抗凝血酶，70年代肝素和抗凝血酶之間相互作用機(jī)制就已得到闡明。肝素分子上特定的戊糖序列是和抗凝血酶特異性結(jié)合部位，在肝素分子上呈隨機(jī)分布，只有1/3的肝素分子含有此序列?？鼓竿ㄟ^(guò)其精氨酸反應(yīng)中心使凝血酶以及其它凝血因子的絲氨酸活化中心失活而起抗凝作用；肝素與抗凝血酶中的賴氨酸部位結(jié)合后，抗凝血酶的精氨酸反應(yīng)中心構(gòu)象發(fā)生改變，從而使抗凝血酶由慢反應(yīng)凝血酶抑制劑變?yōu)榭旆磻?yīng)抑制劑，活性可增加

43、1000-2000倍；抗凝血酶與凝血酶絲氨酸活化中心以共價(jià)鍵結(jié)合，然后肝素從復(fù)合體中解離下來(lái)，還可參與再利用。 肝素-抗凝血酶復(fù)合物能夠滅活多數(shù)外源性凝血因子，包括因子IIa、Xa、IXa、a和XIIa，其中，IIa和Xa最易受抑制，滅活I(lǐng)Ia不僅可以阻止纖維蛋白生成，而且能夠抑制IIa引起的因子V和VIII的活化。肝素對(duì)IIa因子滅活有賴于肝素-抗凝血酶-IIa因子三聯(lián)復(fù)合物的形成，此時(shí)肝素同時(shí)結(jié)合于抗凝血酶和因子IIa因，肝素起模扳作用，但起模扳作用的肝素分子至少有18個(gè)糖單位。因子X(jué)a的滅活無(wú)需與肝素結(jié)合，少于18個(gè)糖單位的的肝素仍可使Xa因子滅活。由此看來(lái)，肝素類抗凝劑抗Xa和抗IIa

44、活性的比值和肝素分子量的大小有關(guān)。 大于24個(gè)糖單位的肝素還可以通過(guò)和肝素輔因子II結(jié)合,激活肝素輔因子II,直接發(fā)揮抗凝作用,這種作用不依賴于抗凝血酶III。另外，肝素還可以通過(guò)中和內(nèi)皮細(xì)胞表面的電荷，促進(jìn)內(nèi)皮釋放組織因子途徑抑制物、tPA起抗凝和纖溶作用。肝素可以和vWF結(jié)合，抑制vWF誘發(fā)的血小板黏附和聚集，使微血管的通透性增強(qiáng)，這和肝素引起的出血并發(fā)癥有關(guān)。肝素和血小板相互作用的機(jī)制非常復(fù)雜，在不同的條件下分別可促使或抑制血小板的聚集。 體內(nèi)肝素主要由肥大細(xì)胞產(chǎn)生與釋放，肝臟含量最豐。臨床上常規(guī)應(yīng)用的肝素主要來(lái)源于牛肺或豬腸。肝素分子大小不一，其抗凝活性和藥物動(dòng)力學(xué)特性也各不相同。肝素

45、分子量范圍在3 000 30 000 Da，平均15 000Da。肝素抗凝活性具有異質(zhì)性，這是因?yàn)檫M(jìn)入病人體內(nèi)的肝素只有三分之一發(fā)揮抗凝作用，而且其藥理作用和藥物清除都受糖鏈長(zhǎng)度的影響，高分子量肝素清除速度快于低分子量肝素。肝素清除速度的差異導(dǎo)致體內(nèi)低分子量肝素積聚，而低分子量肝素在體內(nèi)的抗IIa/抗Xa活性比值較低，這就是血漿肝素濃度（以抗因子X(jué)a單位衡量）與活化部分凝血激酶時(shí)間（aPTT）之間關(guān)系不一致的原因。體內(nèi)貯留的低分子量肝素水平由抗因子X(jué)a肝素分析法進(jìn)行測(cè)定，但是低分子量肝素對(duì)aPTT影響很小。 肝素引起的出血危險(xiǎn)性隨著用藥劑量的增大以及同時(shí)合用溶栓藥物或阿昔單抗而增加；另外，近期

46、手術(shù)、創(chuàng)傷、侵入性操作或并存的出血性疾病也會(huì)增加出血的危險(xiǎn)性。由于血栓栓塞患者對(duì)肝素抗凝治療的反應(yīng)差別很大，例行的做法是通過(guò)測(cè)定aPTT調(diào)整肝素劑量。盡管aPTT監(jiān)測(cè)肝素水平存在局限性，但它仍然是最方便、最常用的抗凝反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法。 2肝素的局限性 肝素進(jìn)入血流與多種血漿蛋白結(jié)合后，其抗凝活性降到一個(gè)低水平，肝素還與內(nèi)皮細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞相結(jié)合，這使其血流動(dòng)力學(xué)變得非常復(fù)雜，同樣的劑量對(duì)不同的患者可以產(chǎn)生差異極大的抗凝效果；肝素的作用受血小板的影響，激活的血小板釋放的血小板4因子是強(qiáng)烈的肝素抑制劑；肝素對(duì)與血小板或凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的因子X(jué)a不起作用，也無(wú)法滅活與纖維蛋白或細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合IIa，

47、一旦停用肝素或血漿肝素水平下降，結(jié)合的IIa造成凝血活性的反彈，是血栓再閉塞的重要原因。 長(zhǎng)期應(yīng)用肝素還可以發(fā)生骨質(zhì)減少癥和血小板減少癥(HIT)。骨質(zhì)減少癥是由于肝素與成骨細(xì)胞結(jié)合，后者釋放某些因子激活破骨細(xì)胞所致；而血小板減少癥則是因?yàn)楦嗡嘏c血小板因子4(PF4)結(jié)合，形成了與HIT抗體結(jié)合的抗原決定簇所致。 3肝素的臨床應(yīng)用 31不穩(wěn)定性心絞痛與非Q波心肌梗死 許多隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)于肝素短期治療不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死的作用進(jìn)行了評(píng)價(jià)。不穩(wěn)定性心絞痛患者單獨(dú)使用肝素可有效預(yù)防急性心肌梗死和復(fù)發(fā)性心絞痛；對(duì)6個(gè)小型試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析表明，同單用阿司匹林相比，合用肝素和

48、阿司匹林能使心血管病死亡率和心肌梗死發(fā)生率下降大約30%。靜脈肝素的用法是75U/Kg靜推，然后1000U/h持續(xù)靜脈點(diǎn)滴，維持APTT于正常對(duì)照的1.52倍,至少48小時(shí). 32急性心肌梗死 未經(jīng)溶栓的急性心肌梗死患者使用肝素治療的資料僅限于那些也未服用阿司匹林的患者，所以這些研究結(jié)果對(duì)于當(dāng)前臨床工作來(lái)說(shuō)可能并不適用?；仡櫾俟嘧r(shí)代以前的隨機(jī)臨床試驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)，經(jīng)肝素治療的急性心肌梗死患者病死率下降了17%，再梗死下降22%。這些研究中的對(duì)照組當(dāng)時(shí)還未接受現(xiàn)已常規(guī)使用的阿司匹林進(jìn)行治療。 對(duì)接受溶栓治療的急性心肌梗死患者過(guò)去普遍認(rèn)為溶栓后使用肝素十分有效，但最新研究結(jié)果對(duì)此提出了質(zhì)疑。美國(guó)AC

49、C/AHA的指南建議在急性心肌梗死患者中使用肝素，但肝素的用量要依據(jù)是否進(jìn)行溶栓治療、溶栓治療的藥物類型以及是否存在體循環(huán)栓塞危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)整。臨床試驗(yàn)并未證實(shí)普通肝素作為鏈激酶溶栓的輔助用藥比單用鏈激酶治療更有效，推測(cè)可能是由于鏈激酶產(chǎn)生的抗凝因子引起的副作用。目前不推薦鏈激酶溶栓時(shí)輔助應(yīng)用普通肝素，然而普通肝素仍推薦作為t-PA、rPA和TNK-tPA溶栓治療的輔助用藥。 33冠狀動(dòng)脈介入治療 經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)時(shí)，可并發(fā)早期血栓事件，標(biāo)準(zhǔn)處理方法是采用肝素治療?？筛鶕?jù)患者體重給藥，首次75 100U/kg靜注，調(diào)整肝素用量以使HemoTec檢測(cè)儀的ACT值達(dá)到250-300秒，Hemochron檢測(cè)儀的ACT保持在300 350s，如果給予負(fù)荷量肝素后ACT值未達(dá)標(biāo)，可再給予2000-5000U肝素。因?yàn)橛凶C據(jù)表明，低ACT時(shí)并發(fā)癥的發(fā)生率較高；然而，這些大劑量肝素方案與阿昔單抗合用時(shí)將會(huì)增加大出血的危險(xiǎn)性，目前建議與GPIIb/IIIa拮抗