替格瑞洛：分子及其早期研發(fā)

1、CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研發(fā)分子及其早期研發(fā) CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 回顧P2Y12 受體生物學(xué)和現(xiàn)有的拮抗劑 回顧替格瑞洛的基本藥理學(xué)特性 發(fā)現(xiàn) 原理和結(jié)構(gòu) 受體結(jié)合和相互作用 代謝和PK/PD 從早期研發(fā)到3期臨床試驗的討論 回答關(guān)于分子及其作用的任何問題 替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研發(fā) CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 回顧P2Y12 受體生物學(xué)和現(xiàn)有的拮抗劑 回顧替格瑞洛的基本藥理學(xué)特性 發(fā)現(xiàn) 原理和結(jié)構(gòu) 受體結(jié)合和相互作用 代謝和PK/PD 從早期研發(fā)到3

2、期臨床試驗的討論 回答關(guān)于分子及其作用的任何問題 替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研發(fā) CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 激活的血小板是激活的血小板是ACS中血栓形成的核心中血栓形成的核心 血小板經(jīng)過3個步驟，促使血栓形成 粘附 激活 聚集 斑塊破裂導(dǎo)致血小板斑塊破裂導(dǎo)致血小板 粘附在暴露的血管內(nèi)粘附在暴露的血管內(nèi) 皮下組織皮下組織 粘附的血小板被激活粘附的血小板被激活 激活的血小板不斷聚集，在受損部激活的血小板不斷聚集，在受損部 位聚合成由激活的致血栓性血小板位聚合成由激活的致血栓性血小板 膜構(gòu)成的塊狀物膜構(gòu)成的塊狀物 2 1 3 Vorchheimer DA, et

3、 al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366. CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 在激活及血凝塊形成過程中，在激活及血凝塊形成過程中， 血小板形態(tài)的改變血小板形態(tài)的改變 Kuwahara M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:329-334. 流動的流動的 圓盤狀血小板圓盤狀血小板 滾動的滾動的 球形血小板球形血小板 半球狀血小板半球狀血小板 血凝塊形成血凝塊形成 攤開的血小板攤開的血小板 血小板激活，血小板激活， 釋

4、放釋放ADP Angiolillo DJ 4:411414 直接作用直接作用前體藥物前體藥物 西洛他唑西洛他唑 替格瑞洛替格瑞洛 坎格雷洛坎格雷洛普拉格雷普拉格雷 氯吡格雷氯吡格雷 腸道吸收腸道吸收腸道吸收腸道吸收 血小板激活血小板激活 啟動血小板聚集啟動血小板聚集 穩(wěn)定血小板聚集穩(wěn)定血小板聚集 血小板激活血小板激活血小板激活血小板激活 活性代謝活性代謝 產(chǎn)物產(chǎn)物 血小板激活血小板激活 經(jīng)肝臟經(jīng)肝臟CYP 代謝代謝 經(jīng)肝臟經(jīng)肝臟CYP 代謝代謝 經(jīng)肝臟經(jīng)肝臟CYP 代謝代謝 無活性代無活性代 謝產(chǎn)物謝產(chǎn)物 酯酶酯酶 顆粒分泌顆粒分泌Ca2+活化活化 Ca2+ 流出流出 形狀改變形狀改變 CV-

5、1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:12551259 血小板抑制劑的靶點血小板抑制劑的靶點 血栓素血栓素 A2 5HT P2Y 12 ADPADPADP 5HT 血小板活化血小板活化 P2Y 1 5HT 2A PAR-1 PAR-4 致密致密 小體小體 血栓形成血栓形成 形狀改變形狀改變 aIIbb3 a IIb b3 纖維蛋白原纖維蛋白原 a IIb b3 聚集聚集 Alpha 小體小體 凝血因子凝血因子 炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì) TPa 凝血凝血 G

6、PVI 膠原膠原 ATPATP P2X 1 阿司匹林阿司匹林 x 噻氯匹定噻氯匹定 氯吡格雷氯吡格雷 普拉格雷普拉格雷 活性活性 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物 x 替格瑞洛替格瑞洛 坎格雷洛坎格雷洛 依利格雷依利格雷 GP IIb/IIIa 拮抗劑拮抗劑 x E5555 x x 肝素肝素 磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉 比伐盧定比伐盧定 利伐沙班利伐沙班 阿哌沙班阿哌沙班 達(dá)比加群達(dá)比加群 凝血酶凝血酶 x GP，糖蛋白，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受體，蛋白酶激活受體; TP, 血栓素血栓素A2 / 前列腺素前列腺素H2 P2Y12 受體的抑制受體的抑制: 氯吡格雷氯吡格雷 Gurbel PA, et al. C

7、irculation. 2009;120:2577-2585; Plavix package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010; Plavix Summary of product characteristics Paris, France: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC; 2010. aIPA 數(shù)據(jù)來自 數(shù)據(jù)來自O(shè)NSET/OFFSET 研究研究 S N O Cl OCH3 N HS COOH O Cl OC

8、H3 CV-1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月 氯吡格雷的潛在局限性氯吡格雷的潛在局限性 中度的總體PD血小板抑制水平 平均 IPA 55% 人群中的高度變異性反應(yīng) 25-30%的患者血小板抑制水平極低 抗血小板作用起效緩慢 急性期需要300-600mg 的負(fù)荷劑量 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 1001例患者中600mg氯吡格雷治療后ADP誘導(dǎo)的血小板功能的抑制 Hochholzer W. Circulation 2005;111: 5mol/L ADP誘導(dǎo)的最大 血小板聚集（%） 20 mol/L ADP誘導(dǎo)的P選擇素 抑制（%） 從

9、負(fù)荷劑量后至行導(dǎo)管治療的時間（h） 氯吡格雷反應(yīng)的變異性氯吡格雷反應(yīng)的變異性 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 Adapted from Kauzi M, et al. Drug Metab Dispos. 2010;38:9299. Gurbel PA, et al. J Inv Cardiol; 2009:172175. P-糖蛋白糖蛋白 (ABCB1 基因多態(tài)性基因多態(tài)性) ? 腸道腸道 吸收吸收 酯酶酯酶 85% 兩步轉(zhuǎn)換兩步轉(zhuǎn)換 肝臟肝臟 細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450 15% 2C19, 1A2, 2B6 2C19, 2C9, 3A4, 2B6 活性代謝產(chǎn)物生成的

10、變異性活性代謝產(chǎn)物生成的變異性 遺傳多態(tài)性，以及藥物相互作用遺傳多態(tài)性，以及藥物相互作用 廣泛的藥效反應(yīng)，無反應(yīng)廣泛的藥效反應(yīng)，無反應(yīng) 較差的臨床結(jié)果較差的臨床結(jié)果? 吸煙吸煙 他汀他汀, CCB PPI R-華法林華法林 *2,*17 *2,*17 PPI S-華法林華法林 遺傳多態(tài)性可能會導(dǎo)致氯吡格雷反應(yīng)的變異性遺傳多態(tài)性可能會導(dǎo)致氯吡格雷反應(yīng)的變異性 對于對于P2Y12 拮抗劑，我們還可以做什么拮抗劑，我們還可以做什么? 增加增加IPA水平水平? 減少變異性減少變異性? 加速起效時間加速起效時間? 圖例說明，無真實數(shù)據(jù)圖例說明，無真實數(shù)據(jù) 氯吡格雷-tmax=4-6小時 CV-1212-

11、Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 回顧P2Y12 受體生物學(xué)和現(xiàn)有的拮抗劑 回顧替格瑞洛的基本藥理學(xué)特性 發(fā)現(xiàn) 原理和結(jié)構(gòu) 受體結(jié)合和相互作用 代謝和PK/PD 從早期研發(fā)到3期臨床試驗的討論 回答關(guān)于分子及其作用的任何問題 替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研發(fā) CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 回顧P2Y12 受體生物學(xué)和現(xiàn)有的拮抗劑 回顧替格瑞洛的基本藥理學(xué)特性 發(fā)現(xiàn) 原理和結(jié)構(gòu) 受體結(jié)合和相互作用 代謝和PK/PD 從早期研發(fā)到3期臨床試驗的討論 回答關(guān)于分子及其作用的任何問題 替格瑞洛

12、：替格瑞洛：分子及其早期研發(fā) CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 直接直接P2Y12 抑制劑的發(fā)現(xiàn)抑制劑的發(fā)現(xiàn) ATP 是ADP誘導(dǎo)聚集的競爭性拮抗劑 ATP不穩(wěn)定，效力低 尋找穩(wěn)定的，高親和力的類似物 取代第2位上的腺嘌呤 增加親和力 取代三磷酸根上, 位上的甲基 增加穩(wěn)定性 Van Giezen et al. Sem Thromb Haemost. 2005;31:195204. 半衰期短半衰期短 CPTP 替格瑞洛是環(huán)戊基三唑嘧啶類 制劑 (CPTP) OH OH O OH N F S N H N N N N F 替格瑞洛替格瑞洛 直接起效的 P2Y12 受體拮抗劑

13、 直接起效; 無需代謝激活 較氯吡格雷更快速抑制P2Y12 受體的效應(yīng) 第一個可逆性結(jié)合的口服ADP 受體拮抗劑 給藥間期體循環(huán)中活性成分持續(xù)存在 與氯吡格雷相比，血小板抑制作用更為強(qiáng)效、一致 CV-1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月 ADP,二磷酸腺苷 van Giezen JJ et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565 ADP P2Y12 受體受體ADP 與受體結(jié)合并激活受體與受體結(jié)合并激活受體構(gòu)象變化，信號傳導(dǎo)構(gòu)象變化，信號傳導(dǎo) 替格瑞洛結(jié)合在替格瑞洛結(jié)合在ADP囊袋旁囊袋旁 ADP 可逆性的與受體結(jié)合，可逆性的與受體結(jié)合

14、， 但沒有構(gòu)象改變或信號傳導(dǎo)但沒有構(gòu)象改變或信號傳導(dǎo) 分離后受體完好無損分離后受體完好無損 替格瑞洛替格瑞洛 與與P2Y12 受體結(jié)合受體結(jié)合 CV-1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月Adapted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:11081111. 替格瑞洛替格瑞洛: 無需代謝激活以形成活性藥物 氯吡格雷氯吡格雷: 前藥; 需要代謝以形成活性藥物 CYP-依賴依賴 氧化氧化 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 CYP-依賴依賴 氧化氧化 CYP2C19

15、CYP3A4/5 CYP2B6 活性復(fù)合物活性復(fù)合物 中間代謝產(chǎn)物中間代謝產(chǎn)物 前藥前藥 替格瑞洛替格瑞洛 氯吡格雷氯吡格雷 結(jié)合結(jié)合 P2Y12 替格瑞洛替格瑞洛: 無需肝臟代謝激活無需肝臟代謝激活 血小板血小板 替格瑞洛替格瑞洛 藥代動力學(xué)參數(shù)藥代動力學(xué)參數(shù) Husted S , et al. Cardio Ther. 2009;27:259-274; Butler K et al, Can J Clin Pharmacol. 2008;15:e684-e685 Abstract 562; Teng R. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66:487-496. Dat

16、a on File, Investigators Brochure. CV-1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué): 替格瑞洛和氯吡格雷替格瑞洛和氯吡格雷 Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. BRILINTA Summary of Product Characteristics 2010. PLAVIX package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Ph

17、armaceuticals Partnership; 2010. CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 回顧P2Y12 受體生物學(xué)和現(xiàn)有的拮抗劑 回顧替格瑞洛的基本藥理學(xué)特性 發(fā)現(xiàn) 原理和結(jié)構(gòu) 受體結(jié)合和相互作用 代謝和PK/PD 從早期研發(fā)到3期臨床試驗的討論 回答關(guān)于分子及其作用的任何問題 替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研發(fā) CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 回顧P2Y12 受體生物學(xué)和現(xiàn)有的拮抗劑 回顧替格瑞洛的基本藥理學(xué)特性 發(fā)現(xiàn) 原理和結(jié)構(gòu) 受體結(jié)合和相互作用 代謝和PK/PD 從早期研發(fā)到3期臨床試驗的討論 回答關(guān)于分子及其作用的任何問

18、題 替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研發(fā) CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 PLATO (n = 18,624) 4項項2期研究期研究 (n=1380) DISPERSE DISPERSE 2 ONSET/OFFSET RESPOND 41 項臨床藥理學(xué)研究項臨床藥理學(xué)研究 205 項非臨床研究項非臨床研究 PEGASUS 21,000 例患者例患者 (正在進(jìn)行中正在進(jìn)行中) 替格瑞洛的臨床研發(fā)替格瑞洛的臨床研發(fā) CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 替格瑞洛的臨床研發(fā)替格瑞洛的臨床研發(fā) ONSET/OFFSET 在穩(wěn)定性 CAD患者中進(jìn)行的II期研

19、究 (n=123) 與氯吡格雷相比，起效更迅速，療效更強(qiáng)，更為一致性的抗血小 板作用 未檢測臨床結(jié)果 RESPOND 在穩(wěn)定性 CAD患者中進(jìn)行的II期研究(n=98) 無論在氯吡格雷應(yīng)答者還是無應(yīng)答者中，轉(zhuǎn)換至替格瑞洛治療均 可快速地產(chǎn)生更強(qiáng)效的血小板抑制作用 它可以克服氯吡格雷無 應(yīng)答，并為應(yīng)答者提供增量效應(yīng) 替格瑞洛有效減少 HPR的患病率 主要終點事件為陰性 CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 ONSET/OFFSET: 穩(wěn)定性穩(wěn)定性CAD患者的藥效學(xué)患者的藥效學(xué) CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月 血小板聚集抑制血小板聚集抑制: 起效起效

20、替格瑞洛替格瑞洛 (n=54) 氯吡格雷氯吡格雷(n=50) 安慰劑安慰劑(n=12) 時間時間 (小時小時) 血小板聚集抑制（血小板聚集抑制（%） *P0.0001 替格瑞洛替格瑞洛 vs 氯吡格雷氯吡格雷 負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量 替格瑞洛在穩(wěn)定性替格瑞洛在穩(wěn)定性CAD患者患者180mg 的負(fù)荷劑量的負(fù)荷劑量 氯吡格雷在穩(wěn)定性氯吡格雷在穩(wěn)定性CAD患者中患者中600mg 的負(fù)荷劑量的負(fù)荷劑量 * * * Adapted from Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. * * 維持劑量維持劑量(T) CV-1212-Br-0218 有效期

21、至2013年11月 替格瑞洛或氯吡格雷在負(fù)荷劑量給藥替格瑞洛或氯吡格雷在負(fù)荷劑量給藥30分鐘分鐘 后的血小板聚集抑制后的血小板聚集抑制 在接受阿司匹林治療的穩(wěn)定性CAD*患者中，替格瑞洛被證明可快速 發(fā)揮藥理學(xué)效應(yīng) 在接受阿司匹林治療的穩(wěn)定性CAD*患者中，替格瑞洛180mg被證實 較氯吡格雷600mg更快速發(fā)揮藥理學(xué)效應(yīng)1 替格瑞洛可維持較高的IPA 水平達(dá)28 小時(87%89%)1,2 替格瑞洛快速起效，30分鐘即顯著增加IPA 1. Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. 2. BRILIQUE EU Label 2010.

22、替格瑞洛替格瑞洛 180-mg 負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量 (n=54) 氯吡格雷氯吡格雷 600-mg 負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量 (n=50) 血小板聚集抑制血小板聚集抑制(%) 41% IPA 30 分鐘時分鐘時 8% IPA 30分鐘時分鐘時 P10% 部分交叉交叉 AZD6140 180/90 mg bd 氯吡格雷氯吡格雷 600/75 mg od AZD6140 180/90 mg bd 氯吡格雷氯吡格雷 600/75 mg od AZD6140 180/90 mg bd 氯吡格雷氯吡格雷 600/75 mg od 氯吡格雷氯吡格雷 75 mg od AZD6140 90 mg bd AZD6140

23、180/90 mg bd 氯吡格雷氯吡格雷 600/75 mg od 所有所有 受試者受試者 (n=57)為為 氯吡格雷氯吡格雷 應(yīng)答者應(yīng)答者 所有所有 受試者受試者 (n=41) 為為 氯吡格雷氯吡格雷 無應(yīng)答者無應(yīng)答者 應(yīng)答者應(yīng)答者* 無應(yīng)答者無應(yīng)答者* 篩選篩選 V1* 1428 天天 Gurbel PA, et al. Circulation. 2010;121:1188-1199. CV-1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月 RESPOND: 無應(yīng)答者的治療反應(yīng)無應(yīng)答者的治療反應(yīng) 100 75 13 75 13 0 100 80 60 40 20 0 10%

24、30%50% 替格瑞洛組有更大比例的患者出現(xiàn)血小板反應(yīng)性絕對下降替格瑞洛組有更大比例的患者出現(xiàn)血小板反應(yīng)性絕對下降(p0.05) ADP, 二磷酸腺苷; LTA,透光凝集法. Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:11881199. 替格瑞洛替格瑞洛 氯吡格雷氯吡格雷 LTA法測量的血小板反應(yīng)性的絕對降幅法測量的血小板反應(yīng)性的絕對降幅 (20 M ADP) (n=21) (n=21) CV-1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月 *p0.0001, p0.001, p0.05. Gurbel PA, et al. Circulat

25、ion 2010;121:11881199. 與氯吡格雷相比，替格瑞洛在氯吡格雷無應(yīng)答者中達(dá)到與氯吡格雷相比，替格瑞洛在氯吡格雷無應(yīng)答者中達(dá)到 更高的更高的IPA水平水平 無應(yīng)答者改用替格瑞洛后，無應(yīng)答者改用替格瑞洛后， IPA平均升高平均升高40% 氯吡格雷替格瑞洛 替格瑞洛氯吡格雷 第1天第14天第15天第28天 第1階段第2階段 交叉 RESPOND: 主要分析主要分析 氯吡格雷無應(yīng)答者的血小板聚集抑制氯吡格雷無應(yīng)答者的血小板聚集抑制 CV-1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月 RESPOND 試驗試驗 應(yīng)答者應(yīng)答者 * * 氯吡格雷氯吡格雷 替格瑞洛替格瑞洛

26、替格瑞洛替格瑞洛 氯吡格雷氯吡格雷 0 .5 1 2 4 8 hr 0 2 4 8 hr 0 .5 1 2 4 8 hr 0 2 4 8 hr 第第1 天天 第第14天天 第第15天天 第第 28天天 第第1階段階段 交叉交叉 第第2階段階段 0 80 IPA (20 M ADP-誘導(dǎo)的最大聚集誘導(dǎo)的最大聚集) 90 100 10 20 30 40 50 60 70 *P0.0001, P0.001, P0.05 CV-1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月 RESPOND: 在總體人群中克服血小板高反應(yīng)性的患者在總體人群中克服血小板高反應(yīng)性的患者 9810099 70

27、 61 44 100 80 60 40 20 0 LTA (20 M ADP)VerifyNowVASP-P 所有檢測均肯定，接受替格瑞洛治所有檢測均肯定，接受替格瑞洛治 療時，更多的患者克服血小板高反療時，更多的患者克服血小板高反 應(yīng)性（應(yīng)性（HPR） (p59% 20 mol/LADP誘導(dǎo)的最大血小板聚集; 235 PRU ，基于VerifyNow P2Y12 評估 50% PRI ，基于VASP磷酰化評估 CV-1212-Br-0218 有效期至有效期至2013年年11月月 RESPOND: 不同氯吡格雷反應(yīng)狀態(tài)下，不同氯吡格雷反應(yīng)狀態(tài)下， 克服血小板高反應(yīng)性的患者克服血小板高反應(yīng)性的患

28、者 100 80 60 40 20 0 LTA (20 M ADP)VerifyNowVASP-P 無論是氯吡格雷無論是氯吡格雷 應(yīng)答者應(yīng)答者 還是應(yīng)答者還是應(yīng)答者 所有檢測均肯定，接受替格瑞洛治療時，更多的患者克服血小板高反應(yīng)性所有檢測均肯定，接受替格瑞洛治療時，更多的患者克服血小板高反應(yīng)性 氯吡格雷氯吡格雷 應(yīng)答者應(yīng)答者 氯吡格雷氯吡格雷 無應(yīng)答者無應(yīng)答者 氯吡格雷氯吡格雷 應(yīng)答者應(yīng)答者 氯吡格雷氯吡格雷 無應(yīng)答者無應(yīng)答者 10010010094 76 61 66 53 氯吡格雷氯吡格雷 應(yīng)答者應(yīng)答者 氯吡格雷氯吡格雷 無應(yīng)答者無應(yīng)答者 p value0.010.0020.050.00020.002