替格瑞洛分子及其早期研發(fā)

1、15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研發(fā)分子及其早期研發(fā) 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 回顧P2Y12 受體生物學(xué)和現(xiàn)有的拮抗劑 回顧替格瑞洛的基本藥理學(xué)特性 發(fā)現(xiàn) ：原理和結(jié)構(gòu) 受體結(jié)合和相互作用 代謝和PK/PD 從早期研發(fā)到3期臨床試驗(yàn)的討論 ONSET/OFFSET RESPOND DISPERSE I和DISPERSE II 替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研發(fā) 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研發(fā) 回顧P2Y12

2、受體生物學(xué)和現(xiàn)有的拮抗劑 回顧替格瑞洛的基本藥理學(xué)特性 發(fā)現(xiàn) ：原理和結(jié)構(gòu) 受體結(jié)合和相互作用 代謝和PK/PD 從早期研發(fā)到3期臨床試驗(yàn)的討論 ONSET/OFFSET RESPOND DISPERSE I和DISPERSE II 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 激活的血小板是激活的血小板是ACS中血栓形成的核心中血栓形成的核心 血小板經(jīng)過(guò)3個(gè)步驟，促使血栓形成 粘附 激活 聚集 斑塊破裂導(dǎo)致血小板斑塊破裂導(dǎo)致血小板 粘附在暴露的血管內(nèi)粘附在暴露的血管內(nèi) 皮下組織皮下組織 粘附的血小板被激活粘附的血小板被激活 激活的血小板不斷聚集，在受損部激活的血小板不斷

3、聚集，在受損部 位聚合，形成由激活的致血栓性血位聚合，形成由激活的致血栓性血 小板膜構(gòu)成的塊狀物小板膜構(gòu)成的塊狀物 2 1 3 Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366. ACS：急性冠脈綜合征 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 在激活及血凝塊形成過(guò)程中，在激活及血凝塊形成過(guò)程中， 血小板形態(tài)的改變血小板形態(tài)的改變 Kuwahara M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22

4、:329-334. 流動(dòng)的流動(dòng)的 圓盤狀血小板圓盤狀血小板 滾動(dòng)的滾動(dòng)的 球狀血小板球狀血小板 半球狀血小板半球狀血小板 血凝塊形成血凝塊形成 伸展的血小板伸展的血小板 血小板激活，血小板激活， 釋放釋放ADP ADP：二磷酸腺苷 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 Angiolillo DJ 4:411414 直接作用直接作用前體藥物前體藥物 西洛他唑西洛他唑 替格瑞洛替格瑞洛 坎格雷洛坎格雷洛普拉格雷普拉格雷 氯吡格雷氯吡格雷 腸道吸收腸道吸收腸道吸收腸道吸收 血小板激活血小板激活 啟動(dòng)血小板聚集啟動(dòng)血小板聚集 穩(wěn)定血小板聚集穩(wěn)定血小板聚集 血小板激活血小板

5、激活 血小板激活血小板激活血小板激活血小板激活 經(jīng)肝臟經(jīng)肝臟CYP 代謝代謝 經(jīng)肝臟經(jīng)肝臟CYP 代謝代謝 經(jīng)肝臟經(jīng)肝臟CYP 代謝代謝 酯酶酯酶 顆粒分泌顆粒分泌Ca2+活化活化 Ca2+ 流出流出 形狀改變形狀改變 無(wú)活性代無(wú)活性代 謝產(chǎn)物謝產(chǎn)物 活性代謝活性代謝 產(chǎn)物產(chǎn)物 細(xì)胞外 細(xì)胞內(nèi) 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:12551259 抗血小板治療的靶點(diǎn)抗血小板治療的靶點(diǎn) 血栓素血栓素 A2 5HT P2Y 12 ADPADPADP 5HT 血小板激活血小板激活 P2Y 1 5HT 2

6、A PAR-1 PAR-4 致密致密 小體小體 血栓形成血栓形成 形狀改變形狀改變 IIb3 IIb 3 纖維蛋白原纖維蛋白原 IIb 3 聚集聚集 Alpha 小體小體 凝血因子凝血因子 炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì) TPa 凝血凝血 GPVI 膠原膠原 ATPATP P2X 1 阿司匹林阿司匹林 x 噻氯匹定噻氯匹定 氯吡格雷氯吡格雷 普拉格雷普拉格雷 活性活性 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物 x 替格瑞洛替格瑞洛 坎格雷洛坎格雷洛 依利格雷依利格雷 GP IIb/IIIa 抑制劑抑制劑 x E5555 x x 肝素肝素 磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉 比伐盧定比伐盧定 利伐沙班利伐沙班 阿哌沙班阿哌沙班 達(dá)比加群達(dá)比加群

7、凝血酶凝血酶 x GP，糖蛋白，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受體，蛋白酶激活受體; TP, 血栓素血栓素A2 / 前列腺素前列腺素H2 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 P2Y12 受體抑制劑受體抑制劑: 氯吡格雷氯吡格雷 氯吡格雷氯吡格雷a 2小時(shí)的平均血小板聚集抑制小時(shí)的平均血小板聚集抑制 (IPA) 38%Gurbel 2009:D 2小時(shí)的小時(shí)的IPA程度程度16% 的患者2小時(shí)時(shí)的IPA 70% Gurbel 2009:E 最大的平均最大的平均IPA 58%Gurbel 2009:F 血小板功能恢復(fù)血小板功能恢復(fù)710 天Plavix PI 2010

8、:A; Plavix Smpc 2010:A Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585; Plavix package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010; Plavix Summary of product characteristics Paris, France: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC; 2010. aIPA 數(shù)據(jù)來(lái)自 數(shù)據(jù)來(lái)自O(shè)NSET/O

9、FFSET 研究，該研究在穩(wěn)定性冠心病人群中進(jìn)行研究，該研究在穩(wěn)定性冠心病人群中進(jìn)行 S N O Cl OCH3 N HS COOH O Cl OCH3 *替格瑞洛在中國(guó)沒(méi)有穩(wěn)定性冠心病的適應(yīng)癥，僅被批準(zhǔn)用于ACS患者，且IPA的臨床意義尚不明確 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 氯吡格雷的潛在局限性氯吡格雷的潛在局限性 藥效學(xué)上中度的總體血小板抑制水平 平均 IPA 55% 人群中的應(yīng)答存在高度變異性 25-30%的患者血小板抑制水平非常低 抗血小板作用起效緩慢 急性期需要 300-600mg 的負(fù)荷劑量 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)

10、療專業(yè)人士參考 1001例患者接受600mg氯吡格雷后由ADP誘導(dǎo)的血小板功能的抑制情況 Hochholzer W. Circulation. 2005;111:2560-4 5mol/L ADP誘導(dǎo)的 最大血小板聚集（%） 20 mol/L ADP誘導(dǎo)的 P選擇素表達(dá)抑制（%） 從負(fù)荷劑量至行導(dǎo)管介入治療的時(shí)間（h） 氯吡格雷應(yīng)答的變異性氯吡格雷應(yīng)答的變異性 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 Adapted from Kauzi M, et al. Drug Metab Dispos. 2010;38:9299. Gurbel PA, et al. J In

11、v Cardiol; 2009:172175. P-糖蛋白糖蛋白 (ABCB1 基因多態(tài)性基因多態(tài)性) ? 腸道腸道 吸收吸收 酯酶酯酶 85% 兩步轉(zhuǎn)換兩步轉(zhuǎn)換 肝臟肝臟 細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450 15% 2C19, 1A2, 2B6 2C19, 2C9, 3A4, 2B6 生成具有變異性的活性代謝產(chǎn)物生成具有變異性的活性代謝產(chǎn)物 遺傳多態(tài)性，以及藥物間相互作用遺傳多態(tài)性，以及藥物間相互作用 廣泛的藥效學(xué)應(yīng)答、無(wú)應(yīng)答廣泛的藥效學(xué)應(yīng)答、無(wú)應(yīng)答 更差的臨床預(yù)后更差的臨床預(yù)后? 吸煙吸煙 他汀他汀, CCB PPI R-華法林華法林 *2,*17 *2,*17 PPI S-華法林華法林 遺傳多態(tài)性

12、可能導(dǎo)致氯吡格雷應(yīng)答的變異性遺傳多態(tài)性可能導(dǎo)致氯吡格雷應(yīng)答的變異性 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 對(duì)于對(duì)于P2Y12 拮抗劑，我們還可以做什么拮抗劑，我們還可以做什么? 提高提高IPA的水平的水平? 減少變異性減少變異性? 加快起效時(shí)間加快起效時(shí)間? 圖例說(shuō)明，無(wú)真實(shí)數(shù)據(jù)圖例說(shuō)明，無(wú)真實(shí)數(shù)據(jù) 氯吡格雷-tIPAmax=7.8小時(shí)1 1.Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585. 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研發(fā) 回顧P2Y12

13、受體生物學(xué)和現(xiàn)有的拮抗劑 回顧替格瑞洛的基本藥理學(xué)特性 發(fā)現(xiàn) ：原理和結(jié)構(gòu) 受體結(jié)合和相互作用 代謝和PK/PD 從早期研發(fā)到3期臨床試驗(yàn)的討論 ONSET/OFFSET RESPOND DISPERSE I和DISPERSE II 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 直接直接P2Y12 抑制劑的發(fā)現(xiàn)抑制劑的發(fā)現(xiàn) ATP競(jìng)爭(zhēng)性拮抗ADP誘導(dǎo)的聚集 ATP不穩(wěn)定，效力低 尋找親和力更高的，穩(wěn)定的類似物 取代腺嘌呤上第2位 增加親和力 取代三磷酸根上, 位上的亞甲基 增加穩(wěn)定性 Van Giezen et al. Sem Thromb Haemost. 2005;3

14、1:195204. 半衰期短半衰期短 CPTP 坎格雷洛（坎格雷洛（IV） ATP類似物類似物 CPTP（環(huán)戊基三唑嘧啶）（環(huán)戊基三唑嘧啶） AZD6140即替格瑞洛 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 替格瑞洛是環(huán)戊基三唑嘧啶類制劑 (CPTP) OH OH O OH N F S N H N N N N F 替格瑞洛替格瑞洛 直接起效的 P2Y12 受體抑制劑 直接起效；無(wú)需代謝激活 與氯吡格雷相比，對(duì)P2Y12 受體的抑制效應(yīng)更加快速起效 第一個(gè)可逆性結(jié)合的口服ADP 受體抑制劑 給藥期間體循環(huán)中活性成分持續(xù)存在 與氯吡格雷相比，抗血小板作用更強(qiáng)、更為一致

15、15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 van Giezen JJ et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565 ADP P2Y12 受體受體ADP 與受體結(jié)合并激活受體與受體結(jié)合并激活受體構(gòu)象變化，信號(hào)傳導(dǎo)構(gòu)象變化，信號(hào)傳導(dǎo) 替格瑞洛的結(jié)合替格瑞洛的結(jié)合 遠(yuǎn)離遠(yuǎn)離ADP位點(diǎn)位點(diǎn) ADP 可以與受體可逆結(jié)合，可以與受體可逆結(jié)合， 但不引起構(gòu)象改變或信號(hào)傳導(dǎo)但不引起構(gòu)象改變或信號(hào)傳導(dǎo) 解離后受體結(jié)構(gòu)完整解離后受體結(jié)構(gòu)完整 替格瑞洛替格瑞洛 與與P2Y12 受體的結(jié)合受體的結(jié)合 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)

16、人士參考Adapted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:11081111. 替格瑞洛替格瑞洛: 無(wú)需無(wú)需代謝激活以形成活性藥物 氯吡格雷氯吡格雷: 前體藥物; 需要代謝激活以形成活性藥物 CYP-依賴依賴 氧化氧化 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 CYP-依賴依賴 氧化氧化 CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6 活性物質(zhì)活性物質(zhì) 中間代謝產(chǎn)物中間代謝產(chǎn)物 前體藥物前體藥物 替格瑞洛替格瑞洛 氯吡格雷氯吡格雷 結(jié)合結(jié)合 P2Y12 替格瑞洛：替格瑞洛： 無(wú)需肝臟代謝激活無(wú)需肝臟代謝激活 血小板血小板 15,008.022 -20

17、14/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 替格瑞洛替格瑞洛 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 吸收吸收 吸收迅速，中位 Tmax 約為1.5小時(shí)；平均絕對(duì)生物利用度約為 36%（范圍為25.4%至64.0%） 分布分布 替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物與人血漿蛋白廣泛結(jié)合（99%） 代謝代謝 主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝 主要代謝產(chǎn)物為AR-C124910XX，經(jīng)體外試驗(yàn)評(píng)估顯示其亦具 有活性?；钚源x產(chǎn)物的全身暴露約為替格瑞洛的3040% 排泄排泄 主要通過(guò)肝臟代謝消除 替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物在尿液中的回收率均小于給藥劑量 的1% 平均t1/2約為7小時(shí)，活性代謝產(chǎn)物為9小時(shí) 藥代動(dòng)力學(xué)

18、藥代動(dòng)力學(xué) 替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物（ AR-C124910XX） 的暴露量與用藥劑量大致成比例 替格瑞洛中文說(shuō)明書 2012 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué): 替格瑞洛和氯吡格雷替格瑞洛和氯吡格雷 Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. BRILINTA Summary of Product Characteristics 2010. PLAVIX package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squ

19、ibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership; 2010. 替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷氯吡格雷 化學(xué)類別化學(xué)類別CPTP噻吩并吡啶噻吩并吡啶 可逆地抑制可逆地抑制P2Y12 受體受體是是否否 藥效學(xué)的變異性與藥效學(xué)的變異性與CYP2C19 基因型相關(guān)基因型相關(guān)否否是是 給藥方法給藥方法每日兩次每日兩次(bid)每日一次每日一次(qd) 30 分鐘的平均血小板聚集抑制分鐘的平均血小板聚集抑制(IPA) 41%8% 2小時(shí)的平均小時(shí)的平均IPA89%38% 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 替格瑞洛：替格瑞洛：分子及其早期研發(fā) 回顧P

20、2Y12 受體生物學(xué)和現(xiàn)有的拮抗劑 回顧替格瑞洛的基本藥理學(xué)特性 發(fā)現(xiàn) ：原理和結(jié)構(gòu) 受體結(jié)合和相互作用 代謝和PK/PD 從早期研發(fā)到3期臨床試驗(yàn)的討論 ONSET/OFFSET RESPOND DISPERSE I和DISPERSE II 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 PLATO (n = 18,624) 4項(xiàng)項(xiàng)2期研究期研究 (n=1380) DISPERSE DISPERSE 2 ONSET/OFFSET RESPOND 41 項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究 205 項(xiàng)非臨床研究項(xiàng)非臨床研究 PEGASUS 21,000 例患者例患者 (正在進(jìn)行

21、中正在進(jìn)行中) 替格瑞洛的臨床研發(fā)替格瑞洛的臨床研發(fā) 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 替格瑞洛的臨床研發(fā)替格瑞洛的臨床研發(fā) ONSET/OFFSET 在穩(wěn)定性 CAD*患者中進(jìn)行的II期研究 (n=123) 與氯吡格雷相比，替格瑞洛的抗血小板作用起效更快、更強(qiáng)、更 為一致 未觀察臨床預(yù)后 RESPOND 在穩(wěn)定性 CAD*患者中進(jìn)行的II期研究(n=98) 在氯吡格雷應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者中，替格瑞洛均可發(fā)揮更強(qiáng)抗血小 板作用；替格瑞洛治療可克服氯吡格雷無(wú)應(yīng)答 替格瑞洛有效降低HPR（高血小板反應(yīng)性） *替格瑞洛在中國(guó)沒(méi)有穩(wěn)定性冠心病的適應(yīng)癥，僅被批準(zhǔn)用于ACS患

22、者 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 ONSET/OFFSET: 穩(wěn)定性冠心病穩(wěn)定性冠心病*患者的藥效學(xué)患者的藥效學(xué) 起效起效 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 血小板聚集抑制% 替格瑞洛替格瑞洛(n=54) 氯吡格雷氯吡格雷 (n=50) 00.51248246 周周0248244872 120 168 240 維持維持失效失效 時(shí)間時(shí)間(小時(shí)小時(shí)) 負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量 180 mg 600 mg 末劑維持劑量末劑維持劑量 90 mg bid 75 mg qd P0.0001 P0.005 P0.05 時(shí)間（小時(shí)）時(shí)間（小時(shí)）

23、180 mg 600 mg * * * * * * * 90 mg bid 75 mg qd * * *替格瑞洛在中國(guó)沒(méi)有穩(wěn)定性冠心病的適應(yīng)癥，僅被批準(zhǔn)用于ACS患者，且IPA的臨床意義尚不明確 1. Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 血小板聚集抑制：起效血小板聚集抑制：起效 替格瑞洛替格瑞洛 (n=54) 氯吡格雷氯吡格雷 (n=50) 安慰劑安慰劑 (n=12) 時(shí)間時(shí)間 (小時(shí)小時(shí)) 血小板聚集抑制（血小板聚集抑制（%） *P0.0001 替格瑞洛替格瑞洛

24、 vs 氯吡格雷氯吡格雷 負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量 在在穩(wěn)穩(wěn)定性冠心病定性冠心病*患者中，患者中， 替格瑞洛替格瑞洛負(fù)負(fù)荷荷劑劑量量180-mg 氯氯吡格雷吡格雷負(fù)負(fù)荷荷劑劑量量 600-mg * * * Adapted from Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. * * 維持劑量維持劑量 (時(shí)間時(shí)間) *替格瑞洛在中國(guó)沒(méi)有穩(wěn)定性冠心病的適應(yīng)癥，僅被批準(zhǔn)用于ACS患者，且IPA的臨床意義尚不明確 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量30分鐘后分鐘后 替格瑞洛或氯吡格雷的血小板聚集抑制替格瑞

25、洛或氯吡格雷的血小板聚集抑制 在穩(wěn)定性冠心病*患者中，替格瑞洛180mg較氯吡格雷600mg更快速發(fā)揮抗血 小板作用1 ，30分鐘時(shí)IPA即顯著高于氯吡格雷組 1. Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. 替格瑞洛替格瑞洛 180-mg 負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量 (n=54) 氯吡格雷氯吡格雷 600-mg 負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量 (n=50) 血小板聚集抑制血小板聚集抑制(%) 41% IPA 30 分鐘時(shí)分鐘時(shí) 8% IPA 30分鐘時(shí)分鐘時(shí) P10% 部分交叉交叉 AZD6140 180/90 mg bd 氯吡格雷氯吡格雷 600/75 mg

26、 od AZD6140 180/90 mg bd 氯吡格雷氯吡格雷 600/75 mg od AZD6140 180/90 mg bd 氯吡格雷氯吡格雷 600/75 mg od 氯吡格雷氯吡格雷 75 mg od AZD6140 90 mg bd AZD6140 180/90 mg bd 氯吡格雷氯吡格雷 600/75 mg od 所有所有 受試者受試者 (n=57)為為 氯吡格雷氯吡格雷 應(yīng)答者應(yīng)答者 所有所有 受試者受試者 (n=41) 為為 氯吡格雷氯吡格雷 無(wú)應(yīng)答者無(wú)應(yīng)答者 應(yīng)答者應(yīng)答者 無(wú)應(yīng)答者無(wú)應(yīng)答者 篩選篩選 V1* 1428 天天 Gurbel PA, et al. Circ

27、ulation. 2010;121:1188-1199. *替格瑞洛在中國(guó)沒(méi)有穩(wěn)定性冠心病的適應(yīng)癥，僅被批準(zhǔn)用于ACS患者，且IPA的臨床意義尚不明確 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 100 75 13 75 13 0 100 80 60 40 20 0 患者患者 (%) 10%30%50% 在無(wú)應(yīng)答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更強(qiáng)在無(wú)應(yīng)答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更強(qiáng) (p0.05) ADP, 二磷酸腺苷; LTA,透光率集合度測(cè)定. Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:11881199. 替格瑞洛替格瑞

28、洛 氯吡格雷氯吡格雷 LTA法測(cè)量的血小板聚集較基線的絕對(duì)下降法測(cè)量的血小板聚集較基線的絕對(duì)下降 (20 M ADP) (n=21) (n=20) RESPOND: 無(wú)應(yīng)答者的治療反應(yīng)無(wú)應(yīng)答者的治療反應(yīng) 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 *p0.0001, p0.001, p0.05. Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121:11881199. IPA (20 M ADP誘導(dǎo)的最大聚集 誘導(dǎo)的最大聚集) (%) 在無(wú)應(yīng)答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更強(qiáng)在無(wú)應(yīng)答者人群中，替格瑞洛的抗血小板作用更強(qiáng) 無(wú)應(yīng)答者轉(zhuǎn)換成替格瑞洛

29、后，無(wú)應(yīng)答者轉(zhuǎn)換成替格瑞洛后， IPA平均升高約平均升高約40% 氯吡格雷替格瑞洛 替格瑞洛氯吡格雷 第1天第14天第15天第28天 第1階段第2階段交叉 RESPOND: 無(wú)應(yīng)答者的治療反應(yīng)無(wú)應(yīng)答者的治療反應(yīng) 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 * * 氯吡格雷氯吡格雷 替格瑞洛替格瑞洛 替格瑞洛替格瑞洛 氯吡格雷氯吡格雷 0 .5 1 2 4 8 小時(shí)小時(shí) 0 2 4 8 小時(shí)小時(shí) 0 .5 1 2 4 8 小時(shí)小時(shí) 0 2 4 8小時(shí)小時(shí) 第第1 天天 第第14天天 第第15天天 第第 28天天 第第1階段階段 交叉交叉 第第2階段階段 0 80 IPA

30、(20 M ADP誘導(dǎo)的最大聚集誘導(dǎo)的最大聚集)% 90 100 10 20 30 40 50 60 70 *P0.0001, P0.001, P59% ，20 mol/LADP誘導(dǎo)的最大血小板聚集 235 PRU ，基于Verify Now P2Y12 分析 50% PRI ，基于VASP-P分析 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 RESPOND: 在不同氯吡格雷應(yīng)答狀態(tài)下，在不同氯吡格雷應(yīng)答狀態(tài)下， 替格瑞洛均有效降低患者血小板高反應(yīng)性替格瑞洛均有效降低患者血小板高反應(yīng)性 100 80 60 40 20 0 克服克服HPR 的患者的患者(%) LTA (2

31、0 M ADP)VerifyNowVASP-P 所有檢測(cè)證實(shí)，無(wú)論是氯吡格雷應(yīng)答者還是無(wú)應(yīng)答者所有檢測(cè)證實(shí)，無(wú)論是氯吡格雷應(yīng)答者還是無(wú)應(yīng)答者 替格瑞洛均可有效降低患者血小板高反應(yīng)性替格瑞洛均可有效降低患者血小板高反應(yīng)性 氯吡格雷氯吡格雷 應(yīng)答者應(yīng)答者 氯吡格雷氯吡格雷 無(wú)應(yīng)答者無(wú)應(yīng)答者 氯吡格雷氯吡格雷 應(yīng)答者應(yīng)答者 氯吡格雷氯吡格雷 無(wú)應(yīng)答者無(wú)應(yīng)答者 10010010094 76 61 66 53 氯吡格雷氯吡格雷 應(yīng)答者應(yīng)答者 氯吡格雷氯吡格雷 無(wú)應(yīng)答者無(wú)應(yīng)答者 p 值值0.010.0020.050.00020.002235的患者比例（的患者比例（%） 給藥前給藥前 0.5 小時(shí)小時(shí) 1小

32、時(shí)小時(shí) 2小時(shí)小時(shí) 8小時(shí)小時(shí) 24小時(shí)小時(shí) 2 周周 0 20 40 60 80 100 給藥后各組給藥后各組 P30 s的的VT00.30.3 至少至少1 次次NSVT222622 至少至少1 次三聯(lián)律次三聯(lián)律292731 室性停搏室性停搏 至少一次至少一次2.5 s的停搏的停搏5.59.9*4.3 3 次出現(xiàn)次出現(xiàn)2.5 s的停搏的停搏2.04.90.3 至少一次超過(guò)至少一次超過(guò)5 s的停搏的停搏1.62.10.3 關(guān)于連續(xù)關(guān)于連續(xù)ECG監(jiān)測(cè)的事后分析顯示，監(jiān)測(cè)的事后分析顯示， AZD61402.5 s的室性停搏發(fā)生率高于氯吡咯雷組，大多為無(wú)癥狀的室性停搏發(fā)生率高于氯吡咯雷組，大多為無(wú)癥

33、狀 性的室性停搏性的室性停搏 (*p30秒），非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速（NSVT）（4個(gè)心跳，時(shí)間2.5秒。 Cannon C, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1844-1851. 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 總結(jié)（總結(jié)（1） P2Y12 仍是ACS患者重要的藥理學(xué)靶點(diǎn) 氯吡格雷擁有重要地位；但在IPA強(qiáng)度、一致性以及遺傳 相互作用方面存在局限性 替格瑞洛是第一個(gè)直接作用的口服P2Y12 受體拮抗劑，無(wú) 需代謝激活 新的化學(xué)類別 與氯吡格雷相比，更快速發(fā)揮抗血小板作用 抗血小板作用更強(qiáng)、更一致 15,008.022 -2

34、014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 總結(jié)（總結(jié)（2） DISPERSE I 研究：最佳治療劑量選擇 DISPERSE II 研究：安全性，耐受性和初步療效評(píng)估 ONSET/OFFSET研究：替格瑞洛180mg較氯吡格雷 600mg更快速、強(qiáng)效、一致地發(fā)揮抗血小板作用 RESPOND研究：無(wú)論是氯吡格雷應(yīng)答者還是無(wú)應(yīng)答者， 替格瑞洛均可發(fā)揮更強(qiáng)抗血小板作用 15,008.022 -2014/07/15 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 倍林達(dá)倍林達(dá) （替格瑞洛）簡(jiǎn)明處方資料（替格瑞洛）簡(jiǎn)明處方資料 適應(yīng)癥適應(yīng)癥 本品用于急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包

35、括接受藥物治療和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈 介入（PCI）治療的患者，降低血栓性心血管事件的發(fā)生率。與氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)的 發(fā)生率，兩治療組之間的差異來(lái)源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面無(wú)差異。 在ACS患者中，對(duì)本品與阿司匹林聯(lián)合用藥進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林維持劑量大于100 mg會(huì)降低替格瑞洛減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)事 件的臨床療效，因此，阿司匹林的維持劑量不能超過(guò)每日100 mg。 用法用量用法用量 口服。本品可在飯前或飯后服用。 本品起始劑量為單次負(fù)荷量180 mg（90 mg2片），此后每次1片（90 mg），每日兩次。 除非 有明確禁忌，本品應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合用藥。在服用首劑負(fù)荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每日1次，每次75100mg。 已經(jīng)接受 過(guò)負(fù)荷劑量氯吡格雷的ACS患者，可以開(kāi)始使用替格瑞洛。 治療中應(yīng)盡量避免漏服。如果患者漏服了一劑，應(yīng)在預(yù)定的下次服藥時(shí)間 服用一片90 mg（患者的下一個(gè)劑量）。 本品的治療時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月，除非有臨床指征需要中止本品治療。超過(guò)12個(gè)月的用藥經(jīng)驗(yàn) 目前尚有限。 急性冠