新型Schiff 堿型 8

1、新型Schiff 堿型 8-羥基喹啉抗癌藥物的合成與藥理研究項目建議書一、 概述1 項目提出背景 癌癥是嚴重危害人類健康的主要疾病之一, 攻克癌癥一直是世界矚目的研究課題. 世界衛(wèi)生組織調查表明癌癥患者正在逐年增加, 我國癌癥年發(fā)病人數(shù)在120 萬左右, 每年死于癌癥的人數(shù)高達90 萬人以上 1, 2 , 現(xiàn)已成為僅次于心血管病的第二大殺手。 細胞增殖與凋的非平衡匹配及其轉移擴散是惡性腫瘤發(fā)生的基礎。 細胞凋亡的干預即細胞增殖與凋亡的調控是腫瘤疾病治療的重要途徑和手段。在正常生理狀態(tài)下, 適時、適度的細胞凋亡調控對生物體清除衰老和具有潛在危險的細胞, 維持基因組的穩(wěn)定性和正常個體的發(fā)育是非常重

2、要的, 在腫瘤存在的情況下誘導腫瘤細胞凋亡可達到腫瘤治療的目的。 眾多金屬配合物具有抗腫瘤活性及誘導腫瘤細胞凋亡的作用， 因此, 抗癌藥物的種類、結構、性質、作用機制、及其應用現(xiàn)狀的調研是抗癌藥物誘導腫瘤細胞凋亡(治療性細胞凋亡干預) 的研究內容。 隨著分子生物學、分子藥理學、熱化學、光譜學等眾多學科對抗癌藥物對腫瘤細胞作用機制的研究, 抗癌藥物的研究水平明顯提高,特別是針對腫瘤細胞新靶點的藥物設計、研發(fā), 近年來已出現(xiàn)不少新型的抗癌藥物。 2項目的目的、意義 藥物創(chuàng)新一直是個沉重的話題，據(jù)統(tǒng)計，我國97%的化學藥品為仿制藥，擁有自主知識產(chǎn)權的藥物寥寥無幾。2006 年2 月9 日公布的國家中

3、長期科學和技術發(fā)展規(guī)劃綱要中將“ 重大新藥創(chuàng)制” 列為20062020 年國家科技發(fā)展的十六個重大專項之一，國家對其的關注度可窺一斑。從新藥的研究與開發(fā)來看，開發(fā)一種新藥，一般耗時10 年左右，在西方發(fā)達國家耗資約需510 億美元，我國至少也要2 5 億人民幣。但我國專用于新藥開發(fā)的資金每年只有1 0002 000 萬人民幣，加上制藥企業(yè)自身投入的資金總計也不到醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)值的 1，新藥研制投入嚴重不足，直接導致新藥的創(chuàng)新研制能力及制劑水平低下，創(chuàng)新藥物很少。至今，我國自主開發(fā)獲得國際承認的創(chuàng)新藥物只有2 個：青蒿素和二巰基丁二酸鈉。我國目前這種企業(yè)規(guī)模小、產(chǎn)品重復、技術含量低的狀況導致了市場競

4、爭的進一步惡化，使國內藥企無法步入良性發(fā)展的軌道，從而限制了我國醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展。拯救生命的藥物來不得半點馬虎，只有實踐和時間才能決定一個創(chuàng)新產(chǎn)品的生命。雖然頻頻發(fā)生的藥物召回事件充分說明了任何一點創(chuàng)新都有著巨大的風險，但我們不能因此而裹足不前，死守仿制藥的陣地。歐美日制藥大國的崛起離不開創(chuàng)新，這些在醫(yī)藥市場占主導地位的企業(yè)無不爭先恐后地斥巨資于創(chuàng)新。全球醫(yī)藥市場歷年規(guī)模保持了數(shù)十年的高速、穩(wěn)定的發(fā)展，2005 年全球藥品市場的復合年增長率為7.0%，達到了6 0 2 0 億美元，原因歸于源源不斷上市的新藥，如1987 年洛伐他汀的上市、一代代抗病毒藥物的問世（阿昔洛韋、福米韋生、齊多夫定、沙喹

5、那韋）以及生物技術類抗癌藥物的推出，均創(chuàng)造了醫(yī)藥市場不斷攀登的高峰。癌癥仍然是工業(yè)化國家和世界范圍第二位的主要死因。由于平均壽命期的繼續(xù)增加，癌癥也會增加。人們將繼續(xù)用有效的治療藥物對付癌癥。而許多可采用的藥物系統(tǒng)起作用，所以具有從不舒服到威脅生命的付作用。最近，專門靶向癌細胞或與人體免疫反應合作起作用與這種疾病作斗爭的產(chǎn)品已開始在這個市場中出現(xiàn)。這標志著，在治療癌癥的路途中的動力的變化。而這樣的創(chuàng)新治療劑將在這一個十年中改變癌癥市場。 本課題著重醫(yī)藥創(chuàng)新研究，將為我省醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展作出較大貢獻以及疾病患者帶來福音。二、項目立項的必要性及市場需求分析1、項目技術攻關的必要性我國癌癥年發(fā)病人數(shù)在1

6、20 萬左右, 每年死于癌癥的人數(shù)高達90 萬人以上, 現(xiàn)已成為僅次于心血管病的第二大殺手。全球醫(yī)藥市場歷年規(guī)模保持了數(shù)十年的高速、穩(wěn)定的發(fā)展，2005 年全球藥品市場的復合年增長率為7.0%，達到了6 0 2 0 億美元，原因歸于源源不斷上市的新藥。從新藥的研究與開發(fā)來看，開發(fā)一種新藥，一般耗時10 年左右，在西方發(fā)達國家耗資約需510 億美元，我國至少也要2 5 億人民幣。但我國專用于新藥開發(fā)的資金每年只有1 0002 000 萬人民幣，加上制藥企業(yè)自身投入的資金總計也不到醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)值的 1，新藥研制投入嚴重不足，直接導致新藥的創(chuàng)新研制能力及制劑水平低下，創(chuàng)新藥物很少。至今，我國自主開發(fā)獲

7、得國際承認的創(chuàng)新藥物只有2 個。2、項目的市場需求分析癌癥這一威脅全球人類健康的疾病正以前所未有的速度增加，相應的抗癌藥物的銷售收入也逐年遞增。2003年，全球抗癌藥物的銷售收入是300億美元，預測到2008年將逐年增加146，到2008年預計銷售收入是593億美元。我國1999年中國抗癌藥物的總市場增長了17%，達6.03億美元，其中抗肺癌、乳腺癌、結腸直腸癌、肝癌、胃癌和食管癌的產(chǎn)品占88%。到2006年這些產(chǎn)品的銷售額增長到近17億美元，而在以后的幾年中整個抗癌藥物領域將增長大約17%。三、相關領域國內外技術現(xiàn)狀、發(fā)展趨勢及現(xiàn)有工作基礎1、國內外技術現(xiàn)狀、專利等知識產(chǎn)權情況分析中草藥抗癌

8、藥物新劑型動脈栓塞劑型動脈栓塞劑型是注入能使支配癌組織的微動脈發(fā)生機械性栓塞, 以阻斷癌細胞增殖所需營養(yǎng)來源,并定向釋出藥物, 殺傷癌細胞。有實驗研究表明3 ,中藥栓塞乳劑通過局部注射給藥, 對兔耳血管有明顯的破壞作用, 導致出血性壞死改變; 對雞絨毛尿囊膜血管生長有明顯的抑制效應, 能顯著地阻抑荷人胃癌細胞裸鼠腫瘤的生長。以川烏、草烏、莪術、虎杖等中藥制成的抗癌栓塞劑, 具有明顯的腫瘤抑制和殺傷作用, 并可通過機械性栓塞腫瘤末梢血管, 阻斷、破壞供血而抗腫瘤4 。分散性和高生物利用度。目前應用于臨床的脂肪乳劑有兩種, 一種為靜脈乳劑, 如鴉蛋子油乳、欖香烯乳、薏苡仁油乳、五味子乳等。陳世等5

9、 報道中藥抗癌劑鴉膽子油, 碘油制成超液化乳劑后治療肝癌的結果是: 治療組10例大肝癌治療后腫塊縮小率達到50% 以上, 二期切除病理顯示腫瘤區(qū)域細胞全部凝固性壞死, 邊緣有淋巴細胞浸潤; 286例患者治療后一年、二年生存率分別為55. 2%和34. 5%; 8例生存3年, 3例生存5年, 其中1例已生存10年, 目前仍在隨訪中。鄒麗娟等6 觀察欖香烯乳劑的抗癌療效及其作用機制, 發(fā)現(xiàn)它均能明顯抑制K562細胞生長, 作用機制主要是誘導細胞凋亡, 阻滯細胞周期(G1期細胞升高, S 期細胞下降)。脂肪乳劑的另一種是非靜脈乳劑。劉都戶等4報道, 采用皮下或腫瘤周圍組織局部注射途徑, 將中藥乳劑應

10、用于針對腫瘤血管的抗癌研究, 結果表明,中藥乳劑可以破壞血管壁, 使紅細胞外滲, 血栓形成, 可作為血管生長抑制因子, 抑瘤效果達95. 47%。同時文獻4還根據(jù)中西醫(yī)結合的原則, 針對腫瘤血供進行抗癌治療, 對中藥消痔靈進行劑型改制, 擬以消痔靈、國產(chǎn)碘化油為主藥制成乳劑型藥物, 通過局部注射給藥, 減少藥物副作用, 盡可能使藥物長久地留置于癌腫周圍, 破壞腫瘤血供來達到治療腫瘤的目的。乳劑型抗癌藥在腫瘤治療上有其獨到之處, 但還有一些技術難題有待進一步研究, 例如碘油和抗癌藥直接混合油水很快分離, 很難混合均勻, 不能充分發(fā)揮碘油的載體作用等。為了進一步提高療效, 目前國內外學者對改進該劑

11、型的研究十分活躍。前體劑型靶向型前體制劑是將與癌細胞或癌組織有親和力的物質與抗癌藥結合, 藥后能將藥物選擇性地運載到癌靶區(qū), 釋放出活性藥物的制劑7 。由于癌組織處血管增生, 血管壁疏松, 通透性增強, 導致癌組織對大分子物質攝取量增加。因此將抗癌藥物與某些大分子物質結合成前體制劑后, 能顯著提高藥物的癌靶區(qū)分布量。胡成久等9 將喜樹堿與保肝藥物結合成前體制劑, 使喜樹堿毒性下降4. 17倍, 抑瘤活性略有提高,具有明顯的體內分布靶向性, 將其包封脂質體內,測定藥物的體內分布證明, 該前體制劑在肝臟分布量比喜樹堿提高10倍, 在肺部的分布量提高100倍,因此適用于治療肝癌和肺癌。近幾年來, 腫

12、瘤的分子靶向治療取得了較大的脂肪乳劑型脂肪乳劑是一種能通過靜脈輸注的營養(yǎng)要素,被許多研究證實, 是創(chuàng)傷、敗血癥及其他危重癥患者有效的能量來源。但脂肪乳劑除了提供高能營養(yǎng)外, 還可做為許多油性或脂溶性藥物的載體, 獲得高進展, 靶向治療新藥不斷涌現(xiàn), 在臨床試驗或正式臨床應用中取得了不錯的結果。脂質體劑型脂質體制劑是由磷脂雙層定向排列成洋蔥狀小球體, 雙分子層內外分別包封脂溶性和水溶性藥物。脂質體制劑的靶向性主要在網(wǎng)關內皮系統(tǒng), 目前已被包封成脂質體的抗癌中草藥有喜樹堿、高三尖杉酯堿、唐松草新堿、鶴草酚等。Sharma 等10, 11用卵磷酯和磷脂酰甘油等脂質體作為載體進行了一系列紫杉醇脂質體的

13、研究, 與Taxol 相比, 紫杉醇脂質體的毒性顯著降低; 紫杉醇脂質體的缺點之一是載藥量低, 只有3% (摩爾分數(shù))左右, 在更高載藥量時, 紫杉醇不能穩(wěn)定包封而會從雙層膜中析出并結晶; 其二是膠囊的穩(wěn)定性差。Needham 等 12 雖制備出載藥量為12% 的微脂粒, 提高了載藥量, 但所使用的脂質體的毒性限制了其在臨床的應用。為了提高紫杉醇脂質體的載藥量, 人們研制出立體穩(wěn)定的紫杉醇脂質體 13, 14 , 其制法是先在脂質體上連接水溶性聚乙二醇, 然后采用自乳化溶劑蒸發(fā)法制備出載藥量高脂質體; 體內、外實驗發(fā)現(xiàn), 這種脂質體的毒性遠低于Taxol。此外, 用脂質體還可包裹不同的水溶性紫

14、杉醇前藥, 通過在穩(wěn)定性、包封率、載藥量等方面進行比較, 發(fā)現(xiàn)含有22聚乙二醇單醚(mPEG) 2紫杉醇脂質體的性能最好, 延長了紫杉醇的生物半衰期 15 。脂質體作為抗腫瘤藥物的載體的研究, 因其制作簡單、對機體無毒、能顯著降低藥物毒副作用及容易實現(xiàn)腫瘤靶向等優(yōu)點而倍受關注。但是, 脂質體本身也存在一些問題, 如還有較高的藥物泄漏率、穩(wěn)定性差、長期保存困難等缺點。研制更穩(wěn)定、腫瘤靶向性更好的脂質體是今后的發(fā)展方向。聚酯微粒劑型聚酯微粒劑型是可生物降解的油水型乳液, 廣泛用于藥物控制釋放給藥系統(tǒng), 以提高療效和減少毒副作用, 以聚乳酸、聚己內酯為代表 16。采用溶劑蒸發(fā)法制備的紫杉醇聚L 2乳

15、酸微粒, 粒徑一般在50 90Lm 之間, 細胞毒性實驗表明, 其能夠有效抑制腫瘤細胞的生長 17 。采用聚乳酸- 乙醇酸共聚物制備的自微乳化藥物輸送系統(tǒng)(SM EDDS) , 顆粒表面光滑, 粒徑為45 270nm , 藥物釋放呈雙相, 最初48h為快相, 其后的144h 為慢相, 體內實驗顯示, SM ED2DS 對荷SKOV 23 人卵巢癌裸鼠的抑瘤效果強大 18 。聚合物膠束劑型聚合物膠束劑型是由嵌段共聚物在水中自組裝成球形膠束, 膠束由數(shù)百個共聚分子組成, 粒徑大約20 50nm , 兩親性嵌段共聚物能有效地提高疏水性藥物的水溶性 19 。L e Garrec 等 20 報道兩親性嵌

16、段共聚物能有效地提高紫杉醇的水溶性, 體外和動物體內的生物相容性和毒性實驗結果表明, 膠束最大耐受劑量大于100mgk g, 而普通紫杉醇制劑的最大耐受劑量為20 mgk g, 在60 mgk g 時, 膠束就顯示出明顯的抑瘤效果。Burt 等 21 22 對聚合物膠束紫杉醇(PM T ) 進行了大量研究, 在體外, PM T 對腫瘤細胞的細胞毒性與Taxol 類似, 但在體內的抗腫瘤效果比Taxol 好,動物的生命明顯延長。Kim 等 23 也研究發(fā)現(xiàn), 注射PM T 50mgkg 和Taxol 20mgk g 后, 受試動物血液中紫杉醇的濃度相似, 但使用PM T 的動物在肝、腎、脾、肺、

17、心臟和腫瘤等處的紫杉醇濃度比使用Taxol 提高了2 3倍。埋植劑型埋植劑是由藥物和賦型劑采用熔融、熱壓、輻射等方法制備, 與其他常規(guī)給藥劑型和給藥途徑相比,其具有獨特的優(yōu)點 24 。在治療腦部腫瘤時, 由于血腦屏障的存在, 紫杉醇很少能到達腦部腫瘤組織 25 , 而紫杉醇埋植劑則解決了此難題。Fung 等 26將紫杉醇埋植劑埋植于猴子的腦內, 局部穩(wěn)定的紫杉醇濃度維持了30d, 用藥100d 時紫杉醇僅釋放7%。W alter 等 27 則研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇釋放速度與聚合物的親水性有關, 可通過改變聚合物親水性來調節(jié)釋藥速度, 以P(CPP2SA , 20% 40% ) 為骨架的紫杉醇埋植劑于用

18、藥30d 時紫杉醇釋45%65%。埋植劑作為一種新的藥物劑型, 其開發(fā)和合理利用受到了越來越廣泛的重視。納米粒劑型納米粒是指大小為0. 1 100nm 的粒子, 其具有表面反應活性高、表面活性中心多、催化效率高、吸附能力強等優(yōu)良特性。納米粒作為抗腫瘤藥物的緩釋載體, 可延長藥物的作用時間, 提高藥效 28 。Feng 等 29 制備的聚乳酸-羥基乙酸紫杉醇納米粒與HT229癌細胞系共培養(yǎng)24h, 癌細胞死亡率比紫杉醇普通注射劑高13倍。孫銘等 30制備的去甲斑蝥納米粒, 體內抑瘤實驗表明: 其間隔給藥療效已優(yōu)于未包載藥物每日給藥的療效, 量- 效關系明顯, 且毒性低, 經(jīng)靜脈途徑試用無任何不良

19、反應。納米粒劑型的研發(fā)是當今新藥研究的前沿課題。由于尺寸和表面效應, 使其產(chǎn)生新的生物活性并顯著提高生物利用度; 使其在保證藥效的前提下減少給藥劑量, 從而減輕毒副作用, 提高藥物的穩(wěn)定性。納米粒制劑獨特的優(yōu)越性, 使其具有廣闊的開發(fā)應用前景, 尤其是對臨床廣泛應用的抗腫瘤藥物價值更大。金屬抗癌藥物鉑類抗癌藥物 自1967 年美國密執(zhí)安州立大學教授Ro senberg31 33在研究直流電場對大腸桿菌生長的影響時發(fā)現(xiàn)順鉑有抗癌活性, 并通過臨床驗證, 順鉑對多種腫瘤均有良好的治療效果, 從而開辟了金屬鉑絡合物抗癌作用研究的新領域. 在目前具有的鉑類藥物中順鉑(CDDP) 和卡鉑的研究和臨床應用

20、最為廣泛 .目前的工作主要是在改良鉑( ) 類抗癌藥物或轉向其它鉑類抗癌藥物的研發(fā).第一代鉑類抗癌藥物2順鉑. 順鉑治療睪丸癌和卵巢癌的效果很好, 也可以用來治療膀胱, 頭頸部, 食管的癌癥以及小細胞肺癌34. 此外, 它還可以和紫杉醇, 阿霉素, 52Fu 等聯(lián)合用藥來治療頭部、頸部的癌癥以及胃癌, 其抗癌譜及其應用范圍正在不斷擴大. 順鉑抗癌藥物的特點35是: (1) 抗癌作用強, 抗癌活性高; (2) 毒性譜與其他藥物有所不同, 因此易與其他抗癌藥配伍; (3) 與其他抗癌藥物少有交叉耐藥性, 有利于臨床的聯(lián)合用藥; (4) 具有較廣的抗癌譜. 順鉑抗癌藥物的缺點是: (1) 嚴重的毒副

21、反應, 包括腎毒性、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性;( 2) 對某些瘤細胞活性較低, 如乳腺癌、結腸癌等; (3) 易產(chǎn)生耐藥性; (4) 水溶性小, 在體內不易代謝;(5) 須注射給藥.第二代鉑類抗癌藥物2卡鉑. 卡鉑是由美國Squ ibb-B risto lM yer、英國癌癥研究所以及Johnson Mat they 公司于80 年代合作開發(fā)的, 第二代鉑類抗癌藥物. 卡鉑與紫杉酵聯(lián)用在治療晚期頭頸部癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌等方面的應用價值36. 卡鉑具有: (1) 化學穩(wěn)定性好, 溶解度比順鉑高16 倍; (2) 毒副作用低于順鉑, 主要毒副作用是骨髓抑制, 通過自身骨髓移植和采用克

22、隆刺激因子可防止對骨髓的毒副作用; (3) 作用機制與順鉑相同; (4) 與非鉑類抗癌藥物無交叉耐藥性, 可以與多種抗癌藥物聯(lián)合使用.第三代鉑類抗癌藥物 2-奈達鉑37、草酸鉑38. 由于一些腫瘤如結腸直腸癌和非小細胞肺癌對順鉑有天生的耐藥性39, 40 , 而其他癌癥如卵巢癌或小細胞肺癌在初期治療后也對順鉑產(chǎn)生后天耐藥性41 , 因此研制第三代鉑類抗癌藥物的關鍵是要克服順鉑和卡鉑的交叉耐藥性, 提高其藥效, 降低其毒副作用. 奈達鉑可用于治療頭頸部腫瘤, 小細胞和非小細胞肺癌、食道癌、膀胱癌、子宮頸癌等. 其毒性譜與順鉑不同, 劑量限制性毒性為骨髓抑制所致的血小板減少,骨髓抑制的發(fā)生率為80

23、% , 血液學毒性較順鉑高, 腎毒性和胃腸道副反應有所降低.草酸鉑是第一個明顯對結腸癌有效以及在體內外均有廣譜抗腫瘤活性的鉑類抗腫瘤藥物, 對治療中、晚期結(直) 腸癌有很好的療效. 其水溶性高、毒性低、抗癌譜廣, 與順鉑卡鉑無交叉耐藥性或交叉度低.正在開發(fā)的鉑類抗癌藥物. 正在研制階段的鉑類抗癌藥物有: 樂鉑42其中樂鉑是由德國A sta Medica A G2F rankfu rt 開發(fā)研制的又一個第三代鉑類抗腫瘤藥物, 它的抗腫瘤效果與順鉑、卡鉑的作用相當或者更好, 毒性作用與卡鉑相同, 與順鉑無交叉耐藥性, JM 216 是第一個進入臨床試驗的口服鉑( ) 藥物. 近年來, 具有生物活

24、性非離去基團的鉑類抗癌配合物引起了人們廣泛的興趣. Denny 小組43 、Lippard44, 45和Gust 等人46, 47在這方面有著廣泛的研究.鎵鹽. 1975 年Adamson, R.H. 等首次發(fā)現(xiàn)鎵鹽對沃科爾肉瘤、實驗性肉瘤具有抗細胞增殖活性48 , 接著對人體腫瘤進行了臨床研究, 結果發(fā)現(xiàn)它僅顯示對霍德金氏淋巴瘤的有限作用, 而對腎和胃腸有毒副作用. 近年來報道了硝酸鎵、氯化鎵在治療肺癌中與順鉑有協(xié)同作用49. 鎵( ) m ahdate 已進入骨病及與骨病有關情況的臨床實驗, 三(8-羥基喹啉) 鎵(KP46) 有很強的抗癌性能,該物雖經(jīng)口服藥物使用后, 比氯化鎵的生物有效

25、特性好, 但毒副作用也比較高. 研究表明鎵( ) 鹽抗癌作用的主導機理是在較寬的系統(tǒng)范圍內鎵鹽具有充當化學上不能復位的鐵( ) 的類似物的特性.有機鍺化合物. 自1971 年日本學者50 合成了(-羥基乙基鍺倍半氧化物(即鍺-132) 并證實其具有廣譜藥理活性以來, 人們研究發(fā)現(xiàn), 飽和烴基鍺類化合物的毒性很小. 根據(jù)國內外資料報導, 有機鍺絡合物: Ge-132 的酰胺衍生物、二甲基鍺卟啉絡合物、螺鍺、鍺酰胺倍半氧化物、有機酸鍺鉻合物等對于胃癌、肺癌、子宮頸癌、乳腺癌等都具有一定的療效. 有機鍺化合物的抗癌機制, 至今還沒有完全搞清楚, 有人認為由于O , S,N 的電負性較大, 形成Ge-

26、O , Ge-S, Ge-N 鍵的極性較大, 有可能使鍺原子產(chǎn)生正電中心, 遇到不正常細胞時, 增加不正常細胞的電勢能, 阻礙不正常細胞活動, 起到抗癌的作用. 也有人為有機鍺化合物能降低癌細胞的生物電位, 組織高電位的癌細胞分裂增生 51 . 有機錫配合物. 1972 年B row n52 首先發(fā)現(xiàn)Ph3SnOOCCH3 對癌細胞的生長具有抑制作用, 隨后, 相繼有兩千多種有機錫化合物被合成出來, 二十多種有抗癌活性的化合物已進行臨床研究. 經(jīng)過篩選和研究, 人們發(fā)現(xiàn)不僅二烴基類四配位(R2SnX2 (NN ) ) 有機錫有抗腫瘤活性, 其中有些錫化合物的抗癌活性比順鉑高出很多, 但其缺點是

27、副作用大、抗瘤譜狹窄. 目前對其抗腫瘤機理不甚明確, 正在進一步研究. 此外,釕, 銠, 鈀等過渡金屬配合物, 金屬茂類化合物以及席夫堿金屬配合物等金屬類抗癌藥物的研究也十分活躍.金屬配合物具有抗癌性強, 抗瘤譜廣等特點, 但也存在毒副作用大, 造價高, 水溶性差等不足。如何有效地克服上述難題, 將成為該領域今后研究的重點和關鍵所在。2國內外技術發(fā)展趨勢 藥物新劑型研究是新藥研發(fā)的活躍領域。為了提高療效, 控制藥物毒性反應, 各類新劑型正在不斷地研究與開發(fā), 特別是在抗腫瘤藥物方面。這些新劑型不僅增加了給藥途徑, 且有服用方便、生物利用度提高, 給藥劑量及不良反應減少等諸多優(yōu)點, 使用藥更加科

28、學合理。中草藥抗癌的生物效應獨具特色, 即有抗癌, 又有扶正、增效減毒及抗轉移等特殊作用, 這種多層次的效應是西藥所不具備的, 但中草藥也存在劑量大,起效慢等問題。這可以通過利用新劑型加以克服, 所以新劑型在中草藥抗癌藥物研發(fā)方面具有不可替代的位置, 且具有巨大的開發(fā)前景。目前隨著中醫(yī)藥及中西醫(yī)結合防治腫瘤的研究日益增多, 及對中草藥抗癌劑型的不斷改革, 使中草藥逐漸向著高效、低毒抗瘤藥物方面發(fā)展。今后的研發(fā)重點應該是: 開發(fā)靶向性及生物相容性好、無毒、無不良反應的中草藥抗癌藥物和導向化療結合, 開發(fā)更有效地治療惡性腫瘤的藥物新劑型。相信隨著醫(yī)藥學科學的發(fā)展, 同時借鑒和利用國外現(xiàn)有的新制劑、

29、新技術, 人們會研制開發(fā)出更多高效、低毒的新劑型的中草藥抗瘤藥物。3、現(xiàn)有的工作基礎 本課題研究組有先進的結構鑒定檢測儀器如紅外儀、核磁共振儀以及160平米合成研究室和相關的研究設備?，F(xiàn)已合成出了四個具有進行藥理研究價值的新化合物。并在合成化學上發(fā)表了一篇前期研究成果的論文。主持人及課題組成員具有相當豐富的相關工作經(jīng)驗。四、項目計劃目標及主要研究內容1、主要目標(1) 5-甲?；?8-羥基喹啉和7-甲酰基-8-羥基喹啉合成，由8-羥基喹啉為起始原料，經(jīng)Reimer-Tiemann反應得到5-甲?；?8-羥基喹啉和7-甲酰基-8-羥基喹啉(Fig 1中化合物1和2)；(2) 化合物1和2 分別于

30、含氨基的抗癌藥物反應合成新的席夫堿（Fig 1中化合物3）。 2、研究與開發(fā)內容 合成4-6個新的Schiff堿型8-羥基喹啉藥物。 . 研究它們的藥理效果。 對藥效好的進行產(chǎn)業(yè)化研究與開發(fā)。3、項目的技術關鍵，包括技術難點、創(chuàng)新點本研究項目的技術難點：本研究主要解決Schiff堿型8-羥基喹啉的合成，由于8-羥基喹啉甲?；磻a(chǎn)率很低，目前國內外有關文獻報道都只有16%左右，如何提高甲?；a(chǎn)率，降低合成成本，是本課題的第一個著重點。而一般而言Schiff堿也不穩(wěn)定，很容易分解合成其的原料，特別是在柱色譜分離中易于分解，這就要求我們通過大量的研究尋找更優(yōu)越的合成反應條件得到目標產(chǎn)物，與此同時能

31、更巧妙的方便合成后的分離。創(chuàng)新點：由于某些席夫堿具有特殊的生理活性，近年來越來越引起醫(yī)藥界的重視。據(jù)報道，氨基酸類、縮氨腺類、縮胺類、蹤類、肌類席夫堿及其相應的配合物具有抑菌、殺菌、抗腫瘤、抗病毒等獨特藥用效果。醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，在生物體內，氧自由基(包括超氧陰離子自由基)產(chǎn)生過多或清除受阻，就會引發(fā)多種疾病，如炎癥、衰老以及腫瘤等。某些氨基酸類席夫堿對超氧離子具有清除作用，因而起到了抗病毒的作用。由于以 Schiff 堿作配體的某些配合物具有生物活性、催化活性和一定的抑癌活性，近年來報道了許多對此類配合物的研究工作。Schiff堿及其配合物有很好的殺菌活性，特別是當配體中有羥基或芳雜環(huán)存在時殺菌

32、活性提高，因此合成有羥基取代的雜環(huán)Schiff堿及其配合物是很有意義的工作。本課題合成工作主要是甲?；?8-羥基喹啉與臨床上應用的含氨基抗癌藥物縮合得到新的化合物，再研究其藥理活性。五、技術、經(jīng)濟效益、市場風險分析1、技術經(jīng)濟效益分析（含經(jīng)濟效益、社會效益）全球醫(yī)藥市場歷年規(guī)模保持了數(shù)十年的高速、穩(wěn)定的發(fā)展，2005 年全球藥品市場的復合年增長率為7.0%，達到了6 0 2 0 億美元，原因歸于源源不斷上市的新藥，如1987 年洛伐他汀的上市、一代代抗病毒藥物的問世（阿昔洛韋、福米韋生、齊多夫定、沙喹那韋）以及生物技術類抗癌藥物的推出，均創(chuàng)造了醫(yī)藥市場不斷攀登的高峰。癌癥這一威脅全球人類健康的

33、疾病正以前所未有的速度增加，相應的抗癌藥物的銷售收入也逐年遞增。2003年，全球抗癌藥物的銷售收入是300億美元，預測到2008年將逐年增加146，到2008年預計銷售收入是593億美元。我國1999年中國抗癌藥物的總市場增長了17%，達6.03億美元，其中抗肺癌、乳腺癌、結腸直腸癌、肝癌、胃癌和食管癌的產(chǎn)品占88%。到2006年這些產(chǎn)品的銷售額增長到近17億美元，而在以后的幾年中整個抗癌藥物領域將增長大約17%。2、推廣應用前景分析（含產(chǎn)業(yè)化可行性）Schiff堿及其配合物有很好的殺菌活性，特別是當配體中有羥基或芳雜環(huán)存在時殺菌活性提高，因此合成有羥基取代的雜環(huán)Schiff堿及其配合物是很有

34、意義的工作，作為新一代藥物開發(fā)就有較好的前景。任何科研工作都存在一定的風險，但本課題研究工作，據(jù)相關資料報道，可行性很大。 六、申請單位簡況1、單位簡況（生產(chǎn)經(jīng)營及科研情況、資產(chǎn)及經(jīng)濟狀況等）安康學院是經(jīng)教育部批準改建為全日制省屬的本科院校，化學與生命科學系有基礎化學、應用化工技術、生物學、實驗教學四個教研室。為開發(fā)地方資源，成立有化學生物資源開發(fā)研究中心，下設天然產(chǎn)物開發(fā)研究室、材料開發(fā)研究室、資源生物標本室，省政府投資100萬元建成安康市GAP工程技術研究中心。有高效液相色譜儀、原子吸收分光光度計、熒光分光光度計、氣相色譜儀、數(shù)字式旋學儀、等精密儀器32臺，儀器設備總值320萬元，另有50

35、0萬元儀器設備政府貸款的已列入計劃，我系基礎實驗室被省教育廳評為合格實驗室，實驗條件能保證本?？茖嶒灲虒W任務的完成，還能科學研究、工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)提供服務?，F(xiàn)有專任教師43人，其中教授2人，副教授7人，講師及工程師13人，助教15人，研究生及在讀研究生27人，其中在崗及在讀博士6人。高職稱教師占專任教師總人數(shù)的26%，研究生占專任教師總人數(shù)的63%。實驗技術人員6人，其中高級實驗師4人。另有長期聘用的兼職教師8人，其中教授4人，副教授3人，博士6人。2、項目主要負責人簡介曹國標，碩士研究生，講師，教研室主任，又要從事有機合成工作，近3年發(fā)表的論文有：1Synthesis, Characterizat

36、ion, and Crystal Structure of a Novel Trinuclear Schiff Base Nickel(II) Complex . Synthesis and Reactivity in Inorganic, Metal-Organic, and Nano-Metal Chemistry, 37:639642, 2007 (SCI) 獨立完成2. Bis2-bromo-4-chloro-6-(2-pyridylmethylimino)methylphenolatocadmium (II)methanol solvate monohydrate，Acta Crys

37、t. (2007). E63, m1149m1150 .(SCI) 。獨立完成3 . 甲?；?8-羥基喹啉的合成， 合成化學，（2007,15(6)發(fā)表）。核心期刊， 通信作者4 . 鹽酸-5-甲基-8-羥基喹啉晶體結構與生物活性研究，合成化學, 2006,14(6):574577 。核心期刊， 第一作者55-甲基-8-羥基喹啉的合成方法改進和生物活性研究 J . 合成化學, 2005, 13(5) : 507 - 509. 核心期刊，第一作者主持陜西省教育廳科研課題一項： 5-羧基-8-羥基喹啉及其配合物的合成與發(fā)光性質研究（06jk362）該項目今年已提前結題。3、課題組主要人員簡況李勤耕

38、，男，1954年8月生，教授，博士生導師，農(nóng)工民主黨員，重慶醫(yī)科大學藥學院副院長（支持工作），1982年畢業(yè)于華東理工大學化學制藥專業(yè)獲學士學位，1985 年9月-1988年6月于華西醫(yī)科大學藥學系獲理學碩士學位?，F(xiàn)任重慶市藥學會常務理事、學術委員會副主任；重慶市新藥評審委員、重慶市保健食品評審委員、重慶市第二屆政協(xié)委員。主持重慶市教委課題1項，主持完成了多個藥品的開發(fā)與研究工作。發(fā)表論文15篇，獲藥品生產(chǎn)批文7項，保健食品生產(chǎn)批文1項 ，獲新藥證書2個，發(fā)明專利4項（其中一項屬于中國科技部禁止出口技術），正在申請藥品生產(chǎn)批文2項，轉讓科技成果12項。 魯緒會， 50歲， 安康學院化學系高級實

39、驗室，在分析檢測方面技術先進。程坤木， 27歲， 碩士研究生， 主要從事藥物合成研究工作。王正文，安康學院科研處處長，負責及監(jiān)督課題研究進展及經(jīng)費支出。七、必要的支撐條件、組織措施及實施步驟1、必要支撐條件本課題組成員多年從事雜環(huán)有機化合物的合成與應用研究，并在藥物研究方面做了大量的研究工作，已在國內核心期刊上發(fā)表論文，積累相當?shù)暮铣山?jīng)驗。近年一直跟蹤和查閱雜環(huán)合成及其應用的文獻報道，已經(jīng)采用甲?；?8-羥基喹啉為原料成功地合成一系列雜環(huán)衍生物，其次，對于該系列化合物的生物活性，我們也作了一定的研究。2、組織管理的措施項目負責人負責全面研究工作并負責合成工作，藥理學研究由李勤耕教授負責，在重慶

40、醫(yī)科大學完成藥理學研究工作，鎮(zhèn)平制藥廠負責產(chǎn)業(yè)化研究工作。3、組織實施的步驟由于我們現(xiàn)已完成了合成研究工作下步主要進入應用研究工作，工作計劃如下：2008-2010年完成動物學研究工作，2011年進入臨床研究工作。八、計劃實施進展、經(jīng)費預算及來源渠道1、年度計劃2008-2010年完成動物學研究工作，2011年進入臨床研究工作。2、經(jīng)費預算 經(jīng)費預算支出科目金額(萬元)計 算 根 據(jù) 及 理 由設備購置費39.00臺式電子天平，半制備液相色譜分離儀各一臺能源材料費15.20購買試劑實驗外協(xié)費14.00藥理活性試驗資料印刷費1.0需要查閱大量的文獻，打印及復印差旅、會議費2.0參加國內學術會議交

41、流其它費用2.0專利申報費管理費3.8合計：760003、經(jīng)費來源申請科研經(jīng)費38萬，單位匹配38萬九、其它說明參考文獻：1. 周勇義, 郭啟華, 古學新. 抗癌藥物研究動態(tài)簡介J . 化學教育, 2004, 5: 10 13.2.葉幼珠. 試談我國抗癌藥物發(fā)展態(tài)勢J . 海峽藥學, 1995, 3 (7) : 63 64.3.劉都戶, 許才紱. 中藥乳劑破壞腫瘤血管的抗癌實驗研究J . 癌癥, 1996, 15 (6) : 4262428.4.鄭宜, 江立富, 王希銳, 等. 抗癌中藥栓劑的研制J . 中國醫(yī)藥學報, 1998, 13 (3) : 54255.5.張學農(nóng), 張強. 紫杉烷類新

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