度洛西汀藥理機(jī)制和臨床療效

1、 TCAsSSRIsSNRIs 治療治療 診斷診斷 廣譜作用 選擇作用 多重作用強(qiáng)化治療 情緒癥狀 抑郁/焦慮癥狀 抑郁/焦慮/軀體癥狀 HAM-D17 總分總分 15 7 抑郁抑郁 有效：比基線有效：比基線HAM-D17分值減少分值減少50% 或或 HAMD-1715 臨床治愈：臨床治愈：HAM-D17 7，癥狀消失，癥狀消失 HAM-D17 評(píng)分評(píng)分 ( 可能的最高分可能的最高分 = 52 ) Nierenberg AA, Wright EC. J Clin Psychiatry. 1999; 60 (suppl 22) : 7 -11 抑郁癥的治療目標(biāo)已經(jīng)從抑郁癥的治療目標(biāo)已經(jīng)從有效有效

2、提高到提高到臨床治愈臨床治愈 在獲得臨床治愈的抑郁患者中(采用研究用診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估) 伴殘留癥狀者，其復(fù)發(fā)速度是無癥狀緩解者的3倍 伴殘留癥狀者，其復(fù)發(fā)比例是無癥狀緩解者的3倍 Judd LL, et al. J Affect Disord 1998;50:97-108. Paykel ES, et al. Psychol Med 1995;25:1171-1180. 在獲得臨床治愈的抑郁癥患者中 (采用研究用診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估) 76.0 25.0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 在15個(gè)月內(nèi)復(fù)燃的患者 % 有殘留癥狀有殘留癥狀 (n/N = 13/17) 無殘留癥

3、狀無殘留癥狀 (n/N = 10/40) Fawcett J, Barkin RL. J Clin Psychiatry. 1997; 58(suppl 6):32-39 O Reardon JP, Amsterdam JD. Psychiatry Ann. 1998; 28(11): 633-640. 有效率臨床治愈率 33% 62.5% 0 20 40 60 80 100 安慰劑對(duì)照研究顯示：安慰劑對(duì)照研究顯示： 30-45%的患者對(duì)目前的的患者對(duì)目前的 治療沒有或部分有效治療沒有或部分有效. 1 .僅有僅有1/3患者達(dá)到臨床患者達(dá)到臨床 治愈治愈 (HAMD-177) 2 根據(jù)新的治療目

4、標(biāo)，根據(jù)新的治療目標(biāo)，SSRIs治療的患者僅有治療的患者僅有33%獲得臨床治愈獲得臨床治愈 抑郁癥的殘留癥狀中，94%是軀體癥狀 注：用HAM-D17第13項(xiàng)(軀體癥狀/全身癥狀)來評(píng)估軀體癥狀 Adapted from Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995; 25(6): 1171-1180 ARTIST = A Randomized Trial Investigating SSRI Treatment 積極情緒積極情緒 抑郁情緒抑郁情緒 ARTIST 研究顯示：抑郁的情緒障礙和軀體癥狀對(duì)SSRI類抗抑郁藥物 的反應(yīng)不同，伴疼痛性軀體癥狀的患者對(duì)治療的反應(yīng)最

5、??！ Data from: Greco T, et al. J Gen Intern Med. 2004;19(8):813-818 抑郁不伴疼痛抑郁不伴疼痛 35% 抑郁伴疼痛抑郁伴疼痛 65% ARTIST研究顯示研究顯示(n=573)： 69%的抑郁患者伴有軀體癥狀的抑郁患者伴有軀體癥狀 一項(xiàng)國(guó)際電話調(diào)查一項(xiàng)國(guó)際電話調(diào)查 (n=18,980) 43.4%的抑郁患者伴有慢性軀體疼痛的抑郁患者伴有慢性軀體疼痛 文獻(xiàn)研究文獻(xiàn)研究 14項(xiàng)研究的薈萃分析顯示疼痛的平均發(fā)病率為項(xiàng)研究的薈萃分析顯示疼痛的平均發(fā)病率為65%65% 美國(guó)電話調(diào)查美國(guó)電話調(diào)查 (n=5,808) 65.6%的抑郁患者伴有疼

6、痛的抑郁患者伴有疼痛 Adapted from: Kellner R, Sheffield BF. Am J Psychiatry. 1973;130(1):102-105. 軀體癥狀軀體癥狀 精神科患者精神科患者 的發(fā)生比例的發(fā)生比例% % 疲倦,精力缺乏8540 頭痛6448 頭暈或虛脫6014 部分軀體感覺虛弱部分軀體感覺虛弱5723 肌肉痛肌肉痛, 疼痛疼痛, 風(fēng)濕風(fēng)濕5327 胃痛胃痛5120 胸痛胸痛4614 普通患者普通患者 的發(fā)生比例的發(fā)生比例% % Williams LS, et al. JNNP. 2003;74:1587-1589. 010203040506070 僅有抑

7、郁癥僅有抑郁癥 僅有疼痛僅有疼痛 抑郁癥伴疼痛抑郁癥伴疼痛 % 有癥狀有癥狀 (N=483) 癲癇癲癇 (24) 認(rèn)知功能認(rèn)知功能 (20) 腦血管腦血管 (37) 行動(dòng)障礙行動(dòng)障礙 (53) 其它其它 (30) 有癥狀有癥狀* (61) 頭痛頭痛 (101) 疼痛綜合征疼痛綜合征 (40) 神經(jīng)病變神經(jīng)病變/NM* (109) 100 *NM: 神經(jīng)肌肉痛 *有癥狀：頭昏，麻木 正常人群，完全沒有抑郁正常人群，完全沒有抑郁 邊緣抑郁邊緣抑郁 輕度抑郁輕度抑郁 中度抑郁中度抑郁 重度抑郁重度抑郁 難治性抑郁難治性抑郁 Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;

8、65:521-530 疼痛的嚴(yán)重程度與抑郁的嚴(yán)重程度成正相關(guān)疼痛的嚴(yán)重程度與抑郁的嚴(yán)重程度成正相關(guān) 是疼痛是疼痛( (而不是軀體癥狀而不是軀體癥狀) )的程度，預(yù)示更長(zhǎng)時(shí)間才能獲得治愈的程度，預(yù)示更長(zhǎng)時(shí)間才能獲得治愈 17 12.3 0 5 10 15 20 25 不伴疼痛不伴疼痛伴疼痛伴疼痛 臨床治愈的中位時(shí)間 周周 Karp JF, et al. J Clin Psychiatry. 2005;66:591-597. Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530. 臨床治愈的定義為臨床治愈的定義為 HAM-D17 總分總分 7 VAS疼痛

9、分?jǐn)?shù)衡量疼痛性軀體癥狀的改善疼痛分?jǐn)?shù)衡量疼痛性軀體癥狀的改善 軀體疼痛改善50% （n = 77） 軀體疼痛改善50% （n = 49） 臨床治愈的患者臨床治愈的患者% （9周研究）周研究） 臨床上需要療效更強(qiáng)的雙重作用藥物以期達(dá)到臨床上需要療效更強(qiáng)的雙重作用藥物以期達(dá)到 更高的臨床治愈率更高的臨床治愈率 快速緩解癥狀快速緩解癥狀 有效治療抑郁癥相關(guān)的軀體癥狀有效治療抑郁癥相關(guān)的軀體癥狀 ( (尤其疼痛性軀體癥狀尤其疼痛性軀體癥狀) ) 同時(shí)具有較好的安全性和耐受性同時(shí)具有較好的安全性和耐受性 隨著抗抑郁診斷和治療的進(jìn)展： 治療目標(biāo)已經(jīng)從有效提高到臨床治愈 抑郁癥診治越來越關(guān)注抑郁的軀體癥狀(

10、尤其是 疼痛性軀體癥狀) 由于SSRI類藥物的起效時(shí)間、臨床治愈率和對(duì)軀 體癥狀的療效不夠理想，因此藥物的發(fā)展趨向于 療效更強(qiáng)的雙重作用藥物 理論上來說：平衡作用機(jī)制的SNRI可能 更好地發(fā)揮兩種神經(jīng)遞質(zhì)的協(xié)同作用 Nelson JC, et al. Biol Psychiatry 2004;55:296-300. The MADRS was used to define Remission and Response 去甲丙咪嗪 (n=12) 氟西汀 (n=14) 去甲丙咪嗪+ 氟西汀 (n=13) 臨床治愈：減分率75% 有效：減分率 50-74% 部分有效：減分率 25-49% 無效：減分

11、率 25% 中樞神經(jīng)系統(tǒng)處理著疼痛中樞神經(jīng)系統(tǒng)處理著疼痛 信息并通過下行痛覺通路信息并通過下行痛覺通路 控制疼痛反應(yīng)控制疼痛反應(yīng) 5-HT和和NE是下行抑制通路是下行抑制通路 的主要調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)，是的主要調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)，是 人體內(nèi)源性止痛系統(tǒng)的一人體內(nèi)源性止痛系統(tǒng)的一 部分部分 因此，疼痛性軀體癥狀在抑郁癥患者中非常多見因此，疼痛性軀體癥狀在抑郁癥患者中非常多見 Max MB, et al. N Engl J Med 1992;326:1250-1256. 74 61 48 41 0 10 20 30 40 50 60 70 80 患者比百分比 阿米替林阿米替林地昔帕明地昔帕明氟西汀氟西汀安慰劑

12、安慰劑 中度以上疼痛改善中度以上疼痛改善 * * *p .05 vs. placebo SNRI 被阻滯的 NE再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體 5-HT NE 被阻滯的 5HT再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體 根據(jù)臨床前研究： 度洛西汀能平衡地抑 制5-HT和NE再攝取 度洛西汀與5HT/NT轉(zhuǎn) 運(yùn)體有高度親和力 度洛西汀與其它神經(jīng) 遞質(zhì)沒有顯著親和力 抑制放射性配體結(jié)合至人單胺再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制放射性配體結(jié)合至人單胺再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體 (Ki, nM) Bymaster FP, et al. Expert Opin. Investig. Drugs(2003) 12 (4) 氯咪帕明 化合物化合物 西酞普蘭 文拉法辛 296 氟西汀 9

13、 度洛西汀 NE / 5-HT 3391 38 4070 2480 240 NE 7.5 0.28 82 0.81 1.2 0.8 5-HT 30 帕羅西汀40 0.13308 136 1448 舍曲林420 0.29 五羥色胺五羥色胺 時(shí)間時(shí)間 (小時(shí)小時(shí)) -101234 % 5-HT 基線水平 基線水平 0 100 200 度洛西汀度洛西汀 * 時(shí)間時(shí)間 (小時(shí)小時(shí)) -101234 0 100 200 300 度洛西汀度洛西汀 % NE基線水平基線水平 * 去甲腎上腺素去甲腎上腺素 空白對(duì)照空白對(duì)照 度洛西汀度洛西汀 3.125 mg/kg po 度洛西汀度洛西汀 6.25 mg/kg

14、 po 度洛西汀度洛西汀 12.5 mg/kg po 300 *p0.013 in doses compared to baseline. 空白對(duì)照空白對(duì)照 度洛西汀度洛西汀 3.125 mg/kg po 度洛西汀度洛西汀 6.25 mg/kg po 度洛西汀度洛西汀 12.5 mg/kg po 總的舔爪時(shí)間(晚期) Iyengar S, et al. J Pharmacol Exp Ther 2004;311:576-584. 高劑量高劑量 110100 0 25 50 75 100 空白對(duì)照空白對(duì)照 * * * * * * * 125 *p0.05 vs. vehicle 度洛西汀度洛西汀

15、 文拉法辛文拉法辛 米那普侖米那普侖 藥物藥物 (mg/kg) % of vehicle control 疼痛行為減少疼痛行為減少 Administered intraperitoneally, 30 min. N=6-9 與5-HT和NE再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體有高度親和力；在體外 與DA轉(zhuǎn)運(yùn)體有較弱的親和力1,2 度洛西汀與其它神經(jīng)遞質(zhì)位點(diǎn)無顯著親和力：阿 片類、腎上腺素能、組胺能、毒蕈堿、谷氨酸鹽、 GABA、Na,K,Ca 通道通道2 有效作用于各種臨床前持續(xù)性疼痛模型有效作用于各種臨床前持續(xù)性疼痛模型3 Wong et al. Neuropsychopharmacol 1993; 8:23-33

16、 Bymaster et al. Neuropsychopharmacol 2001;25(6):871-880 Iyengar et al. J Pharm Exp Ther 2004; 311:576-584 日劑量研究日劑量研究 6項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究用以了解度洛西汀40-120mg/d的療效 最終選擇了度洛西汀60mg/d作為目標(biāo)劑量 療效研究療效研究 2項(xiàng)獨(dú)立研究證實(shí)了度洛西汀60mg/d的臨床療效 安全性研究安全性研究 上述安慰劑對(duì)照研究，研究劑量40-120mg 為期一年的開放性研究，研究劑量80-120mg/d Data on file, Lilly Research La

17、boratories 度洛西汀40 mg QD, 60 mg QD, 80 mg QD, 120 mg QD的臨床治愈 效應(yīng)指數(shù) 40mg QD60mg QD80mg QD120mg QD Effective Size for Remission Rate 年齡18歲的門診患者 符合DSM-IV抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn) (非精神病性) HAMD17總分15 * CGI 4 將HAM-D17入選分?jǐn)?shù)設(shè)為15分，是為了盡量避免研究者人為抬高基線分?jǐn)?shù)，以確保研究的精 確性。但請(qǐng)注意所有患者仍然必須滿足DSM-IV抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)CGI高于4分。 * 有軸有軸I的其它精神障礙的其它精神障礙 研究入選前研究入

18、選前1年，有焦慮癥史年，有焦慮癥史 有軸有軸 II障礙，影響研究依從性障礙，影響研究依從性 在本次抑郁發(fā)作期間，經(jīng)兩個(gè)療程正確的抗抑郁治療但無在本次抑郁發(fā)作期間，經(jīng)兩個(gè)療程正確的抗抑郁治療但無 效者，或難治性抑郁效者，或難治性抑郁 過去過去1年中有藥物濫用或依賴史，或入選時(shí)毒品尿檢陽性年中有藥物濫用或依賴史，或入選時(shí)毒品尿檢陽性 入組前入組前6周內(nèi)開始或停止心理治療，或在研究過程中開始周內(nèi)開始或停止心理治療，或在研究過程中開始 心理治療心理治療 Brannan SK, et al. J Psych Res 2005;39:161-172. 主要療效指標(biāo)：主要療效指標(biāo)：HAM-D17總分總分 I

19、mprovement P0.001 vs. 安慰劑安慰劑 MMRM 2項(xiàng)療效研究的匯總數(shù)據(jù)項(xiàng)療效研究的匯總數(shù)據(jù) Mean Change from Baseline (HAMD17 Total Score) -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 0123456789周周 度洛西汀度洛西汀 60 mg QD (n=244) 安慰劑安慰劑 (n=251) * * * * * Brannan SK, et al. J Psych Res 2005;39:161-172. 對(duì)抑郁情緒的影響對(duì)抑郁情緒的影響(HAM-D17第第1項(xiàng)項(xiàng)) 改善趨勢(shì) *P0.05 vs. 安慰劑安慰劑 MMRM 2項(xiàng)療效

20、研究的匯總數(shù)據(jù)項(xiàng)療效研究的匯總數(shù)據(jù) 度洛西汀度洛西汀 60 mg QD (n=244) 安慰劑安慰劑 (n=251) -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0123456789 周周 HAM-D17 第第1項(xiàng)抑郁情緒的平均變化項(xiàng)抑郁情緒的平均變化 * * * * * * Hirschfeld RMA, et al., Depression and Anxiety 2005;21:170-177. 度洛西汀對(duì)精神性焦慮的療效度洛西汀對(duì)精神性焦慮的療效 (HAM-D17第第10項(xiàng)項(xiàng)) 改善趨勢(shì) HAMD17 第第10項(xiàng)項(xiàng) 精神性焦慮的平均變精神性焦慮的平均變 化化 -1.0 -0.8 -

21、0.6 -0.4 -0.2 0.0 0123456789周周 度洛西汀度洛西汀 60 mg QD (n=244) 安慰劑安慰劑 (n=251) * * * * * * *p 0.05 vs. 安慰劑安慰劑 MMRM 2項(xiàng)研究的匯總數(shù)據(jù)項(xiàng)研究的匯總數(shù)據(jù) 與安慰劑相比，度洛西汀度洛西汀在治療第一周并不增加患者的精神性焦慮 Adapted from Detke MJ, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63(4):308-315 度洛西汀對(duì)焦慮的療效度洛西汀對(duì)焦慮的療效 (HAM-D17第第10-13, 15, 17項(xiàng)項(xiàng)) 焦慮因子分包括：精神性焦慮、軀體性焦慮、胃腸道癥

22、狀、一般軀體癥狀、疑病及自知力 與安慰劑相比，度洛西汀度洛西汀在治療第一周并不增加患者的焦慮 改善趨勢(shì) * * * 周周 HAM-D17 焦慮因子分的平均改變焦慮因子分的平均改變 * * * * * 0123579 -1 -2 -3 度洛西汀度洛西汀 60 mg QD (n=244) 安慰劑安慰劑 (n=251) *p 5%并且至少并且至少2倍于安慰劑組的不良反應(yīng)。倍于安慰劑組的不良反應(yīng)。 Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341. *p 0.2%的不良反應(yīng) *p 90%)， 肝、腎功能不全不影響度洛西汀的

23、血漿蛋白結(jié)合率 血漿達(dá)峰時(shí)間：6小時(shí) 達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)間：3天 外周的消除半衰期：12小時(shí)(變化范圍為8-17小時(shí)) 代謝： 通過肝細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)中的2D6和1A2同功酶代謝 無具有臨床意義的活性代謝產(chǎn)物 排泄： 約1%口服劑量以原形經(jīng)尿液排泄 約70%口服劑量以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)尿液排泄 約20%口服劑量以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)糞便排泄 性別：男女性別無差異 年齡： 25-75歲，年齡每增加1歲，藥物清除率下降約1% 但無需根據(jù)年齡調(diào)整劑量 腎功能不全： Cmax和AUC比腎功能正常的人群增加約100%，不影響消除半衰期t1/2 肌酐清除率30-80ml /min的患者，對(duì)表觀清除率無顯著影響 肌酐清

24、除率30ml / min的患者，不推薦使用度洛西汀 肝功能不全: 不影響Cmax，血漿清除率為健康人群15%，AUC增加5倍，t1/2延長(zhǎng)3倍 不推薦肝功能不全患者應(yīng)用度洛西汀 起始劑量起始劑量 = = 治療劑量治療劑量 60mg QD 如果患者不能耐受起始劑量，可以考慮用較低的起始劑量如果患者不能耐受起始劑量，可以考慮用較低的起始劑量20-40mg 或指導(dǎo)患者在用餐中間服用。最近的研究顯示：在用餐時(shí)服用或指導(dǎo)患者在用餐中間服用。最近的研究顯示：在用餐時(shí)服用 60mg度洛西汀，可以顯著減少惡心的發(fā)生率！度洛西汀，可以顯著減少惡心的發(fā)生率！ 對(duì)于起始劑量較低的患者，應(yīng)該盡快將劑量調(diào)整回目標(biāo)劑量對(duì)

25、于起始劑量較低的患者，應(yīng)該盡快將劑量調(diào)整回目標(biāo)劑量60mg QD 度洛西汀與度洛西汀與CYP-2D6酶酶 度洛西汀是2D6酶的中度抑制劑，與經(jīng)2D6酶代謝、且 治療窗狹窄的藥物(如TCAs和 Ic類抗心律失常藥)合用 時(shí)需謹(jǐn)慎。 度洛西汀經(jīng)由2D6酶代謝， 影響2D6酶活性的藥物(如 帕羅西汀、氟西汀、奎尼 丁)也會(huì)使度洛西汀血濃度 增加 2.9Duloxetine 120 mg 1.4-1.5 5.2-5.5 AUC Paxil 20-30 mg Zoloft 150 mg 藥物 用去甲丙咪嗪50mg進(jìn)行的2D6抑制研究 度洛西汀與度洛西汀與CYP-1A2酶酶 度洛西汀不影響1A2酶的活性，故對(duì)以1A2酶為底物的 藥物代謝不影響。 度洛西汀經(jīng)由1A2酶代謝，故影響1A2酶活性的藥物, 如氟伏沙明、喹諾酮，會(huì)增加度洛西汀的血濃度及 AUC，合用時(shí)需謹(jǐn)慎。 度洛西汀與度洛西汀與CYP-3A / CYP-2C9 / CYP-2C19酶酶 度洛西汀不經(jīng)過上述CYP酶代謝，故不影響以這些酶 為底物的藥物代謝。 現(xiàn)知C