醫(yī)學(xué)交流課件：兒童哮喘維持期長期霧化ICS的安全性

1、兒童哮喘維持期長期霧化ICS的 安全性 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考，詳細(xì)處方資料備索 審批號：453.147,022 有效期：2018/01/18 目錄 哮喘治療目標(biāo)及原則 哮喘長期治療的方案 ICS長期治療的安全性 2016 中國 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南 達(dá)到并維持癥狀控制 維持正?；顒铀?，包括運(yùn)動能力 使肺功能水平盡可能接近正常 預(yù)防哮喘急性發(fā)作 避免因哮喘治療藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng) 預(yù)防哮喘導(dǎo)致的死亡 2016 GINA 全球哮喘處理和預(yù)防策略 達(dá)到癥狀的良好控制和維持正常的 活動水平 將未來風(fēng)險降至最低 兒童哮喘治療的主要目標(biāo) 1.2016 GINA 2.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中

2、華兒科雜志.2016;54(3):167-181 長期規(guī)范的個體化治療是哮喘防治的總原則 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志.2016;54(3):167-181 哮喘控制治療應(yīng)盡早開始，要堅持長期、持續(xù)、規(guī)范、個體化治療原則。 01 總體原則 長期、持續(xù)、規(guī)范、個體化治療。 02 急性發(fā)作期 快速緩解癥狀，如平喘、抗炎治療。 03 慢性持續(xù)期和 臨床緩解期 防止癥狀加重和預(yù)防復(fù)發(fā)，如抗炎、 避免觸發(fā)因素等。 防止癥狀加重、預(yù)防復(fù)發(fā) 是兒童哮喘維持期治療的重要原則 1.2016 GINA 2.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志.2016;54(3):167-181 防止癥狀加重

3、 預(yù)防復(fù)發(fā) 治療原則 避免觸發(fā)因素 抗炎、降低氣道高反應(yīng)性、防止氣道重塑 做好自我管理 主要策略 兒童哮喘維持期 治療原則 兒童哮喘維持期 主要策略 2016 GINA 診斷 癥狀控制和風(fēng)險因素 吸入技術(shù)104:471-477. 5.馬艷良.中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志.2004;3(1):10-14. 顯著增加急性發(fā)作風(fēng)險1 即使輕度哮喘， 控制不佳時也可致命2 控制不佳可嚴(yán)重影響患兒體能3 控制不佳可使患兒活動受限4 兒童哮喘診治情況 與其成年后轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)5 長期規(guī)范管理可使哮喘患兒獲益 1.Rank MA,et al. J Allergy Clin Immunol.2013;131(3):7

4、24-9. 2.Vahlkvist S, et al. Allergy 2009: 64: 16491655. 3.Kemp JP, et al. Ann Allergy Asthma Immunol, 1999, 83:231239. 4.Castro-Rodriguez GA, et al. Arch Dis Child.2010;95:365-370. 5.馬艷良.中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志.2004;3(1):10-14. 顯著改善 肺功能1 薈萃分析結(jié)果 表明，與繼續(xù) 使用ICS患者相 比，停用ICS患 者FEV1降低了 130mL 顯著改善 患兒體能2 與對照組相比， 控制水平2-4級

5、 的患者在治療 12個月后，每 周活動時間增 加了2.8小時 顯著改善患兒 日間和夜間癥 狀3 與安慰劑相比， 不同劑量的霧 化吸入布地奈 德治療12周均 可顯著改善哮 喘患兒日間和 夜間癥狀 顯著降低哮喘 患者急性發(fā)作 風(fēng)險4 薈萃分析顯示， 與白三烯類藥 物治療相比， 接受ICS治療可 降低需要使用 全身激素的急 性發(fā)作風(fēng)險， 風(fēng)險比為0.83 （ 9 5 % C I ： 0.72-0.96） 改善 遠(yuǎn)期預(yù)后5 早期診斷并規(guī)范 治療者，成年后 95%不發(fā)作 輕度持續(xù)性哮喘患兒：與安慰劑相比，不同劑量的霧化吸 入布地奈德治療顯著改善夜間癥狀和肺功能 夜 間 哮 喘 癥 狀 評 分 自 基 線

6、 改 變 Kemp JP, et al. Ann Allergy Asthma Immunol, 1999, 83:231239. 一項多中心，隨機(jī)，雙盲，平行對照研究納入359例持續(xù)性哮喘患兒，并分為不同劑量布地奈德治療組（0.25mg qd， 91例；0.50mg qd，83例；1.0mg qd，93例）和安慰劑組（92例）。主要療效終點為試驗結(jié)束時患者日間和夜間哮 喘癥狀評分自基線的改變值，次要療效終點為與基線相比，需要改變藥物方案的天數(shù)、晨間和晚上PEF和肺功能等。 結(jié)果表明，與安慰劑組相比，不同劑量的霧化吸入布地奈德治療均可顯著改善哮喘患兒日間和夜間癥狀。 *與安慰劑組相比，P0.0

7、5 FEV1自基線改變（L) 與安慰劑組相比，*P 0 .05, P 0.05） 。 * ：基礎(chǔ)的皮質(zhì)醇水平 *：ACTH刺激的皮質(zhì)醇水平 1.Shapiro G, et al., The Journal of allergy and clinical immunology, 1998. 102(5): 789-796; 2.Weng JL, et al., The long term effect of small dose budesonide turbuhaler on mild bronchial asthma. 2005 Feb;28(2):88-92 326 318 365 343

8、 308 299 373 346 0 100 200 300 400 治療前治療后治療前治療后 霧化吸入布地奈德組口服糖皮質(zhì)激素組 * ：基礎(chǔ)的皮質(zhì)醇水平 *：ACTH刺激的皮質(zhì)醇水平 基礎(chǔ)*ACTH* 一項研究隨機(jī)、單盲、平行試驗，納入52例哮喘患者，隨機(jī)分 入吸入布地奈德治療組和口服糖皮質(zhì)激素組。吸入布地奈德和 口服糖皮質(zhì)激素組治療前后基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平與ACTH刺激的皮 質(zhì)醇水平無顯著差異（P0.05）。表明霧化吸入布地奈德對 HPAA功能無顯著作用。 平 均 基 礎(chǔ) 皮 質(zhì) 激 素 與 AC TH 誘 導(dǎo) （nmol/L） 皮 質(zhì) 激 素 水 平 誘 導(dǎo) 皮 質(zhì) 激 素 水 平 ACTH：

9、促腎上腺皮質(zhì)激素 基線 第12周800 700 600 500 400 300 200 100 0 推薦劑量的布地奈德長期治療 可使哮喘患兒達(dá)到成年預(yù)期身高，對生長發(fā)育無顯著影響 Agertoft L, et al. N Engl J Med 2000;343:1064-9. 一項前瞻性研究納入211例兒童，包括142例接受布地奈德治療（每日平均劑量412 g，平均治療時間9.2年）的哮喘兒童， 18例未接受ICS治療的哮喘兒童和51例接受布地奈德治療患兒的健康的兄弟姐妹。結(jié)果表明，接受長期布地奈德治療的哮喘 患兒實測身高和預(yù)測身高成正比，達(dá)到了正常的成年身高。 實 測 身 高 預(yù)測身高(cm

10、) 172.3173.2172.9 0 45 90 135 180 患兒兄弟姐妹身高患兒實測身高患兒預(yù)測身高 男孩 女孩 表中身高值為平均值 (cm) 男孩 女孩 長期霧化吸入ICS可增加哮喘患兒的活動時間 Vahlkvist S et al. Allergy 2010;65(11): 1464-1471. 2 4級活動的改變# #：活動水平根據(jù)強(qiáng)烈程度分為1-4級，1級為靜止?fàn)?態(tài)，4級最強(qiáng)烈，2-4級均為活動狀態(tài) 與基線相比活動時間的改變值（min/d） ：與4周和6個月時相比，P0.0001 一項研究納入55例新診斷且未經(jīng)治療的哮喘兒童和154例健康對照，哮喘兒 童采用ICS治療，在基線

11、、治療半年和1年后測定每日活動的狀況。結(jié)果表明， 與對照組相比，哮喘患兒經(jīng)過治療得到良好控制后每周活動時間增加了2.8小時。 哮喘患兒組 健康對照組 30 25 20 15 10 5 0 -5 4 weeks6 months12 months 長期霧化吸入布地奈德可改善 哮喘患兒及護(hù)理者生活質(zhì)量 一項為期52周的隨機(jī)試驗將335例2-6歲的輕中度持續(xù)性哮喘患兒分入布地奈德混懸液治療組（0.5mg/d，168例）和 色甘酸鈉霧化液治療組（20mg，qid，167例），治療8周，采用兒童哮喘護(hù)理者生活質(zhì)量調(diào)查問卷（PACQLQ）和功能 狀態(tài)調(diào)查問卷（FS-IIR）等在基線、第8、28、52周調(diào)查護(hù)

12、理者和患兒的生活質(zhì)量。結(jié)果表明，布地奈德治療組的護(hù)理 者和患兒的生活質(zhì)量均優(yōu)于色甘酸鈉治療組。 Murphy KR, et al. Pediatrics 2003;112:e212e219. 70 75 80 85 90 第52周FS-II（R）*總評分 布地奈德治療組（161例） 色甘酸鈉治療組（139例） *FS-II（R）調(diào)查問卷包括14項與疾病無關(guān)的對 于健康狀況的問題，可用于判斷哮喘患兒的健 康狀況，評分越高，說明健康狀況越好 與色甘酸鈉治療組相比，P=0.022 Camargo C, et al.Am J Health Syst Pharm. 2007 May 15;64(10)_

13、1054-1061. 長期霧化吸入布地奈德混懸液治療 與哮喘再次住院或急診的風(fēng)險降低相關(guān) 一項對來自佛羅里達(dá)Medicaid系統(tǒng)中10976例年齡8歲的兒童(平均年齡3.8歲)的研究發(fā)現(xiàn)，哮喘住院或急診的前30天內(nèi) 給予布地奈德霧化吸入治療，因哮喘再次住院或急診的風(fēng)險相較其他治療藥物（LTRA等*）明顯降低（OR，0.55,95% CI, 0.41-0.76,P0.001） 危害比* (95% CI) BIS依從性采用藥物占有率來確定 危害比：用去相對危險度的指標(biāo)，基于事件發(fā)生率之間的比較而得到。臨床上用于描述治療方案多大程度可改善患者病情。 BIS = budesonide inhalati

14、on suspension; CI = confidence interval; ICS = inhaled corticosteroids; MCS = mast cell stabilizers;LABA = long-acting 2 adrenergic agonists; LTRA = leukotriene receptor antagonists 長期規(guī)律使用吸入型布地奈德治療 相較丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松，更具藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢 李翠兵，陳穗琛. 吸入型糖皮質(zhì)激素治療兒童咳嗽變異性哮喘的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析. 中國基層醫(yī)藥, 2016;23(16):2438-2441. 一項納入201

15、3-2014年124例哮喘患爾，隨機(jī)分為布地奈德組、丙酸氟替卡松組、丙酸倍氯米松組。分析其療效和 費(fèi)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)布地奈德氣霧器具有最低的成本-效果比，具有較好的經(jīng)濟(jì)性（P0.05）。 498.68 671.2 514.14 0 200 400 600 800 布地奈德丙酸氟替卡松丙酸倍氯米松 治療治療12周周 人均成本人均成本 2014年霧化共識： ICS可用于不同嚴(yán)重程度哮喘患兒的長期維持治療 嚴(yán)重程度起始治療 降階梯 （達(dá)到控制） 升階梯 （未控制） 停藥 長期控制治療 （家庭霧化） 輕度 （0.5mg） 每天0.5mg 至少30天（到 3個月 ） 門診復(fù)查評估 哮喘控制持續(xù)90天 后才考

16、慮 布地奈德每次下調(diào) 25%到50% 直至每天0.25mg 每天1mg 至少30天 門診復(fù)查評估 使用布地奈德 每天0.25mg， 哮喘控制達(dá)到1 年后考慮 中度 （1mg） 每天1mg 至少30天 門診復(fù)查評 估 哮喘控制達(dá)到90天 才考慮 布地奈德每次下調(diào) 25%到50% 直至每天0.25mg 加用LTRA 至少30天 門診復(fù)查評估 使用布地奈德 每天0.25mg， 哮喘控制達(dá)到1 年后考慮 申昆玲等. 臨床兒科雜志, 2014, 32 (6): 504-511. 小結(jié) 防止癥狀加重、預(yù)防復(fù)發(fā)是兒童哮喘維持期治療的重要原則1 長期規(guī)范管理可使哮喘患兒獲益,控制不佳可導(dǎo)致嚴(yán)重危害2 長期霧化

17、吸入布地奈德可改善哮喘患兒及護(hù)理者生活質(zhì)量3-7 多項研究顯示，長期使用ICS安全性數(shù)據(jù)良好8-13 長期規(guī)律使用吸入型布地奈德治療相較丙酸氟替卡松、丙酸 倍氯米松，更具藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢14 1.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志.2016;54(3):167-181 2.邢燕,等.中國當(dāng)代兒科雜志，2015，17（2）：138-143 3.Robertson CF, et al. Pediatric Pulmonology, 1992, 13: 95-100. 4.Vahlkvist S, et al. Allergy 2009: 64: 16491655. 5.Hazelkorn T

18、 et al. Ann All Asthma Immunol J. 2010;104:471-477. 6.馬艷良.中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志.2004;3(1):10-14. 7.Murphy KR, et al. Pediatrics 2003;112:e212e219. 8.GINA 2016. 9.Brand PL. Paediatric Respiratory Reviews, 2011,12: 245249. 10.Agertoft L, et al. Am J Respir Crit Care Med, 1998,157:178183. 11. Shapiro G, et al, T

19、he Journal of allergy and clinical immunology, 1998, 102(5): 789-796. 12.湛潔誼, 等. 實用兒科臨床雜志, 2009, 24(16): 1244-6. 13. Silverman M, et al. Pediatr Allergy Immunol, 2006, 17 (Suppl. 17): 1420. 14.李翠兵，陳穗琛. 吸入型糖皮質(zhì)激素治療兒童咳嗽變異性哮喘的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析. 中國基層醫(yī)藥, 2016;23(16):2438-2441. 【適應(yīng)癥】 治療支氣管哮喘?？商娲驕p少口服類固醇治療。建議在其他方 式給予

20、類固醇治療不適合時應(yīng)用吸入用布地奈德混懸液。 【用法用量】 使用方法詳見“如何使用普米克令舒？” 吸入用布地奈德混懸液。 如果發(fā)生哮喘惡化，布地奈德每天用藥次數(shù)和(或)總量需要增加。 吸入用布地奈德混懸液應(yīng)經(jīng)合適的霧化器給藥。根據(jù)不同的霧化 器，病人實際吸入的劑量為標(biāo)示量的4060%。霧化時間和輸出 藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。對大多數(shù)霧化器，適 當(dāng)?shù)乃幰喝萘繛?4毫升。吸入用布地奈德混懸液在貯存中會發(fā) 生一些沉積。如果在振蕩后，不能形成完全穩(wěn)定的懸浮，則應(yīng)丟 棄。 起始劑量、嚴(yán)重哮喘期或減少口服糖皮質(zhì)激素時的劑量： 成人：一次12mg，一天二次。 兒童：一次0.51mg，一天 二次

21、。 維持劑量 維持劑量應(yīng)個體化，應(yīng)是使病人保持無癥狀的最低劑量。 建議劑 量： 成人：一次0.51mg，一天二次。 兒童：一次0.250.5mg， 一天二次。 【不良反應(yīng)】 在使用吸入用布地奈德混懸液治療的兒童患者中曾報告過下列不 良反應(yīng)。 常見的不良反應(yīng)發(fā)生率基于三項在美國進(jìn)行的雙盲，安慰劑對照 臨床研究，共計945名年齡在12個月到8歲患者（其中12個月至2 歲患者98名，2至4歲患者225名，4至8歲患者622名）接受吸入 用布地奈德混懸液（每日0.25到1mg，為期12周）或安慰劑的治 療。吸入用布地奈德混懸液組不良事件的發(fā)生率和性質(zhì)與安慰劑 組相當(dāng)。樣本中含有605例男性患者和340例女性患者?；颊邎蟾?的發(fā)生率3%的不良事件有呼吸系統(tǒng)感染鼻炎、咳嗽、中耳炎、 病毒性感染、念珠菌病、胃腸炎、嘔吐、腹瀉、腹痛、耳感染、 鼻出血、結(jié)膜炎、皮疹等。在至少一個藥物治療組中發(fā)生率在3% 或3%以上的，且在吸入用布地奈德混懸液組發(fā)生率超過安慰劑 組的所有不良事件。在至少一個藥物治療組中發(fā)生率在3%或 3%以上的，且其在吸入用布地奈德混懸液組發(fā)生率相當(dāng)或低于 安慰劑組