結(jié)直腸癌nccnv3更新(廖旺軍教授)幻燈片

1、 討論內(nèi)容 MMR檢測(cè) BRAF檢測(cè) 病理檢查的更新 XELOX在輔助化療中獲推薦 肝轉(zhuǎn)移瘤切除后的化療 其它 討論內(nèi)容 MMR檢測(cè) BRAF檢測(cè) 病理檢查的更新 XELOX在輔助化療中獲推薦 肝轉(zhuǎn)移瘤切除后的化療 其它 Sargent, D. et al. J Clin Oncol; 2009 ACCENTACCENT匯聚分析：匯聚分析： II II 結(jié)腸癌的輔助治療結(jié)腸癌的輔助治療 隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間 (年年) 僅手術(shù)僅手術(shù) 8年年OS率率 (95 CI): 66.8% (63.7%70.0%) 手術(shù)手術(shù)+FU為基礎(chǔ)的化療為基礎(chǔ)的化療 8年年OS率率 (95 CI): 72.2% (69.3

2、%75.2%) 總生存總生存 (%) Imai and Yamamoto. Carcinogenesis 2008 Umetani, Annals of Surgical Oncology 2000 Rosen et al. Modern Pathology (2006) 19, 1414-1420 MLH1+ MSH2+MLH1- MSH2- 錯(cuò)配修復(fù)缺陷錯(cuò)配修復(fù)缺陷 (MMR-D)(MMR-D)： 結(jié)腸癌的生物學(xué)亞組結(jié)腸癌的生物學(xué)亞組 IHC法檢測(cè)法檢測(cè) MMR 蛋白狀態(tài)蛋白狀態(tài) PCR 檢測(cè)腫瘤檢測(cè)腫瘤 DNA MSI (微微 衛(wèi)星不穩(wěn)定性衛(wèi)星不穩(wěn)定性) Imai and Yamamot

3、o. Carcinogenesis 2008 Umetani, Annals of Surgical Oncology 2000 Rosen et al. Modern Pathology (2006) 19, 1414-1420 MLH1+ MSH2+MLH1- MSH2- 錯(cuò)配修復(fù)缺陷錯(cuò)配修復(fù)缺陷 (MMR-D)(MMR-D)： 結(jié)腸癌的生物學(xué)亞組結(jié)腸癌的生物學(xué)亞組 IHC法檢測(cè)法檢測(cè) MMR 蛋白狀態(tài)蛋白狀態(tài) PCR 檢測(cè)腫瘤檢測(cè)腫瘤 DNA MSI (微微 衛(wèi)星不穩(wěn)定性衛(wèi)星不穩(wěn)定性) IHC法檢測(cè)法檢測(cè)MMR蛋白和蛋白和 PCR檢測(cè)檢測(cè)MSI可發(fā)現(xiàn)同一種腫瘤生物類型可發(fā)現(xiàn)同一種腫瘤生物

4、類型: MMR-D = MSI-H (d = 缺失缺失) MMR-P = MSI-L/MSS (p = 正常正常) 臨床和分子特征：臨床和分子特征：MSIMSI腫瘤腫瘤 在在 15% 的散發(fā)性腫瘤中可以發(fā)現(xiàn)的散發(fā)性腫瘤中可以發(fā)現(xiàn) 臨床關(guān)聯(lián)臨床關(guān)聯(lián): 右半結(jié)腸部分右半結(jié)腸部分, 女性女性, 早期早期 腫瘤腫瘤: 低分化低分化, 印戒細(xì)胞印戒細(xì)胞, 淋巴細(xì)胞滲透淋巴細(xì)胞滲透, 近二倍體近二倍體 1Carethers, 1999; 2Arnold 2003 MSIMSI：預(yù)示更佳生存：預(yù)示更佳生存 基于人群的病例對(duì)照基于人群的病例對(duì)照2 MSI-H 風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 0.42 (0.27-0.67) M

5、eta-分析分析1 32 項(xiàng)研究，包括項(xiàng)研究，包括 (7642 病例病例, 1277 MSI) MSI-H 風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 0.65 (0.59-0.71) 1Popat et al, JCO 2005 2Gryfe et al, NEJM 2000 MSIMSI：5-FU5-FU化療無益的預(yù)測(cè)因子化療無益的預(yù)測(cè)因子 IMPACT 研究者研究者1 5項(xiàng)輔助試驗(yàn)，包含項(xiàng)輔助試驗(yàn)，包含570例樣本例樣本 II和和III期患者期患者 與與MSS相比，初治的相比，初治的MSI-H患者的生存更佳患者的生存更佳 1Ribic et al. NEJM 2003 1Ribic et al. NEJM 2003

6、(5-FU based) Ribic et al, NEJM, 2003 無輔助化療無輔助化療 輔助化療輔助化療 MSI-H MSI-H MSS或或MSI-L MSS或或MSI-L 風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù) MSS或或MSI-L MSI-H 隨機(jī)分組后隨機(jī)分組后 (年年) 總生存總生存 (%)總生存總生存 (%) 隨機(jī)分組后隨機(jī)分組后 (年年) 風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù) MSS或或MSI-L MSI-H 已確認(rèn)已確認(rèn)MSI可作為經(jīng)分期修正后的預(yù)測(cè)因子可作為經(jīng)分期修正后的預(yù)測(cè)因子 對(duì)對(duì)III期患者期患者/ FOLFOX的適用性尚不清楚的適用性尚不清楚 以以5-FU為基礎(chǔ)的治療顯著降低了為基礎(chǔ)的治療顯著降

7、低了II期患者的生存率期患者的生存率 在在II期患者中，需要考慮錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)來決定哪些患者期患者中，需要考慮錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)來決定哪些患者 不需要接受此類治療不需要接受此類治療 Sargent et al, JCO, 2010 氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的方案輔助治療結(jié)腸癌無效的氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的方案輔助治療結(jié)腸癌無效的 一個(gè)預(yù)測(cè)因子：錯(cuò)配修復(fù)缺陷一個(gè)預(yù)測(cè)因子：錯(cuò)配修復(fù)缺陷 G. Hutchins,et al.ASCO2010 Abstract 3517 Value of mismatch repair, KRAS, and BRAF mutations in predicting recurrence and

8、 benefits from chemotherapy in colorectal cancer 研究背景研究背景 IIII期結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療獲益相對(duì)較小，目前無有期結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療獲益相對(duì)較小，目前無有 效方法確定可從輔助化療中獲益的人群效方法確定可從輔助化療中獲益的人群 研究方法研究方法 樣本來源于樣本來源于QUASAR-1QUASAR-1研究，研究，91%91%為為IIII期病人，用免疫期病人，用免疫 組化方法研究組化方法研究dMMRdMMR，焦磷酸法檢測(cè)，焦磷酸法檢測(cè) KRASKRAS的的BRAFBRAF突變狀態(tài)突變狀態(tài) 研究結(jié)果研究結(jié)果 G. Hutchins,et al.A

9、SCO2010 Abstract 3517 發(fā)生率發(fā)生率 與復(fù)發(fā)的關(guān)系與復(fù)發(fā)的關(guān)系 MMRMMR檢測(cè)可預(yù)測(cè)右半結(jié)腸癌中的低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群檢測(cè)可預(yù)測(cè)右半結(jié)腸癌中的低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群 KRASKRAS檢測(cè)可預(yù)測(cè)所有部位結(jié)直腸癌患者中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)可預(yù)測(cè)所有部位結(jié)直腸癌患者中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 研究結(jié)論研究結(jié)論 G. Hutchins,et al.ASCO2010 Abstract 3517 dMMRdMMR者預(yù)后較好，復(fù)發(fā)率低，不能從輔助化療中獲益者預(yù)后較好，復(fù)發(fā)率低，不能從輔助化療中獲益 pMMRpMMR者術(shù)后四年內(nèi)復(fù)發(fā)率高，且可從以者術(shù)后四年內(nèi)復(fù)發(fā)率高，且可從以FUFU為基礎(chǔ)的輔助化為基礎(chǔ)的輔助化 療獲益。療獲

10、益。 研究結(jié)論研究結(jié)論 Analysis of time-dependent patterns of treatment effect and failure to explain the predictive role of deficient mismatch repair (dMMR) in stage II and III colon cancer(CC) G. P. Kim,et al. ASCO2010 Abstract 3518 討論內(nèi)容 MMR檢測(cè) BRAF檢測(cè) 病理檢查的更新 XELOX在輔助化療中獲推薦 肝轉(zhuǎn)移瘤切除后的化療 其它 西妥昔單抗聯(lián)合西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI

11、FOLFIRI方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌： KRASKRAS和和BRAFBRAF生物標(biāo)記物對(duì)于結(jié)果的影響：生物標(biāo)記物對(duì)于結(jié)果的影響：CRYSTALCRYSTAL 試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù) Eric Van Cutsem*, I. Lang, G. Folprecht, M. Nowacki, S. Cascinu, I. Shchepotin, J. Maurel, D. Cunningham, P. Rougier, I. Celik, C.H. Khne *University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium CRYST

12、ALCRYSTAL試驗(yàn)試驗(yàn) ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; 5-FU, 5 fluorouracil; LV, leucovorin 終點(diǎn): 主要- PFS 次要- OS,最佳總有效 (OR) 率和安全性 回顧性亞組分析: 根據(jù)KRAS突變情況，評(píng)價(jià)OS, PFS和OR 治療至疾病進(jìn)展、癥狀惡化或者不可接受的毒性 西妥昔單抗西妥昔單抗 既往未治療的既往未治療的mCRC EGFR表達(dá)表達(dá) 分層因素 伊立替康伊立替康 推注，然后推注，然后 輸注輸注 西妥昔單抗西妥昔單抗 初始劑量，然后初始劑量，然后 每

13、周每周 KRAS/BRAFKRAS/BRAF 評(píng)估人群評(píng)估人群 666 (63%) KRAS 野生型 540/1198 受試者 (45% of ITT)1: KRAS 評(píng)估人群 1063 (89%) 受試者: 更新的KRAS評(píng)估人群 625 (59%) KRAS野生型/BRAF 可評(píng)估人群 KRAS 野生型/BRAF野生型 566/625 (91%) KRAS 野生型/BRAF 突變 59/625 (9%) 從石蠟塊或者福爾馬林處理的石蠟包埋切片樣本中，利用DNA提取技術(shù)檢測(cè)出更多的KRAS和BRAF突變樣本數(shù)量，評(píng)估腫 瘤的EGFR表達(dá) 利用PCR鉗和溶解曲線技術(shù)檢測(cè)KRAS（12/13密碼

14、子 ）和BRAF (V600E) 突變 在可評(píng)估的樣本中，發(fā)現(xiàn)了6%（60/1000）具有BRAF突變；其中1例患者同時(shí)也有KRAS突變 1Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009;360:1408-17 KRASKRAS野生型腫瘤中不同野生型腫瘤中不同BRAFBRAF突變狀態(tài)的突變狀態(tài)的 臨床療效臨床療效 KRAS 野生型野生型/BRAF 野生型野生型 (n=566) KRAS 野生型野生型/BRAF 突變型突變型 (n=59) FOLFIRI (n= 289) 西妥昔單抗西妥昔單抗 +FOLFIRI (n= 277) FOLFIRI (n=33) 西妥昔

15、單抗西妥昔單抗 +FOLFIRI (n=26) 中位中位OS（月）（月） 95% CI 21.6 20.024.9 25.1 22.528.7 10.3 8.414.9 14.1 8.518.5 HR 95% CI P值a 0.830 0.6871.004 0.0549 0.908 0.5071.624 0.7440 中位中位 PFS （月）（月） 95% CI 8.8 7.69.4 10.9 9.411.8 5.6 3.58.1 8.0 3.69.1 HR 95% CI P值a 0.679 0.5330.864 0.0016 0.934 0.4252.056 0.8656 OR率率 (%)

16、95% CI 42.6 36.848.5 61.0 55.066.8 15.2 5.131.9 19.2 6.639.4 P值b0.00010.9136 CI, 可信區(qū)間; OR, 最佳總有效; OS, 總生存l; PFS, 無進(jìn)展生存; mo, 月; mt, 突變型; wt, 野生型 A分層log-rank檢驗(yàn)t; bCochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn) 結(jié)論：結(jié)論：CRYSTALCRYSTAL試驗(yàn)中的試驗(yàn)中的BRAFBRAF 該分析顯示該分析顯示 BRAF 突變是一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌突變是一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 的不良預(yù)后因子的不良預(yù)后因子 在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療中，在轉(zhuǎn)

17、移性結(jié)直腸癌一線治療中，BRAF 突變狀態(tài)不是突變狀態(tài)不是 FOLFIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗治療的有意義的預(yù)后標(biāo)方案聯(lián)合西妥昔單抗治療的有意義的預(yù)后標(biāo) 記物記物 西妥昔單抗西妥昔單抗+ +化療作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療：化療作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療： 根據(jù)根據(jù)KRASKRAS和和BRAFBRAF突變狀態(tài)對(duì)突變狀態(tài)對(duì)CRYSTALCRYSTAL和和OPUSOPUS試驗(yàn)試驗(yàn) 進(jìn)行的薈萃分析進(jìn)行的薈萃分析 *C.H. Khne, P. Rougier, C. Stroh, M. Schlichting, C. Bokemeyer, E. Van Cutsem *Klinikum Oldenburg

18、, Oldenburg, Germany KRASKRAS/ /BRAFBRAF 突變狀態(tài)的臨床療效突變狀態(tài)的臨床療效 KRAS 野生型野生型 (n=845) KRAS 野生型野生型/BRAF 野生型野生型 (n=730) KRAS 野生型野生型t/BRAF 突變型突變型 (n=70) FOLFIRI (n= 447) 西妥昔單抗西妥昔單抗+ FOLFIRI (n= 398) FOLFIRI (n= 381) 西妥昔單抗西妥昔單抗 +FOLFIRI (n= 349) FOLFIRI (n=38) 西妥昔單抗西妥昔單抗 +FOLFIRI (n=32) 中位 OS 月 95% CI 19.5 17

19、.821.1 23.5 20.725.7 21.1 19.523.6 24.8 22.127.0 9.9 5.713.6 14.1 8.818.5 風(fēng)險(xiǎn)比a 95% CI P值b (異質(zhì)性p值)c 0.81 0.690.94 0.0062 (0.6996) 0.84 0.711.00 0.0479 (0.6980) 0.62 0.361.06 0.0764 (0.0478) 中位PFS 月 95% CI 7.6 7.48.4 9.6 8.911.3 7.7 7.49.0 10.9 9.211.9 3.7 2.17.9 7.1 3.79.1 風(fēng)險(xiǎn)比a 95% CI P值b (異質(zhì)性p值)c 0.

20、66 0.550.80 0.0001 (0.3332) 0.64 0.520.79 0.0001 (0.3362) 0.67 0.341.29 0.2301 (0.3778) OR比 (%)38.557.340.960.713.221.9 比值比a 95% CI P值b (異質(zhì)性P值)c 2.16 1.64-2.86 0.0001 (0.5568) 2.27 1.683.07 0.0001 (0.5891) 1.60 0.455.67 0.4606 (0.1727) CI, confidence interval; OR, best overall response; OS, overall

21、survival; PFS, progression-free survival; mt, mutant; wt, wild-type a OS和PFS的風(fēng)險(xiǎn)比1表明與單純化療相比，聯(lián)合西妥昔單抗有進(jìn)一步獲益；b在分層Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中治 療效果的似然比檢驗(yàn)； c 在分層Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中治療交互作用的匯聚（分層）似然比檢驗(yàn)。 討論內(nèi)容 MMR檢測(cè) BRAF檢測(cè) 病理檢查的更新 XELOX在輔助化療中獲推薦 肝轉(zhuǎn)移瘤切除后的化療 其它 病理報(bào)告要求增加內(nèi)容：CRM、脈管/神經(jīng)浸潤(rùn)、結(jié)外種植、新輔助治療療 效反應(yīng) 結(jié)腸癌的結(jié)腸癌的CRMCRM：外科切除的最大層面：外科切除的最大層面 2011

22、2011病理更新：環(huán)周切緣病理更新：環(huán)周切緣CRMCRM 52 例患者例患者, 19831985年年 經(jīng)腹切除經(jīng)腹切除 全標(biāo)本包埋病理評(píng)估環(huán)周切緣全標(biāo)本包埋病理評(píng)估環(huán)周切緣 前瞻性隨訪前瞻性隨訪 結(jié)果結(jié)果: 27%的患者環(huán)周切緣陽(yáng)性的患者環(huán)周切緣陽(yáng)性 14 例切緣陽(yáng)性患者中有例切緣陽(yáng)性患者中有12例出現(xiàn)例出現(xiàn) 局部盆腔復(fù)發(fā)局部盆腔復(fù)發(fā) (85%) 38例切緣陰性患者中有例切緣陰性患者中有1例出現(xiàn)局例出現(xiàn)局 部復(fù)發(fā)部復(fù)發(fā) (3%) 環(huán)周切緣的重要性環(huán)周切緣的重要性 Quirke P et al. Lancet 2:996, 1986 前列腺前列腺 囊泡囊泡 神經(jīng)血神經(jīng)血 管叢管叢 Denonvilliers 筋膜筋膜 神圣界面神圣界面 20112011病理更新：病理更新：PNIPNI和和ENTDENTD 直腸癌不良預(yù)后因素直腸癌不良預(yù)后因素 腫瘤深度腫瘤深度: T1 T2 T3 淋巴結(jié)受累淋巴結(jié)受累: N0 N1 5.0 ng/ml 年齡大于年齡大于 70歲歲 經(jīng)肛門切除經(jīng)肛門切除 AP 切除切除 Liersch JCO 24:4