2021兒童重癥支氣管哮喘的識別與管理(全文)

1、2021兒童重癥支氣管哮喘的識別與管理（全文）摘要兒童重癥支氣管哮喘（哮喘）具有高度異質(zhì)性，臨床上常與難治性哮喘混 淆。排除用藥依從性差、吸入技術(shù)差、誤診等因素，積極處理共存疾病， 正確診斷重癥哮喘，選擇相應(yīng)的治療，對減輕藥物相關(guān)不良反應(yīng)、減少 危及生命的哮喘發(fā)作、改善遠(yuǎn)期預(yù)后等方面具有重要作用。支氣管哮喘（哮喘）是一組臨床表型多樣的異質(zhì)性疾病，大多數(shù)兒童可通過 低中劑量吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids , ICS）實現(xiàn)哮喘控 制，但仍有一部分患兒病情嚴(yán)重，對常規(guī)治療有耐藥性。據(jù)兒童哮喘及 具他過敏性疾病的國際研究報道，全球青少年重癥哮喘患病率為6.9% , 其

2、中，亞洲-太平洋、北歐及東歐地區(qū)均為3.8% ,北美為11.3%1。重 癥哮喘硏究項目中約30%重癥哮喘兒童因呼吸衰竭需終身插管，這部分 兒童未來因哮喘死亡的風(fēng)險很高2。由此可見，重癥哮喘嚴(yán)重威脅生命 安全，降低生活質(zhì)量。1重癥哮喘的定義重癥哮喘是指在過去1年中50%時間需要使用高劑量ICS聯(lián)合長效陽 受體激動劑（long-acting beta 2-agonists , LABA）,或白三烯受體拮抗 劑，或茶堿，或全身激素治療，才能維持哮喘控制，或在上述治療下仍 不能控制的哮喘3。2重癥哮喘的識別 2.1確定是否為哮喘患者在診斷重癥哮喘前，臨床醫(yī)師應(yīng)高度懷疑哮喘的診斷，并評估患者是否 有哮喘

3、癥狀。據(jù)報道，把非哮喘狀態(tài)誤診為哮喘控制不良高達(dá)12% 30%345。重癥哮喘的診斷需詳細(xì)詢問病史，包括咳嗽、氣喘、胸悶 等癥狀及誘因，家族史，既往治療及對治療的反應(yīng)6。下一步評估是否 存在可逆性氣流受限及其嚴(yán)重程度。多數(shù)重癥哮喘兒童肺功能正常,或 在沒有急性發(fā)作的情況下，僅表現(xiàn)為輕微的氣流阻塞，無大氣道受累， 第 1 秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second ZFEV1) 通常是正常的。其他肺功能參數(shù),如FEV1/FVC ;預(yù)測FEF25%-75% , 或支氣管舒張試驗后的FEV1，能更好地反應(yīng)氣道阻塞情況，評估哮喘的 嚴(yán)重程度。必要時完善

4、支氣管激發(fā)試驗，了解當(dāng)前治療(特別是高劑量ICS) 對氣道高反應(yīng)的影響。而胸部高分辨率CT、支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗、汗液CI-測定、 鼻咽或氣道纖毛活檢，免疫球蛋白系列及特異性抗體，食道pH值檢測 或胸透檢查可協(xié)助排除支氣管擴張，肺實質(zhì)或氣道病變，囊性纖維化， 原發(fā)性纖毛運動障礙,免疫缺陷,胃食管反流和吸入性疾病。2.2鑒別難治性哮喘與重癥哮喘 確診哮喘后,下一步是鑒別難治性哮喘。臨床上常將重癥哮喘與難治性 哮喘混淆。難治性哮喘是指使用全球哮喘防治創(chuàng)議(Global INitiative for Asthma , GINA)方案第4或5級治療方案，仍不能控制的哮喘，與用藥 不充分/不適當(dāng)

5、，并存的疾病(如肥胖、胃食管反流、慢性鼻竇炎、肺部 感染)、依從性差、過敏原暴露、誤診等密切相關(guān)。排除上述因素后方考 慮重癥哮喘的診斷。故需對依從性、并存的疾病、環(huán)境暴露等因素進行 評估及控制。2.2.1患者用藥依從性兒童及青少年哮喘控制情況很大程度取決于其用藥依從性。研究發(fā)現(xiàn)， 用藥依從性高于80%哮喘控制最佳7。故臨床醫(yī)師隨訪期間需詳細(xì)詢問 哮喘兒童用藥情況，并檢查其吸入技術(shù)是否正確。2.2.2評估變應(yīng)原及其他致喘因子既往硏究表明，85%以上的重癥哮喘患者至少對一種吸入過敏原敏感 2,8,9，大多數(shù)重癥哮喘兒童對多種過敏原敏感9,10。故評估患者居住 環(huán)境至關(guān)重要。家庭環(huán)境評估包括持續(xù)接觸

6、的過敏原如塵嵋、霉菌、動 物皮毛、48螂、二手煙或具他污染物等11。而學(xué)齡期哮喘兒童在校期 間癥狀惡化或假期時癥狀好轉(zhuǎn)，需注意學(xué)校環(huán)境評估。硏究發(fā)現(xiàn)，學(xué)校 環(huán)境是過敏原接觸的重要來源12,13。已證明教室特有的氣載內(nèi)毒素水 平與哮喘兒童增加的癥狀評分顯著相關(guān)。2.2.3并存疾病引起哮喘控制不佳的疾病包括胃食管反流、慢性鼻炎/鼻竇炎、肺部感染、 肥胖等。治療上述并存疾病對哮喘控制有積極作用。3重癥哮喘的管理在吸入技術(shù)正確，并存疾病得到治療，無持續(xù)過敏原刺激，且對GINA 第4級方案有良好依從性的情況下，仍存在持續(xù)癥狀或頻繁發(fā)作的重癥 哮喘兒童，建議升級治療，必要時考慮附加治療，可通過哮喘的表型、

7、 內(nèi)型分類解釋重癥哮喘患者對常見哮喘藥物的異質(zhì)性反應(yīng),并指導(dǎo)新的 附加治療14。3.1重癥哮喘表型及內(nèi)型根據(jù)氣道免疫介導(dǎo)的炎癥類型，哮喘可分為高Th2型及低Th2型兩種內(nèi) 型。高Th2型哮喘通常表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞炎性反應(yīng)，由過敏原、微生物、 污染物等刺激氣道上皮細(xì)胞分泌IL-25. IL-33 z誘導(dǎo)CD4 + T淋巴細(xì)胞 分化為Th2,釋放IL-4. IL-5. IL-13 z在氣道中募集嗜酸粒細(xì)胞、肥大 細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞，介導(dǎo)IgE的合成，進而參與哮喘病理生理過程，如 黏液生成、上皮下纖維化、支氣管重塑和氣道高反應(yīng)性。這種嗜酸性內(nèi) 型在兒童期最為常見，臨床上與早發(fā)性重癥哮喘相匹配,與其他表型

8、相 比，具癥狀更重、特異反應(yīng)性増加、肺功能受損、氣道高反應(yīng)性升高、 發(fā)作次數(shù)增加、類固醇反應(yīng)性增強15,16。由于此類型存在更易識別的 生物標(biāo)志物,已成為生物治療（如抗IgE、抗IL-5）的靶點。相比之下，低 Th2型哮喘表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞性炎癥或寡細(xì)胞性炎癥，由IL-8、IL-17A、 IL-2及其他T細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子以及上皮細(xì)胞來源、細(xì)胞因子維持17,18,19。低Th2型哮喘在兒童中少見，表現(xiàn)為重癥哮喘，對皮質(zhì)類 固醇不敏感16,18,20。3.2治療3.2.1長效抗膽堿能藥物唾托湊錢是一種長效抗膽堿能藥物，是美國（患者歲）、日本（患者15 歲）、新加坡和歐盟（患者n 18歲）等國家批準(zhǔn)用

9、于哮喘治療的唯一長效抗 膽堿能藥物。根據(jù)GINA方案，在第4或5級治療中，對12歲且使用 ICS/LABA治療哮喘仍未得到控制的患者，唾托濱錢噴霧劑可作為附加 治療的選擇。在一項針對青少年的研究中，01托漠錢附加治療改善了中 度哮喘患者的肺功能，F(xiàn)EV1顯著提高21,22。3.2.2 口服糖皮質(zhì)激素雖然全身用激素治療是重癥哮喘的一種治療選擇，但目前尚無針對兒童 的治療方案。短期全身激素治療應(yīng)采用最低有效劑量，并逐漸減量至維 持哮喘控制的最低劑量。同時，其他非宙體類藥物，如生物療法或長效 抗膽堿能藥物，需考慮用于重癥哮喘的管理。長期使用全身激素會增加 腎上腺抑制、肥胖、高血壓、骨折和骨質(zhì)疏松等不

10、良事件的風(fēng)險。3.2.3生物療法 生物療法在重癥哮喘患者中的應(yīng)用越來越受到重視。目前市場上的生物 療法主要針對的是高Th2型哮喘?？笽gE單克隆抗體Omalizumab是 首個用于治療嚴(yán)重過敏性哮喘的生物制劑。Mepolizumab、 Reslizumab、Benralizumab和Dupilumab是目前批準(zhǔn)用于重癥哮喘 患者的新型生物藥物23,24。本文僅介紹目前應(yīng)用于重癥哮喘兒童的生 物療法。3.2.3.1 抗 IgE 抗體Omalizumab是重組人源化抗IgE單克隆抗體，通過與IgE分子的特定 區(qū)域結(jié)合，阻斷游離IgE與肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞上的 IgE受體相互作用，從而

11、降低循環(huán)中的游離IgE水平。適用于6歲以上、 血清IgE30 U/ml、至少對一種吸入過敏原過敏的慢性過敏性哮喘患者。 治療前根據(jù)患者血清總IgE水平和體質(zhì)量確定劑量及給藥頻率。對重癥 哮喘兒童的硏究表明，Omalizumab可顯著降低哮喘嚴(yán)重發(fā)作的概率和 住院率，改善患者的哮喘癥狀和生活質(zhì)量。使用Omalizumab治療1年 后，患者肺功能明顯改善，類固醇需求減少25,26。臨床上可通過血嗜 酸粒細(xì)胞計數(shù)了解Omalizumab的治療反應(yīng)，對嗜酸粒細(xì)胞數(shù)0.3x 109/L的哮喘患者，Omalizumab可顯著減少哮喘發(fā)作。323.2 fit IL-5IL-5是嗜酸粒細(xì)胞活化、成熟、趨化不可

12、缺少的細(xì)胞因子z誘導(dǎo)嗜酸粒 細(xì)胞向氣道內(nèi)漫潤，導(dǎo)致氣道炎癥。目前在青少年和成人哮喘中進行試 驗的抗 IL-5 治療共 3 種 mepolizumab、reslizumab 和 benralizumab。 均未在12歲以下兒童中進行試驗。Mepolizumab和reslizumab是人 源化抗IL-5單克隆抗體。Benralizumab是針對IL-5受體的人源化單克 隆抗體26。3.2.3.2.1 MepolizumabMepolizumab是一種人源化單克隆抗體z可直接與IL-5結(jié)合。Mepolizumab通過與循環(huán)中的IL-5結(jié)合，阻斷IL-5與表達(dá)于嗜酸粒細(xì) 胞表面的IL-5受體結(jié)合，從而

13、抑制IL-5的生物活性27。研究表明， Mepolizumab可使重癥嗜酸性哮喘患者的哮喘發(fā)作減少約1/2，改善生 活質(zhì)量，并使大劑量ICS治療的患者哮喘得到更好的控制28。研究還 顯示，Mepolizumab治療可使支氣管舒張試驗前FEV1顯著増加，并降 低患者口服糖皮質(zhì)激素的日常用藥量。Mepolizumab被批準(zhǔn)用于12歲 以上的患者，血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)0.15x10VL或過去12個月內(nèi)血嗜酸 粒細(xì)胞0.3x107Lo建議用法是每4周皮下注射100 mg。3.2.3.2.2 ReslizumabReslizumab是另一種人源化抗IL-5單克隆抗體,也能阻斷IL-5與IL-5 受體的結(jié)合。

14、目前已批準(zhǔn)用于18歲以上、嗜酸粒細(xì)胞數(shù)0.4x10VL的 重癥哮喘患者。推薦給藥方案為3 mg/kg ,每4周靜脈滴注一次。一項 針對12-75歲嗜酸性哮喘患者的硏究表明，與安慰劑相比Reslizumab 組患者哮喘發(fā)作次數(shù)減少，肺功能、生活質(zhì)量均有改善，而嚴(yán)重不良事 件的發(fā)生無顯著差異29,30,31。另一項meta分析發(fā)現(xiàn)，對中重度嗜酸 性哮喘，Reslizumab與Mepolizumab在療效及安全性方面無顯著差 異。3.2.3.2.3 BenralizumabBenralizumab是一種針對IL-5受體的人源化、抗嗜酸性單克隆抗體，IL-5受體在嗜酸粒細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞表面表達(dá)。在使用

15、高劑量ICS和 LABA治療的12-75歲重癥哮喘患者中z Benralizumab顯著改善了病 情惡化率和哮喘癥狀32,33。使用Benralizumab的患者的健康相關(guān)生 活質(zhì)量也顯著提高。常見的不良反應(yīng)是哮喘惡化、上呼吸道感染和鼻咽 炎。建議劑量為30 mg ,前3劑每4周給藥1次，然后皮下注射每8周 給藥1次。3.2.3.3 抗 IL-4/IL-13 治療Dupilumab是一種針對IL-4受體的人源化單克隆抗體，阻斷IL-4和 IL-13共享的受體，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。在12歲以上的中重度哮 喘未控制患者中，Dupilumab減少了嚴(yán)重哮喘發(fā)作的次數(shù)，提高FEV1 , 使哮喘的總體控制效果更好34。另一項針對激素依賴性重度哮喘患者 的硏究顯示，Dupilumab治療顯著減少了口服糖皮質(zhì)激素的使用，同時 降低了嚴(yán)重哮喘發(fā)作率，F(xiàn)EV1也明顯改善35。Dupilumab主要用于n 12歲嗜酸性表型或口服皮質(zhì)類固醇依賴性哮喘的中度至重度哮喘患者。 建議初始劑量為400 600 mg ,